Effets indésirables

En général
Des effets indésirables, qui, de l'avis des médecins investigateurs étaient en rapport avec BOTOX, ont été rapportés dans des études cliniques contrôlées: chez 35% des patients avec blépharospasme, chez 28% des patients avec dystonie cervicale, chez 8% des patients avec spasticité infantile, chez 11% des patients avec hyperhidrose axillaire primaire, chez 16% des patients adultes avec spasticité des membres supérieurs et chez 11% des patients adultes atteints de spasticité des membres inférieurs. Dans des études cliniques portant sur la vessie hyperactive, la fréquence était de 26% lors du premier traitement et de 22% lors du second traitement.
Dans des études cliniques relatives à l'incontinence urinaire causée par l'hyperactivité neurogène du détrusor, la fréquence était de 32% après le premier traitement, puis de 18% après le second traitement.
Dans les études cliniques sur l'hyperactivité neurogène du détrusor chez les adultes, la fréquence était de 32 % lors du premier traitement et a baissé à 18 % lors du deuxième traitement. Dans le cas de l'hyperactivité neurogène du détrusor pédiatrique, l'incidence s'élevait à 14,2 % (16/113) lors du premier traitement, 16,7 % (15/90) lors du deuxième traitement, 18,2 % (10/55) lors du troisième traitement et 45,5 % (5/11) lors du quatrième traitement.
Dans les études cliniques conduites dans la migraine chronique, la fréquence était de 26 % après le premier traitement et diminuait à 11 % après le deuxième traitement.
En général, les effets secondaires s'observent dans les premiers jours suivant l'injection et peuvent persister pendant plusieurs mois ou, dans des cas rares, plus longtemps, bien qu'en général ils soient transitoires.
L'action pharmacologique attendue de la toxine botulique est une faiblesse musculaire locale. Cependant la faiblesse des muscles adjacents et/ou des muscles à distance du site d'injections a été rapportée.
Comme pour toute injection, on peut observer une douleur locale, une inflammation, une paresthésie, une hypoesthésie, une sensibilité à la pression, un gonflement/œdème, un érythème, une infection locale, des saignements et/ou épanchements sanguins sont survenus au site d'injection. Des douleurs dues à l'aiguille d'injection et/ou des sentiments d'angoisse ont entraîné des réactions vasovagales, y compris une hypotension symptomatique transitoire et une syncope. De la fièvre et des symptômes grippaux ont aussi été rapportés après des injections de toxine botulique.
Effets secondaires – fréquence par indication
Les paragraphes suivants contiennent, en fonction des domaines d'indications, des données sur la fréquence des effets secondaires documentés dans des études cliniques.
Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels ( ≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10 000 à <1/1000); très rares (<1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
AFFECTIONS NEUROLOGIQUES:
Indication Blépharospasme/hémispasme facial
Affections du système nerveux
Occasionnels: vertiges, parésie faciale, paralysie faciale.
Affections oculaires
Très fréquents: ptose de la paupière supérieure (11%).
Fréquents: kératite ponctuée, lagophthalmie, sécheresse oculaire, irritation oculaire, photophobie, larmoiement augmenté.
Occasionnels: kératite, ectropion, diplopie, entropion, troubles visuels, vision trouble.
Rares: œdème palpébral.
Très rares: kératite ulcéreuse, altération de l'épithélium cornéen, perforation de la cornée.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: ecchymose.
Occasionnels: exanthème, dermatite.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: œdème facial, irritations.
Occasionnels: asthénie.
Indication Strabisme
Affections oculaires
Très fréquents: troubles du mouvement des yeux (16,9%), ptose de la paupière supérieure (15,7%).
Occasionnels: hémorragies oculaires rétrobulbaires, pénétration des yeux, pupille d'Adie-Holmes.
Rares: hémorragie du corps vitré.
Indication Dystonie cervicale
Infections et infestations
Fréquents: rhinite, infection des voies respiratoires supérieures.
Affections du système nerveux
Fréquents: vertiges, céphalées, hypoesthésie, hypertonie musculaire, somnolence.
Affections oculaires
Occasionnels: diplopie, ptose de la paupière supérieure.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Occasionnels: dyspnée, dysphonie.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: dysphagie (jusqu'à 18,6% des patients, avec une dose moyenne de 240,5 unités) (voir également «Informations supplémentaires» plus bas).
Fréquents: bouche sèche, nausées.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquents: faiblesse musculaire (12,8%).
Fréquents: raideur de la musculature squelettique, courbatures.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: douleur (16,3%).
Fréquents: asthénie, symptômes grippaux, malaise.
Occasionnels: fièvre.
Indication Spasticité focale des extrémités supérieures - Adultes
Affections psychiatriques
Occasionnels: dépression, insomnie.
Affections du système nerveux
Fréquents: hypertonie musculaire.
Occasionnels: paresthésie, céphalées, hypoesthésie, amnésie, troubles de la coordination.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Occasionnels: vertiges.
Affections vasculaires
Occasionnels: hypotension orthostatique.
Affections gastro-intestinales
Occasionnels: nausées, paresthésie orale.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: ecchymoses, purpura.
Occasionnels: dermatite, prurit, exanthème.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents: douleur dans les extrémités, faiblesse musculaire.
Occasionnels: arthralgie, bursite.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: douleurs au site d'injection, fièvre, symptômes grippaux, saignements ou irritations au site d'injection.
Occasionnels: douleurs, sensation de malaise, asthénie, hypersensibilité au site d'administration, œdème périphérique.
Certains des effets indésirables rapportés occasionnellement peuvent être dus à la maladie.
Indication Spasticité focale des extrémités supérieures - Adolescents et enfants à partir de 2 ans
Infections et affections parasitaires
Fréquentes: infections des voies respiratoires supérieures.
Affections du tractus gastro-intestinal
Fréquentes: nausées.
Troubles des muscles squelettiques, du tissu conjonctif et des os
Fréquente: faiblesse musculaire.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquentes: douleurs au site d'injection.
Indication Spasticité focale des membres inférieurs - Adultes
Troubles des muscles squelettiques, du tissu conjonctif et des os
Fréquente: arthralgie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent: œdème périphérique.
Aucune différence sur le plan du profil de la sécurité n'a été observée lors de l'administration de doses répétées.
Indication Spasticité focale des membres inférieurs - Adolescents et enfants à partir de 2 ans
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquentes: douleurs au site d'injection.
Céphalées en cas de migraine chronique
Affections du système nerveux
Fréquents: céphalées, migraine, parésie faciale.
Affections oculaires
Fréquents: ptose de la paupière supérieure.
Affections gastro-intestinales
Occasionnels: dysphagie.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: prurit, éruption cutanée.
Occasionnels: douleurs cutanées.
Affections musculosquelettiques et du tissus conjonctif
Fréquents: douleur cervicale, myalgie, douleurs de l'appareil locomoteur, raideur de l'appareil locomoteur, spasmes musculaires, contractures musculaires, faiblesse musculaire
Occasionnels: douleurs dans la mâchoire.
Fréquence inconnue: signe de Méphisto (élévation latérale des sourcils).
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: douleurs au site d'injection.
Une migraine, y compris une aggravation de la migraine, a été rapportée chez 3,8 % des patients sous BOTOX et 2,6 % des patients sous placebo, survenant généralement au cours du premier mois suivant le traitement.
Ces réactions ne se sont pas reproduites systématiquement lors des cycles de traitement suivants et l'incidence globale a diminué lors de traitements répétés.
Le taux d'arrêt du traitement en raison d'événements indésirables, dans ces études de phase 3, était de 3,8 % sous BOTOX contre 1,2% sous placebo.
AFFECTIONS VÉSICALES:
Indication Hyperactivité vésicale - adultes
Infections et infestations
Très fréquents: infections des voies urinaires (25,5%).
Fréquents: bactériurie.
Affections du rein et des voies urinaires
Très fréquents: dysurie (10,9%).
Fréquents: rétention urinaire, pollakiurie.
Investigations
Fréquents: volume d'urine restante*.
* Volume d'urine restante accru après vidange de la vessie qui ne nécessite pas de cathétérisme.
Les effets secondaires fréquents dus à la procédure étaient la dysurie et l'hématurie.
Un cathétérisme intermittent propre a été instauré chez 6,5% des patients après le traitement par 100 unités de BOTOX contre 0,4% dans le groupe placebo.
Parmi les 1'242 patients participant à des études cliniques contrôlées contre placebo, 41,4% (n = 514) avaient ≥65 ans et 14,7% (n = 182) ≥75 ans. Dans l'ensemble, aucune différence sur le plan du profil de la sécurité n'a été constatée après le traitement par BOTOX entre les patients de 65 ans et plus et les patients de moins de 65 ans, à l'exception du fait que les infections des voies urinaires se sont manifestées plus fréquemment chez les patients plus âgés, tant dans le groupe placebo que dans le groupe BOTOX, que chez les patients plus jeunes.
Dans l'ensemble, aucune modification du profil de la sécurité n'a été observée lors de l'administration répétée.
Indication Incontinence urinaire chez les adultes à la suite d'une hyperactivité neurogène du détrusor
Effets indésirables à l'issue des études cliniques de phase 2 et des études cliniques pivots de phase 3
Infections et infestations
Très fréquents: infections des voies urinaires (49%).
Affections psychiatriques
Fréquents: insomnie.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: constipation.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents: faiblesse musculaire, spasmes musculaires.
Affections du rein et des voies urinaires
Très fréquents: rétention urinaire (17%).
Fréquents: hématurie*, dysurie*, diverticules vésicaux.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: fatigue, troubles de la marche.
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Fréquents: hyper-réflexie* autonome, chute.
* Effets indésirables liées à la procédure
Dans les études cliniques, des infections des voies urinaires ont été rapportées chez 49,2% des patients ayant été traités par 200 unités de BOTOX et chez 35,7% des patients ayant été traités par un placebo (53,0% des patients avec sclérose en plaques (SEP) ayant reçu 200 unités contre 29,3% dans le groupe placebo; 45,4% des patients atteints de lésions médullaires ayant été traités par 200 unités contre 41,7% de ceux ayant été traités par placebo). Des rétentions urinaires ont été rapportées chez 17,2% des patients ayant été traités par 200 unités de BOTOX, ainsi que chez 2,9% de ceux traités par placebo (28,8% des patients avec sclérose en plaques ayant reçu 200 unités contre 4,5% dans le groupe placebo; 5,4% des patients atteints de lésions médullaires ayant été traités par 200 unités contre 1,4% de ceux ayant été traités par placebo).
Lors d'administrations répétées, aucune modification de la nature des effets indésirables n'a été rapportée.
Chez les patients avec SEP ayant participé aux études pivots, aucune modification du taux annuel de poussée de SEP (c.-à-d. le nombre de poussées de SEP par année-patient) n'a été observée (BOTOX = 0,23; placebo = 0,20).
Parmi les patients qui n'avaient pas recours à un sondage vésical au début de l'étude, avant le traitement, un sondage a été instauré dans 38,9% des cas après le traitement par BOTOX 200 unités contre 17,3% des cas chez les patients recevant le placebo.
Effets indésirables à l'issue de l'étude réalisée après l'autorisation de mise sur le marché avec 100 unités de BOTOX sur des patients SEP non cathétérisés en début d'étude
Infections et infestations
Très fréquents: infections des voies urinaires (39,4%), bactériurie (18,2%).
Affections du rein et des voies urinaires
Très fréquents: rétention urinaire (16,7%).
Fréquents: hématurie**, dysurie**.
Investigations
Très fréquents: volume d'urine restante** (16,7%)
* Effets indésirables liées à la procédure
** Volume d'urine restante accru qui ne nécessite pas de cathétérisme
Un sondage a été instauré chez 15,2% des patients après le traitement avec 100 unités de BOTOX par rapport à 2,6% des patients recevant le placebo.
Indication Hyperactivité neurogène du détrusor chez les patients pédiatriques à partir de 5 ans
Effets indésirables (toutes doses) issus de deux études de phase 3 en pédiatrie, y compris cycle de traitement 1 de l'étude 191622-120 (N = 113) et cycles de traitement répétés 2 (N = 90), 3 (N = 55) et 4 (N = 11) de l'étude 191622-121:
Infections et infestations
Très fréquents: Infection des voies urinaires (cycle 1 = 29,2 %, cycle 2 = 34,4 %, cycle 3 = 21,8 %, cycle 4 = 18,2 %), bactériurie (cycle 1 = 16,8 %, cycle 2 = 13,3 %, cycle 3 = 12,7 %, cycle 4 = 18,2 %).
Affections du rein et des voies urinaires
Très fréquents: Hématurie ou ou présence de sang dans les urines (cycle 1 = 4,4 %, cycle 2 = 10,0 %, cycle 3 = 16,4 %, cycle 4 = 54,5%).
Fréquents: Leucocyturie.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: Constipation, douleurs abdominales*
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: Douleurs supra pubiennes*.
* Effets indésirables provoqués par la procédure
AFFECTIONS DE LA PEAU ET DU TISSU SOUS-CUTANÉ:
Indication Hyperhidrose axillaire primaire
Affections du système nerveux
Fréquents: douleurs, céphalées, paresthésie.
Affections vasculaires
Fréquents: bouffées de chaleur.
Affections gastro-intestinales
Occasionnels: nausées.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: hyperhidrose (sudation non-axillaire), odeur anormale de la peau, prurit, nodule sous-cutané, alopécie.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents: douleurs dans les extrémités.
Occasionnels: faiblesse des bras, myalgie, arthropathie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: douleurs au site d'injection (11,5%).
Fréquents: douleurs, œdème/saignement/hypersensibilité/irritation au site d'administration, asthénie, réactions au site d'administration.
Lors du traitement de l'hyperhidrose axillaire primaire, une augmentation de la production de sueur en dehors des aisselles a été rapportée chez 4,5% des patients dans le mois suivant l'injection. Ce faisant, un schéma relatif aux sites anatomiques n'a pas été défini. Chez environ 30% des patients, une régression a pu être constatée dans les 4 mois.
Occasionnellement (0,7%) une légère faiblesse transitoire des bras ne nécessitant cependant pas de traitement et qui s'est améliorée sans séquelles a été rapportée. Cet effet secondaire pourrait être dû au traitement, à la technique d'injection ou aux deux. Lors de la faiblesse musculaire rapportée occasionnellement, un examen neurologique peut être envisagé. En outre, un contrôle de la technique d'injection est indiqué avant les injections suivantes afin d'assurer le placement intradermique des injections.
Effets indésirables après commercialisation
La liste suivante indique des effets médicamenteux indésirables ou d'autres effets indésirables médicalement pertinents rapportés indépendamment de l'indication depuis la commercialisation du médicament, en plus des effets indésirables mentionnés dans la rubrique «Mises en garde et précautions» et la rubrique «Effets indésirables».
Affections du système immunitaire
Anaphylaxie, angio-œdème, maladie sérique et urticaire.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Anorexie.
Affections du système nerveux
Plexopathie brachiale, dysphonie, dysarthrie, parésie faciale, hypoesthésie, faiblesse musculaire, myasthénie grave, neuropathie périphérique, paresthésie, radiculopathie, convulsions, syncope et paralysie faciale.
Affections oculaires
Glaucome à angle étroit (lors du traitement du blépharospasme), strabisme, vue trouble, troubles de la vue, sécheresse oculaire et œdème palpébral.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Hypoacousie, acouphène et vertiges.
Affections cardiaques
Arythmie, infarctus du myocarde.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Pneumonie d'aspiration (avec parfois une issue fatale), dyspnée, dépression respiratoire et insuffisance respiratoire.
Affections gastro-intestinales
Douleurs abdominales, diarrhée, constipation, sécheresse buccale, dysphagie, nausées et vomissements.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Alopécie, dermatite de type psoriasis, érythème multiforme, hyperhidrose, madarosis, prurit et éruption cutanée.
Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Atrophie musculaire, myalgie et contractions musculaires localisées/contractions musculaires involontaires.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Atrophie par dénervation, malaise et fièvre.
Dans le traitement du strabisme, on a enregistré un cas de saignement du corps vitré, qui s'est résorbé par la suite. On connaît certains cas d'hémorragies rétrobulbaires, sans perte de vision cependant. Cinq yeux ont présenté des modifications pupillaires, avec une lésion du ganglion ciliaire (pupille d'Adie).
Une patiente a développé une plexopathie brachiale deux jours après avoir reçu par injection 120 unités de BOTOX pour le traitement d'une dystonie cervicale, la guérison intervenant cinq mois après.
Chez des patients atteints de spasticité des extrémités supérieures après un AVC, on a réalisé des mesures de spirométrie pulmonaire indiquant une diminution de 15% de la fonction pulmonaire. L'incidence de cet effet indésirable a été plus importante parmi le groupe de patients ayant reçu BOTOX que dans le groupe ayant reçu un placebo, même si les différences n'étaient ni cliniquement, ni statistiquement, significatives.
Dans le traitement de l'hyperhidrose axillaire primaire, on a signalé une augmentation perçue de la sudation non-axillaire chez 4,5% des patients dans le mois suivant l'injection, sans lien systématique avec les sites anatomiques touchés. On a constaté une résolution de ce trouble chez 30% environ des patients au bout de quatre mois.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.