CompositionPrincipes actifs
Cilazaprilum anhydricum ut cilazaprilum monohydricum, hydrochlorothiazidum
Excipients
Lactose monohydraté (119,18 mg/comprimé), amidon de maïs, hypromellose, talc, fumarate de stéaryle sodique, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172)
1 comprimé pelliculé contient 0,12 mg de sodium.
Indications/Possibilités d’emploiTraitement de l'hypertension chez les patients pour lesquels un traitement associé est approprié.
Posologie/Mode d’emploiPosologie usuelle
Un comprimé pelliculé d'Inhibace Plus une fois par jour.
Un traitement par Inhibace Plus ne doit être instauré qu'une fois que le patient a présenté une réponse stable aux deux composantes isolées aux doses correspondant à celles contenues dans Inhibace Plus (voir sous «Mises en garde et précautions»).
Inhibace Plus doit être administré une fois par jour. Etant donné que l'ingestion d'aliments n'a pas d'influence cliniquement significative sur l'absorption, le patient peut prendre son comprimé pelliculé journalier avant ou pendant le repas. Cependant, le médicament doit toujours être pris à peu près au même moment de la journée. Les comprimés pelliculés doivent être avalés sans être mâchés et toujours avec un verre d'eau.
Pédiatrie
Inhibace Plus n'est pas indiqué en pédiatrie. La tolérance et l'efficacité n'ayant pas encore été déterminées chez l'enfant et l'adolescent, il n'est pas recommandé de leur administrer Inhibace Plus.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Une réduction des doses est indiquée chez les patients souffrant d'insuffisance rénale. Une prudence particulière est de mise lors de l'utilisation de ce médicament. La dose journalière maximale est de 2,5 mg d'Inhibace Plus chez les patients dont l'eGFR est située entre 10 et 40 ml/min. L'utilisation d'Inhibace Plus n'est pas conseillée en cas d'eGFR <10 ml/min. Inhibace Plus est contre-indiqué chez les patients en anurie, car il contient de l'hydrochlorothiazide.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucune étude pharmacocinétique n'a été conduite avec Inhibace Plus chez des patients atteints de cirrhose hépatique.
Une dose journalière maximale de 0,5 mg de cilazapril est recommandée chez les patients avec cirrhose du foie. Comme le comprimé pelliculé d'Inhibace Plus contient 5 mg de cilazapril et ne peut être partagé qu'une seule fois en deux pour fournir 2,5 mg, on ne peut pas assurer ni recommander un traitement d'Inhibace Plus chez les patients atteints de cirrhose du foie. Si un traitement par Inhibace Plus devait malgré tout être introduit, il convient de procéder à une titration particulièrement prudente des doses des deux composantes en raison du risque d'hypotension sévère.
Patients sous diurétiques
Chez les patients prenant déjà un diurétique n'étant toutefois pas destiné à traiter une hypertension, une hypotension symptomatique peut parfois survenir après la première prise d'Inhibace Plus. Afin de réduire ce risque d'hypotension, il est recommandé d'arrêter, si possible, la prise du diurétique 2-3 jours avant de commencer le traitement par Inhibace Plus. Si l'administration du diurétique ne peut être interrompue, il convient de surveiller l'état du patient pendant plusieurs heures après la prise, jusqu'à ce que la pression artérielle se soit stabilisée.
Patients âgés
Lors d'études cliniques réalisées avec le cilazapril et l'hydrochlorothiazide administrés en association, l'efficacité et la tolérance ont été similaires chez les hypertendus âgés et les hypertendus plus jeunes. Aucune adaptation des doses n'est donc nécessaire.
Contre-indicationsInhibace Plus est contre-indiqué:
chez les patients avec hypersensibilité connue au principe actif cilazapril ou à d'autres inhibiteurs de l'ECA, aux thiazides ou à d'autres substances dérivées des sulfamides ainsi qu'à l'un des excipients conformément à la composition;
chez les patients ayant présenté par le passé des angio-œdèmes lors d'un traitement par d'autres inhibiteurs de l'ECA et chez les patients présentant un angio-œdème congénital ou idiopathique;
-Les inhibiteurs de l'ECA, y compris Inhibace Plus, sont contre-indiqués en association au sacubitril/valsartan en raison du risque accru d'angio-œdème. Un traitement avec Inhibace Plus peut être engagé au plus tôt 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir sous «Mises en garde et précautions» et «Interactions»);
chez les patients souffrant d'anurie;
pendant la grossesse et l'allaitement (voir sous «Grossesse, Allaitement»);
en association à l'aliskirène chez les patients présentant un diabète sucré (de type 1 ou de type 2) ainsi que chez les patients présentant une insuffisance rénale (TFG <60 ml/min/1,73 m2) (voir sous «Interactions»).
Mises en garde et précautionsSténose aortique/cardiomyopathie hypertrophique
Chez les patients souffrant de troubles cardiaques obstructifs (p.ex. sténose mitrale, sténose aortique, cardiomyopathie hypertrophique), la prudence est de mise lors de l'utilisation des inhibiteurs de l'ECA, en raison de l'impossibilité d'une augmentation du débit cardiaque destinée à compenser une vasodilatation systémique, d'où un risque d'hypotension grave.
Hypersensibilité/Angio-œdème
Des angio-œdèmes peuvent survenir au cours du traitement par des inhibiteurs de l'ECA (Inhibace Plus inclu), une incidence comprise entre 0,1 et 0,5% ayant été rapportée. Les angio-œdèmes provoqués par les inhibiteurs de l'ECA peuvent se manifester par des épisodes répétés de gonflements du visage régressifs à l'arrêt du traitement, ou par un œdème oropharyngé aigu et une obstruction potentiellement fatale des voies respiratoires, nécessitant un traitement d'urgence. Une autre variante possible est un angio-œdème intestinal survenant le plus souvent dans les 24 à 48 heures après le traitement. Le risque d'une apparition d'angio-œdèmes est apparemment plus important chez des patients à peau noire que chez d'autres patients. Les patients ayant des antécédents d'angio-œdèmes survenus sans rapport avec des inhibiteurs de l'ECA présentent éventuellement un risque accru.
L'administration simultanée d'inhibiteurs de l'ECA, y compris Inhibace Plus, de racécadotril, d'inhibiteurs du mTOR (mammalian Target of Rapamycin, p. ex. le sirolimus, l’évérolimus, le temsirolimus) ou d'inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase IV (inhibiteurs de la DPP-IV, p. ex. la vildagliptine) peut augmenter le risque d'angio-œdème (p. ex. gonflement des voies respiratoires ou de la langue, avec ou sans problèmes respiratoires). La prudence est de mise en cas d'administration concomitante de racécadotril, d'inhibiteurs du mTOR (p. ex. le sirolimus, l’évérolimus, le temsirolimus) ou d'inhibiteurs de la DPP-IV telle que la vildagliptine avec des inhibiteurs de l'ECA (voir sous «Interactions»).
Dès l'apparition d'un œdème angioneurotique au niveau des extrémités, du visage, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx, le traitement par Inhibace Plus doit être arrêté immédiatement et les patients surveillés attentivement jusqu'à la disparition de l'œdème.
Les inhibiteurs de l'ECA, y compris Inhibace Plus, ne doivent pas être administrés avec le sacubitril/valsartan en raison du risque d'angio-œdème. Chez les patients qui reçoivent simultanément un traitement par le sacubitril/valsartan, le risque d'angio-œdème peut être accru. Un traitement par le sacubitril/valsartan peut être instauré au plus tôt 36 heures après la prise de la dernière dose d'un traitement par Inhibace Plus. Un traitement par Inhibace Plus peut être instauré au plus tôt 36 heures après la prise de la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir sous «Contre-indications» et «Interactions»).
Des réactions d'hypersensibilité peuvent survenir en relation avec la prise de thiazides, même en l'absence d'antécédents d'allergie ou d'asthme bronchique (voir sous «Effets indésirables»).
Anaphylaxie
Hémodialyse
Chez les patients sous traitement par inhibiteurs de l'ECA et devant être dialysés, une attention particulière doit être portée au type de membrane (composition/matériau). Dans le passé, l'anaphylaxie s'est produite en particulier en relation avec des membranes synthétiques. Le risque semble être particulièrement élevé lorsque des membranes en polyacrylonitrile AN69 sont utilisées en association avec des inhibiteurs de l'ECA. Selon l'état actuel de la science, le risque relatif de réactions anaphylactiques chez les patients dialysés qui prennent des inhibiteurs de l'ECA est au moins 20 fois plus élevé que chez les patients dialysés qui ne prennent pas d'inhibiteurs de l'ECA. Par conséquent, les membranes AN69 ne doivent pas être utilisées en association avec des inhibiteurs de l'ECA et l'utilisation d'un type différent de membrane de dialyse ou d'une classe d'antihypertenseurs doit être privilégiée chez ces patients.
Aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL-aphérèse)
Chez des patients traités par des inhibiteurs de l'ECA, des anaphylaxies potentiellement fatales se sont produites pendant la réalisation de LDL-aphérèses avec du dextrane sulfate. C'est pourquoi le traitement par des inhibiteurs de l'ECA doit être temporairement arrêté avant chaque aphérèse.
Désensibilisation
Chez les patients traités par des inhibiteurs de l'ECA, des réactions anaphylactiques peuvent survenir pendant un traitement de désensibilisation par du venin de guêpe ou d'abeille. Avant de débuter le traitement de désensibilisation, le traitement par Inhibace Plus doit être arrêté et ne doit pas être remplacé par un bêtabloquant.
Troubles hématologiques fonctionnels
Des cas de thrombopénie, de neutropénie et d'agranulocytose ont été mis en relation avec les inhibiteurs de l'ECA et les thiazides. Des agranulocytoses ont avant tout été observées chez les patients présentant une insuffisance rénale ou un collagénose, ainsi que chez les patients sous traitement immunosuppresseur. Une surveillance régulière de la numération leucocytaire est par conséquent indiquée chez ces patients.
Des cas d'anémie hémolytique auto-immune ont été observés sous thiazides.
Hypotension
Les inhibiteurs de l'ECA peuvent provoquer une hypotension sévère, notamment au début du traitement. La survenue d'une hypotension après la première dose est plus probable chez les patients dont le système rénine-angiotensine-aldostérone est activé. Ceci est fréquemment le cas chez les patients présentant par exemple une hypertension rénovasculaire ou d'autres formes sévères d'hypertension, une hypovolémie, une décompensation cardiaque ou un traitement associé par des diurétiques ou des vasodilatateurs. Une baisse excessive de la pression artérielle peut survenir après la dose initiale chez de tels patients. C'est pourquoi une dose initiale plus faible est recommandée chez de tels patients. Une déplétion sodée, une hypovolémie ainsi qu'une décompensation cardiaque doivent être corrigées avant de débuter le traitement. Le traitement doit être initié sous surveillance médicale (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»).
Des précautions similaires doivent être prises chez les patients présentant un angor ou une maladie vasculaire cérébrale, car une hypotension peut provoquer une ischémie myocardique ou cérébrale chez ces derniers.
Insuffisance hépatique
La prudence est de mise lors du traitement des patients avec insuffisance hépatique. Une survenue de troubles de la fonction hépatique a été observée sous traitement par cilazapril, par exemple sous forme d'augmentation des enzymes hépatiques (transaminases, bilirubine, phosphatase alcaline, gamma-GT) et d'hépatite cholestatique. Les patients développant un ictère ou présentant une augmentation significative des enzymes hépatiques, doivent interrompre le traitement par Inhibace Plus et bénéficier d'un examen médical de follow-up adéquat.
Les thiazides peuvent entraîner un déséquilibre hydroélectrolytique, une encéphalopathie hépatique ou encore un syndrome hépatorénal chez ces patients. La prescription d'Inhibace Plus chez des patients atteints d'insuffisance hépatique ne doit donc être faite qu'après une appréciation soigneuse du rapport bénéfices/risques et moyennant une surveillance des paramètres cliniques et de laboratoire.
L'administration d'Inhibace Plus à des patients avec cirrhose hépatique n'est pas recommandée (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»). Si Inhibace Plus devait malgré tout être utilisé chez ces patients, il convient de procéder à une titration des doses particulièrement prudente des différentes composantes en raison du risque important d'hypotension.
Insuffisance rénale
Un traitement par inhibiteur de l'ECA peut entraîner une péjoration de la fonction rénale (y compris une insuffisance rénale aiguë) par inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, en particulier chez les patients prédisposés (par exemple en raison d'une hypovolémie).
En cas d'insuffisance rénale sévère (TFG <30 ml/min), les thiazides peuvent perdre leurs propriétés diurétiques.
Lors d'un traitement par Inhibace Plus, la fonction rénale doit par conséquent être contrôlée régulièrement. Les augmentations des taux sériques d'urée/de créatinine sont en général de faible importance et réversibles à l'arrêt d'Inhibace Plus.
L'administration d'Inhibace Plus en présence d'une insuffisance rénale ne devrait être induite qu'après une appréciation soigneuse du rapport bénéfices/risques et moyennant un suivi des paramètres cliniques et des contrôles réguliers des paramètres de laboratoire.
Sténose de l'artère rénale
Les substances agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone peuvent péjorer la fonction rénale chez les patients porteurs de sténose de l'artère rénale. Une prudence particulière est par conséquent de mise chez ces patients et la fonction rénale doit être soigneusement contrôlée.
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone
Certains éléments tendent à démontrer que l'utilisation simultanée d'inhibiteurs de l'ECA et d'antagonistes du récepteur de l'angiotensine II ou d'aliskirène accroît le risque d'hypotension, d'hyperkaliémie et de dégradation de la fonction rénale (y compris le risque d'une défaillance rénale aiguë). Un double blocage du SRAA dû à l'utilisation simultanée d'inhibiteurs de l'ECA et d'antagonistes du récepteur de l'angiotensine II ou d'aliskirène n'est donc pas recommandé. Si le traitement par un double blocage est considéré comme absolument nécessaire, il convient d'assurer une surveillance étroite de la fonction rénale, des taux d'électrolytes et de la pression artérielle par un spécialiste.
Les inhibiteurs de l'ECA et les antagonistes du récepteur de l'angiotensine II ne doivent pas être utilisés simultanément chez les patients atteints de néphropathie diabétique.
Toxicité respiratoire aiguë
De très rares cas graves de toxicité respiratoire aiguë, notamment de syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), ont été rapportés après la prise d’hydrochlorothiazide. L’oedème pulmonaire se développe généralement quelques minutes à quelques heures après la prise d’hydrochlorothiazide. Au début, les symptômes comportent dyspnée, fièvre, détérioration pulmonaire et hypotension. Si un diagnostic de SDRA est suspecté, Inhibace Plus doit être retiré et un traitement approprié doit être administré. L’hydrochlorothiazide ne doit pas être administré à des patients ayant déjà présenté un SDRA à la suite d’une prise d’hydrochlorothiazide.
Electrolytes sériques
Potassium
Les inhibiteurs de l’ECA peuvent induire une hyperkaliémie en bloquant la libération d’aldostérone. Normalement, cet effet n’a pas d’importance chez les patients présentant des fonctions rénales normales. Cependant, une hyperkaliémie peut apparaître chez les patients prédisposés souffrant d’insuffisance rénale ou de diabète sucré, et/ou chez les patients sous traitement par suppléments potassiques (y compris les substituts de chlorure de sodium), diurétiques épargneurs de potassium, triméthoprime ou cotrimoxazole (également connu sous le nom de triméthoprime/sulfaméthoxazole) et notamment par antagonistes de l’aldostérone ou les antagonistes du récepteur de l’angiotensine. Chez les patients traités simultanément aux inhibiteurs de l’ECA, n’administrer les substituts de potassium, les diurétiques épargneurs de potassium et les antagonistes du récepteur de l’angiotensine uniquement après mûre réflexion et avec la plus grande prudence (voir «Interactions»). Contrôler régulièrement le taux sérique de potassium et de magnésium, ainsi que les fonctions rénales.
Les thiazides peuvent induire une hypokaliémie ou péjorer une hypokaliémie préexistante. Dans les maladies associées à une perte accrue de potassium, les thiazides ne doivent être administrés qu'avec prudence et moyennant des contrôles de la kaliémie.
Il est recommandé de corriger une éventuelle hypokaliémie avant d'instaurer un traitement par thiazide. Une carence en magnésium concomitante peut compromettre la correction d'une hypokaliémie.
Tous les patients recevant Inhibace Plus doivent être surveillés à la recherche d'un déséquilibre hydroélectrolytique.
Sodium
Les thiazides peuvent donner lieu à la survenue d'une hyponatrémie ou aggraver une hyponatrémie préexistante. Celle-ci peut entraîner des symptômes neurologiques (vomissements, confusion, apathie). Les thiazides ne devraient être donnés qu'après la correction d'une hyponatrémie préexistante. Une surveillance régulière de la natrémie est indiquée.
Calcium
Les thiazides diminuent la calciurie et peuvent augmenter la calcémie. Les thiazides ne doivent être instaurés qu'après la correction d'une hypercalcémie préexistante ou, le cas échéant, après le traitement de la maladie causale. Une surveillance régulière de la calcémie est requise.
Chirurgie, anesthésie
Les anesthésiques possédant des propriétés antihypertensives peuvent provoquer une hypotension chez les patients traités par des inhibiteurs de l'ECA.
Effets métaboliques
L'hydrochlorothiazide a été associé à des cas aigus de porphyrie. Inhibace Plus devrait par conséquent être administré avec prudence chez les patients porphyriques.
Inhibace Plus peut augmenter les concentrations sériques d'acide urique et provoquer ou péjorer des hyperuricémies par diminution de la clairance de l'acide urique et induire des crises de goutte chez les patients prédisposés. L'administration d'Inhibace Plus chez les patients avec hyperuricémie et/ou goutte n'est donc pas conseillée.
Les thiazides, y compris l'hydrochlorothiazide, peuvent compromettre la tolérance au glucose et péjorer un métabolisme diabétique. Les inhibiteurs de l'ECA peuvent donc potentialiser l'action hypoglycémiante des antidiabétiques oraux ou de l'insuline en présence d'un diabète (voir sous «Interactions»).
Les taux sériques de cholestérol et de triglycérides peuvent augmenter sous hydrochlorothiazide.
Origine ethnique
Une diminution de l'efficacité antihypertensive des inhibiteurs de l'ECA a été décrite chez les patients d'origine africaine à peau noire. Un risque accru de survenue d'angio-œdèmes a également été décrit chez ces patients.
Lupus érythémateux systémique
Les thiazides, y compris l'hydrochlorothiazide, peuvent déclencher ou péjorer un lupus érythémateux systémique.
Épanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome aigu secondaire à angle fermé
Les sulfamides ou leurs dérivés tels que l'hydrochlorothiazide peuvent provoquer une réaction idiosyncratique qui peut conduire à un épanchement choroïdien avec anomalie du champ visuel, à une myopie transitoire et à un glaucome aigu à angle fermé. Les symptômes comprennent un trouble aigu de la vue et des douleurs oculaires survenant typiquement dans les heures ou dans les semaines qui suivent le début de la prise du médicament. Un glaucome aigu à angle fermé non traité peut entraîner une perte de vision permanente. La première mesure consiste à arrêter le médicament aussi vite que possible. Un traitement médical ou chirurgical rapide doit être envisagé lorsqu'on ne parvient pas à contrôler la tension intraoculaire. Des antécédents d'allergie à la pénicilline ou aux sulfamides peuvent constituer un facteur de risque de développement d’un glaucome aigu à angle fermé.
Tumeurs malignes non mélanocytaires de la peau
Deux études épidémiologiques sur la base du registre national danois des cancers ont permis de constater une augmentation du risque de tumeurs malignes non mélanocytaires de la peau (NMSC) sous forme de carcinomes basocellulaires et spinocellulaires (BCC et SCC) lors d'une exposition cumulée accrue à l'hydrochlorothiazide (HCTZ). L'effet photosensibilisateur de l'HCTZ pourrait être un mécanisme potentiel impliqué dans le développement des NMSC.
Il convient d'expliquer le risque de NMSC aux patients traités par HCTZ et de leur demander de contrôler régulièrement leur peau pour signaler immédiatement toute lésion nouvelle et toute modification suspecte de la peau. Les patients doivent être informés des mesures préventives telles que l'exposition limitée au soleil et aux rayons UV et l'utilisation d'une protection solaire adéquate en cas d'exposition afin de réduire le risque de cancer de la peau. Les modifications suspectes de la peau doivent être examinées immédiatement, si nécessaire grâce à l'analyse histologique de biopsies. Chez les patients ayant des antécédents de NMSC, l'utilisation de l'HCTZ doit éventuellement être reconsidérée (voir également sous «Effets indésirables»).
Lactose
Cette préparation galénique contient du lactose monohydraté. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, d’est-à-dire qu’il est essentiellement «sans sodium».
InteractionsInteractions principalement associées au cilazapril
Autres antihypertenseurs
Un effet additif peut être observé lorsqu'Inhibace Plus est administré en association avec d'autres médicaments abaissant la pression artérielle.
Lithium
Des augmentations réversibles du taux sérique de lithium ont été observées lors d'une administration concomitante de lithium et d'inhibiteurs de l'ECA. L'utilisation concomitante de thiazides peut augmenter le risque de toxicité du lithium et accroître encore ce risque déjà augmenté par l'administration concomitante d'inhibiteurs de l'ECA. L'administration concomitante de cilazapril et de lithium n'est pas recommandée; si cette association s'avère cependant nécessaire, le taux sérique de lithium doit être étroitement surveillé.
Apport de potassium, diurétiques épargneurs de potassium, médicaments influençant le taux sérique de potassium
Bien que le taux de potassium sanguin reste habituellement dans les limites de la normale, une hyperkaliémie peut survenir chez les patients traités par Inhibace Plus.
L'administration concomitante d'Inhibace Plus et de diurétiques d'épargne potassique (spironolactone, triamtérène, amiloride, etc.), de suppléments potassiques, de solutions pour perfusion contenant du potassium ou d'autres principes actifs induisant une élévation du taux sérique de potassium tels que le triméthoprime et le cotrimoxazole (triméthoprime/sulfaméthoxazole; le triméthoprime pourrait agir comme un diurétique épargneur de potassium, tout comme l’amiloride) n'est donc pas recommandée (voir sous «Mises en garde et précautions»).
Si une substitution de potassium est indiquée, celle-ci doit s'effectuer avec prudence et s'accompagner d'un contrôle fréquent de la kaliémie.
Une hyperkaliémie peut également survenir en cas d’administration simultanée d’inhibiteurs de l’ECA/d’Inhibace Plus et de ciclosporine ou d’héparine. Dans ce cas, il convient de surveiller le taux sérique de potassium.
Diurétiques (thiazides ou diurétiques de l'anse)
Un traitement préalable par de fortes doses de diurétiques peut entraîner une déplétion volumique et être ainsi associé à un risque d'hypotension au début d'un traitement par cilazapril (voir sous «Mises en garde et précautions»). Cet effet hypotenseur peut être réduit en arrêtant le diurétique, en augmentant l'apport volumique ou l'absorption de sel, ou en commençant le traitement de cilazapril par une faible dose.
Antidépresseurs tricycliques, antipsychotiques, anesthésiques ou narcotiques
L'administration concomitante d'inhibiteurs de l'ECA et d'anesthésiques dans le cadre d'une anesthésie générale ainsi que d'antidépresseurs tricycliques ou d'antipsychotiques peut entraîner une baisse supplémentaire de la pression artérielle (voir sous «Mises en garde et précautions»).
Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) y compris inhibiteurs de la cyclo-oxygénase (COX) 2 et aspirine ≥3 g/jour
L'administration d'AINS peut diminuer l'effet antihypertenseur des inhibiteurs de l'ECA. Chez les patients âgés, les patients insuffisants rénaux et ceux présentant une hypovolémie (aussi sous traitement diurétique), l'administration concomitante d'AINS et d'un inhibiteur de l'ECA peut augmenter le risque de dégradation de la fonction rénale (y compris d'une défaillance rénale aiguë) et d'augmentation du taux sérique de potassium. Chez de tels patients, l'association de ces médicaments requiert la prudence et un contrôle de la fonction rénale et de la kaliémie.
Sympathomimétiques
Les sympathomimétiques peuvent diminuer l'effet antihypertenseur des inhibiteurs de l'ECA.
Inhibiteurs du mTOR
L'administration simultanée d'inhibiteurs de l'ECA et d'inhibiteurs du mTOR tels que le sirolimus, l’évérolimus, le temsirolimus peut augmenter le risque d'angio-œdème (voir sous «Mises en garde et précautions»).
Antidiabétiques
Les études épidémiologiques ont révélé une baisse accrue de la glycémie avec le risque d'une hypoglycémie lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs de l'ECA et d'antidiabétiques (insuline, antidiabétiques hypoglycémiants oraux). Ce phénomène semble plus fréquent au cours des premières semaines d'un traitement combiné et chez les patients insuffisants rénaux.
L'administration simultanée d'inhibiteurs de l'ECA et d'inhibiteurs de la DPP-IV telle que la vildagliptine peut augmenter le risque d'angio-œdème (voir sous «Mises en garde et précautions»).
Le métabolisme diabétique peut en revanche se péjorer sous thiazides. Dans tous les cas, il convient de surveiller le profil glycémique des patients diabétiques traités par Inhibace Plus.
Or
Dans de rares cas, des réactions nitritoïdes (dont les symptômes comprennent une rougeur du visage, des nausées, des vomissements et une hypotension) ont été rapportées chez des patients traités simultanément par de l'or injectable (aurothiomalate de sodium) et des inhibiteurs de l'ECA.
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAA) par un inhibiteur de l'ECA (IECA), par un antagoniste du récepteur de l'angiotensine II (ARA) ou par l'aliskirène
Voir «Mises en garde et précautions»
Médicaments contre l'insuffisance cardiaque
En cas d'utilisation concomitante d'un inhibiteur de l'ECA, y compris Inhibace Plus, avec le sacubitril/valsartan, le risque d'angio-œdème peut être accru (voir sous «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Autres médicaments
Aucune augmentation du taux plasmatique de digoxine ne s'est produite lors de l'administration concomitante de cilazapril et de digoxine. Aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n'a été observée lors de l'administration concomitante de cilazapril et de nitrates, d'anticoagulants de type coumarinique et d'antagonistes des récepteurs H2. Aucune interaction pharmacocinétique significative n'a été observée entre le cilazapril et le furosémide ou des thiazides.
En cas d’utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'ECA et de certaines membranes d'hémodialyse et d'aphérèse notamment synthétiques (par exemple les membranes polyacrylonitrile AN69 ou l'aphérèse des LDL avec du dextrane sulfatee), des réactions d'hypersensibilité (réactions anaphylactoïdes) ont été décrites dans le cadre de la dialyse ou de l'aphérèse. Par conséquent, les membranes AN69 ne doivent pas être utilisées en association avec des inhibiteurs de l'ECA (voir également «Mises en garde et précautions»).
En cas d'administration concomitante d'un inhibiteur de l'ECA, dont Inhibace Plus, et de racécadotril, le risque d'angio-œdème peut être accru (voir sous «Mises en garde et précautions»).
Interaction principalement associée à l'hydrochlorothiazide
Digoxine
Comme l'administration d'Inhibace Plus peut donner lieu, sous l'effet du thiazide, à une hypokaliémie augmentant le risque d'arythmie induit par la digoxine, il est conseillé de surveiller la kaliémie.
Médicaments susceptibles d'entraîner une tachycardie de type torsade de pointes
En raison du risque d'hypokaliémie, la prudence est de mise lors de la prise simultanée d'hydrochlorothiazide et de médicaments comportant un risque de tachycardie de type torsade de pointes, comme p.ex.:
antiarythmiques de classe Ia (p.ex. quinidine, hydroquinidine, disopyramide)
antiarythmiques de classe III (p.ex. amiodarone, sotalol, défétilide, ibutilide)
certains antipsychotiques (p.ex. thioridazine, chlorpromazine, trifluopérazine, sulpiride, tiapride, halopéridol, dropéridol)
autres médicaments (p.ex. bépridil, cisapride, diphémanil, halofantrine, kétansérine, pentamidine, terfénadine)
Myorelaxants non-dépolarisants
En raison de la possible intensification et prolongation de l'effet myorelaxant, l'administration simultanée de myorelaxants non-dépolarisants n'est pas conseillée.
Sels de calcium et vitamine D
L'utilisation simultanée d'hydrochlorothiazide et de vitamine D ou de sels de calcium peut augmenter la calcémie.
Cholestyramine/colestipol
La cholestyramine et le colestipol diminuent l'absorption de l'hydrochlorothiazide.
Anticholinergiques
L'utilisation simultanée avec des anticholinergiques (p.ex. atropine, bipéridène) peut augmenter la biodisponibilité de l'hydrochlorothiazide en raison d'une diminution de la motilité gastro-intestinale.
Amantadine
L'utilisation simultanée d'amantadine et d'hydrochlorothiazide peut augmenter le risque d'effets indésirables de l'amantadine.
Médicaments cytotoxiques (p.ex. méthotrexate, cyclophosphamide)
L'utilisation simultanée d'hydrochlorothiazide et de médicaments cytotoxiques est susceptible de diminuer l'excrétion urinaire du cytotoxique, augmentant ainsi le risque de dépression médullaire.
Produits de contraste iodés
Une déshydratation induite par l'hydrochlorothiazide augmente le risque d'insuffisance rénale aiguë, en particulier lorsque des doses élevées de produits de contraste iodés sont appliquées.
Ciclosporine
L'utilisation simultanée de ciclosporine et d'hydrochlorothiazide peut augmenter le risque d'hyperuricémie et de complications goutteuses.
L'allopurinol (réactions d'hypersensibilité), le diazoxide (hyperglycémies) et les tétracyclines sont d'autres substances pour lesquelles l'administration simultanée de thiazides est associée à une augmentation des effets indésirables.
Médicaments influençant la kaliémie ou la magniésémie
Les pertes de potassium et/ou de magnésium peuvent être renforcées en cas de prise simultanée d'hydrochlorothiazide avec des diurétiques kaliurétiques (p.ex. furosémide), des glucocorticoïdes, de l'ACTH, de l'amphotéricine B, de la carbénoxolone, de la pénicilline G, des salicylés ou des antiarythmiques.
Médicaments influençant la natrémie
L'action hyponatrémiante des diurétiques peut être renforcée par l'administration simultanée de médicaments tels qu'antidépresseurs, antipsychotiques, antiépileptiques, etc. La prudence est de mise en cas d'utilisation prolongée de ces médicaments.
Méthyldopa
Des cas isolés d'anémie hémolytique ont été signalés lors de l'administration simultanée de méthyldopa et d'hydrochlorothiazide.
Alcool, barbituriques et narcotiques
L'administration simultanée de thiazides avec de l'alcool, des barbituriques ou des narcotiques peut renforcer l'hypotension orthostatique.
Amines vasopressives
L'hydrochlorothiazide peut diminuer la réponse aux amines vasopressives, comme par exemple la noradrénaline. La signification clinique de cet effet ne suffit néanmoins pas à justifier une exclusion totale de leur utilisation.
Grossesse, AllaitementGrossesse
Ce médicament est contre-indiqué chez les femmes enceintes (voir sous «Contre-indications»).
Les patientes planifiant une grossesse doivent être mises sous un autre traitement antihypertenseur, lequel présente un profil de sécurité établi pour l'utilisation pendant la grossesse. Le traitement par Inhibace Plus doit être immédiatement arrêté si une grossesse est diagnostiquée. Un autre traitement approprié doit être instauré si nécessaire.
Selon certains rapports, une exposition fœtale aux inhibiteurs de l'ECA pendant le premier trimestre de la grossesse est associée à un risque accru de malformations du système cardiovasculaire (anomalie du septum auriculaire et/ou ventriculaire, sténose pulmonaire, persistance du canal artériel), du système nerveux central (microcéphalie, spina-bifida) et des reins.
On sait que l'exposition fœtale aux inhibiteurs de l'ECA au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse entraîne une toxicité fœtale chez l'être humain (altération de la fonction rénale, oligohydramnios, retard de l'ossification crânienne) et néonatale (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie). Si le fœtus a été exposé aux inhibiteurs de l'ECA à partir du deuxième trimestre de la grossesse, un contrôle échographique de la fonction rénale et du crâne est recommandé. Les nouveau-nés dont les mères ont pris des inhibiteurs de l'ECA doivent être étroitement surveillés à la recherche d'une hypotension.
Les expériences concernant l'utilisation de l'hydrochlorothiazide durant la grossesse sont limitées. Les thiazides traversent la barrière placentaire; des cas d'ictère du nouveau-né, de thrombocytopénie, de même que des modifications de l'équilibre électrolytique après que la mère a été traitée par des thiazides ont été rapportés. Une diminution du volume sanguin de la mère est susceptible d'avoir un impact négatif sur la circulation placentaire.
Il faut avertir les femmes enceintes des risques potentiels existant pour le fœtus de sorte qu'elles ne prennent pas Inhibace Plus pendant leur grossesse.
Allaitement
Les données issues des expérimentations animales montrent une élimination du cilazapril dans le lait de la ratte. On ne dispose d'aucune information sur la sécurité du cilazapril pendant l'allaitement chez l'être humain. L'hydrochlorothiazide passe dans le lait maternel. Inhibace Plus ne doit pas être administré aux femmes qui allaitent (voir sous «Contre-indications»). Pendant l'allaitement, il convient de privilégier d'autres traitements ayant un profil de sécurité mieux établi.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesInhibace Plus a une influence modérée sur l'aptitude à conduire ou à utiliser des machines. Des vertiges, des céphalées et une fatigue peuvent par exemple survenir occasionnellement, notamment au début du traitement (voir sous «Effets indésirables») ainsi qu'en cas d'augmentation de la dose, de changement de produit et d'association à l'alcool.
Effets indésirablesLes effets indésirables sont rangés par classe de système d’organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1000), «très rares» (<1/10'000), «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Effets indésirables du cilazapril
Affections hématologiques et du système lymphatique
Occasionnels: neutropénie, agranulocytose, thrombopénie, anémie
Affections du système immunitaire
Occasionnels: angio-œdème (peut toucher le visage, les lèvres, la langue, la glotte, le larynx ou le tractus gastro-intestinal) (voir sous «Mises en garde et précautions»), réaction anaphylactique (voir sous «Mises en garde et précautions»), syndrome lupoïde (dont les symptômes peuvent notamment être: vascularite, myalgie, arthralgie/arthrite, anticorps antinucléaires positifs, augmentation de la vitesse de sédimentation, éosinophilie et leucocytose)
Affections du système nerveux
Fréquents: céphalées
Occasionnels: dysgueusie, attaques ischémiques transitoires, accident cérébrovasculaire ischémique
Affections cardiaques
Occasionnels: angine de poitrine, tachycardie, palpitations, syncopes, infarctus du myocarde
Affections vasculaires
Fréquents: vertiges, obnubilation
Occasionnels: hypotension (voir sous «Mises en garde et précautions»)
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: toux
Affections gastro-intestinales
Fréquents: nausées
Occasionnels: vomissements, diarrhées, pancréatite
Affections hépatobiliaires
Occasionnels: élévation des valeurs hépatiques (inclus transaminases, bilirubine, phosphatase alcaline, gamma-GT) et hépatite cholestatique avec ou sans nécrose
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnels: exanthème, prurit, nécrolyse épidermique toxique (TEN), syndrome de Stevens-Johnson, érythème multiforme, pemphigus, pemphygoïde bulleuse, dermatite exfoliative, dermatite psoriasiforme, psoriasis (exacerbation), lichen plan, urticaire, vascularite/purpura, réactions de photosensibilité, alopécie, onycholyse
Affections du rein et des voies urinaires
Occasionnels: dégradation de la fonction rénale, défaillance rénale aiguë, augmentation du taux sanguin de créatinine, augmentation du taux sanguin d'urée, hyperkaliémie, hyponatrémie/SIADH
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: fatigue
Effets indésirables de l'hydrochlorothiazide
Affections hématologiques et du système lymphatique
Occasionnels: thrombopénie, anémie hémolytique, granulopénie, agranulocytose
Affections du système immunitaire
Occasionnels: réactions d'hypersensibilité (angio-œdème, réaction anaphylactique)
Affections psychiatriques
Occasionnels: troubles du sommeil, dépression
Affections du système nerveux
Fréquents: obnubilation
Affections oculaires
Occasionnels: troubles de la vision, diminution de la lacrimation
Fréquence inconnue: épanchement choroïdien
Affections cardiaques
Occasionnels: arythmies, hypotension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Occasionnels: pneumonie interstitielle aiguë et œdème aigu du poumon
Très rares: syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA)
Affections gastro-intestinales
Fréquents: nausées
Occasionnels: sécheresse de la bouche, sialadénite, inappétence
Affections hépatobiliaires
Occasionnels: hépatite cholestatique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnels: rash, photosensibilisation, pseudoporphyrie, vascularite cutanée
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Occasionnels: crampes musculaires
Affections du rein et des voies urinaires
Occasionnels: néphrite interstitielle, péjoration de la fonction rénale
Affections des organes de reproduction et du sein
Occasionnels: dysfonction sexuelle
Investigations
Occasionnels: hypokaliémie, hyponatrémie, hypochlorémie, hypomagnésémie, hypercalcémie, hypocalciurie, hypovolémie/déshydratation, alcalose métabolique, hyperglycémie, hyperuricémie, goutte, hypercholestérolémie (augmentation du cholestérol total, des LDL et des VLDL), hypertriglycéridémie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: fatigue
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
Fréquence inconnue: tumeur maligne non mélanocytaire de la peau [NMSC] (carcinome basocellulaire [BCC] et carcinome spinocellulaire [SCC])
Description des effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
Tumeurs malignes non mélanocytaires de la peau (BCC et SCC): d'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association dose-dépendante cumulative a été observée entre l'exposition à l'hydrochlorothiazide (HCTZ) et le développement de NMSC (voir également sous «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
Une hypotension peut survenir au début du traitement ou en cas d'augmentations de la dose, notamment chez les patients à risque (voir sous «Mises en garde et précautions»). Les symptômes d'une hypotension peuvent notamment être des syncopes, une faiblesse, des vertiges et des troubles visuels.
Une dégradation de la fonction rénale et une défaillance rénale aiguë sont plus fréquentes chez les patients atteints d'une insuffisance cardiaque sévère, d'une sténose de l'artère rénale et de néphropathies préexistantes ou d'hypovolémie (voir sous «Mises en garde et précautions»).
La rare survenue d'accidents ischémiques transitoires et d'accidents vasculaires cérébraux ischémiques rapportés en relation avec des inhibiteurs de l'ECA pourrait être en rapport avec une hypotension chez des patients atteints d'une affection vasculaire cérébrale préexistante. Les ischémies myocardiques pourraient également être en rapport avec une hypotension chez des patients atteints d'une cardiopathie ischémique préexistante.
Le risque d'hypokaliémie est plus faible chez les patients traités par Inhibace Plus que chez ceux sous un thiazide en monothérapie.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageLes données sur des surdosages chez l'être humain sont limitées. Les symptômes susceptibles de survenir lors d'un surdosage d'inhibiteurs de l'ECA sont notamment une hypotension, un choc circulatoire, des troubles électrolytiques, une défaillance rénale, une hyperventilation, une tachycardie, des palpitations, une bradycardie, des vertiges, une anxiété et une toux. Chez les patients prédisposés (p.ex. avec hyperplasie de la prostate), un surdosage d'hydrochlorothiazide pourrait entraîner une rétention urinaire aiguë.
En cas de surdosage, des mesures appropriées sont indiquées pour traiter le patient. Les paramètres vitaux, les électrolytes sériques et la fonction rénale doivent être surveillés étroitement et éventuellement en continu.
Le cilazaprilate, la forme active du cilazapril, peut si nécessaire être éliminé de la circulation par hémodialyse (voir sous «Mises en garde et précautions»).
Propriétés/EffetsCode ATC
C09BA08
Mécanisme d'action
Inhibace Plus est une association de cilazapril, inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA), et d'hydrochlorothiazide, un diurétique thiazidique.
Les effets antihypertenseurs du cilazapril et de l'hydrochlorothiazide s'additionnent. Inhibace Plus est efficace dans le traitement de l'hypertension et son effet se maintient pendant plus de 24 heures.
Le cilazapril est transformé en son métabolite actif, le cilazaprilate, un inhibiteur spécifique de l'ECA à longue durée d'action; le cilazaprilate réprime l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone et inhibe de cette façon la conversion d'angiotensine I, inactive, en angiotensine II, un vasoconstricteur puissant.
L'hydrochlorothiazide est un diurétique. Le recours à cet agent augmente l'activité de la rénine plasmatique et l'excrétion d'aldostérone, ce qui entraîne une diminution du potassium sérique. En bloquant le système rénine-angiotensine-aldostérone, le cilazapril, quant à lui, réduit la perte de potassium provoquée par le diurétique. L'administration concomitante de cilazapril et d'hydrochlorothiazide conduit à un abaissement plus important de la pression artérielle grâce à la complémentarité des mécanismes d'action.
Tumeur maligne non mélanocytaire de la peau (NMSC): d'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association dose-dépendante cumulative a été observée entre l'exposition à l'hydrochlorothiazide (HCTZ) et le développement de NMSC. Une étude comprenait une population de 71'553 patients atteints de BCC et 8'629 atteints de SCC, et de 1'430'883 et 172'462 témoins correspondants, respectivement. Une exposition élevée à l'HCTZ (dose cumulée ≥50'000 mg) était associée à un odds ratio (OR) corrigé de 1,29 (IC 95%: 1,23-1,35) pour le BCC et 3,98 (IC 95%: 3,68-4,31) pour le SCC. Une relation dose-effet cumulative claire a été observée à la fois pour le BCC et le SCC. Une autre étude a révélé une association possible entre l'exposition à l'HCTZ et le carcinome de la lèvre (SCC): 633 cas de carcinomes de la lèvre ont été comparés à 63'067 témoins correspondants grâce à un «Risk Set Sampling». Une relation dose-effet cumulative a été démontrée avec une augmentation de l'OR corrigé à 2,1 (IC 95%: 1,7-2,6) à 3,9 (IC 95%: 3,0-4,9) pour une dose cumulée élevée (≥25'000 mg) et à 7,7 (IC 95%: 5,7-10,5) pour la dose cumulée la plus élevée (≥100'000 mg). (Voir également sous «Mises en garde et précautions»).
Pharmacodynamique
Aucune donnée
Efficacité clinique
Des études menées avec Inhibace Plus ont montré qu'une seule administration journalière de l'association cilazapril et hydrochlorothiazide à différentes doses a entraîné une réduction - aussi bien statistique que clinique - de la pression artérielle systolique de même que de la pression artérielle diastolique par rapport au placebo, et cela pendant une période allant jusqu'à 24 heures après l'application. Les différents dosages du traitement associé ont permis une diminution plus marquée – statistiquement et cliniquement significative – de la pression artérielle que celle qui est induite par chacun des principes actifs administré seul. Chez les patients qui n'ont pas répondu à une monothérapie par 5 mg de cilazapril, l'administration conjointe d'hydrochlorothiazide à la faible dose de 12,5 mg une fois par jour a induit une nette amélioration de la réponse thérapeutique. L'efficacité du traitement associé est indépendante de facteurs tels que l'âge, le sexe et l'appartenance à une race déterminée.
PharmacocinétiqueAbsorption
Après administration orale d'Inhibace Plus, le cilazapril est efficacement absorbé et rapidement transformé en cilazaprilate, sa forme active, par hydrolyse de l'ester.
Mesurée dans l'urine, la biodisponibilité du cilazaprilate (métabolite du cilazapril administré par voie orale) est d'environ 60%. La concentration plasmatique maximale de cilazaprilate est régulièrement atteinte dans les deux heures suivant l'administration du produit.
Après administration orale d'Inhibace Plus, l'hydrochlorothiazide est absorbé rapidement. Sa concentration plasmatique maximale est atteinte en l'espace de deux heures.
Mesurée dans l'urine, la biodisponibilité de l'hydrochlorothiazide administré par voie orale est d'environ 65%.
Distribution
Le volume de distribution du cilazaprilate est d'environ 0,5-0,7 l/kg. La liaison aux protéines plasmatiques est de 25 à 30%.
L'hydrochlorothiazide est lié à 65% aux protéines plasmatiques; le volume de distribution relatif est de 0,5-1,1 l/kg.
Métabolisme
Sous forme d'ester, le cilazapril est presque entièrement hydrolysé en cilazaprilate, son acide ou son sel libre. Moins de 10% de cilazapril inchangé sont retrouvés dans l'urine. Les glucuronides du cilazapril et du cilazaprilate sont d'autres métabolites présents en faibles quantités dans l'urine.
Elimination
Le cilazaprilate est éliminé sous forme inchangée par voie rénale et sa demi-vie efficace est d'environ neuf heures, ce qui explique l'accumulation de la substance.
L'hydrochlorothiazide est éliminée par voie rénale, en grande partie sous forme inchangée, et sa demi-vie est comprise entre 7 et 11 heures.
Les valeurs des surfaces sous la courbe (AUC) augmentent proportionnellement pour le cilazaprilate et pour l'hydrochlorothiazide en fonction de l'augmentation des doses de ces deux substances administrées en association. Les paramètres pharmacocinétiques du cilazaprilate ne se modifient pas en cas d'augmentation des doses d'hydrochlorothiazide. L'administration concomitante de cilazapril et d'hydrochlorothiazide n'influe pas sur la biodisponibilité ni du cilazaprilate, ni du cilazapril, ni de l'hydrochlorothiazide.
L'administration de cilazapril et d'hydrochlorothiazide en présence d'aliments d'une part rallonge de 1,5 heure le délai d'obtention de la concentration maximale (Tmax) du cilazaprilate et réduit sa Cmax de 24%, d'autre part rallonge de 1,4 heure le délai d'obtention de la concentration maximale (Tmax) de l'hydrochlorothiazide et réduit sa Cmax de 14%, sans influer sur la biodisponibilité globale de ces deux substances. Cela dénote une influence sur la vitesse de l'absorption, mais pas sur son ampleur.
Cinétique pour certains groupes de patients
Chez les patients présentant une insuffisance rénale, les concentrations plasmatiques de cilazaprilate sont plus élevées que chez les patients dont la fonction rénale est normale, étant donné que l'élimination du médicament est d'autant plus réduite que la clairance de la créatinine diminue. Il n'y a pas d'élimination chez les patients présentant une insuffisance rénale au stade terminal, mais l'hémodialyse réduit la concentration tant du cilazapril que du cilazaprilate dans une proportion limitée.
Chez les patients âgés, présentant une fonction rénale normale pour leur âge, la concentration plasmatique de cilazaprilate peut être jusqu'à 40% supérieure et sa clairance jusqu'à 20% inférieure à celle constatée chez les patients plus jeunes.
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique/cirrhose hépatique, une augmentation des concentrations plasmatiques, de même qu'une diminution de la clairance plasmatique et rénale ont été observées; il convient de spécifier que ces modifications ont été plus marquées pour le cilazapril que pour son métabolite actif, le cilazaprilate.
Données précliniquesLa toxicité aiguë du cilazapril n'a pas été renforcée par la combinaison avec l'hydrochlorothiazide chez des rats et des souris.
Dans des essais de toxicité subchronique et chronique de l'hydrochlorothiazide chez l'animal (chien, rat), aucun effet particulier n'a été démontré, si ce n'est des modifications de l'équilibre hydroélectrolytique (hyperkaliémie).
Comme avec tous les inhibiteurs de l'ECA, les reins ont été le principal organe cible de la toxicité systémique dans les études de toxicité subchroniques et chroniques. Une augmentation des taux plasmatiques d'urée et de créatinine a été observée, ainsi qu'un épaississement des artérioles glomérulaires, occasionnellement en rapport avec une hyperplasie des cellules juxtaglomérulaires. Ces modifications ont été partiellement réversibles; il s'agit des suites d'une activité pharmacodynamique excessive du cilazapril.
Des études sur l'association cilazapril plus hydrochlorothiazide ont donné des résultats comparables au cilazapril seul. Le principal effet de la combinaison était une diminution de la perte de potassium due au thiazide et une diminution de l'activité motrice à fortes doses chez le singe.
Carcinogénicité
Dans des études chez la souris et le rat, on n'a pas trouvé d'indice suggérant une carcinogénicité du cilazapril, ni de données conclusives sur l'hydrochlorothiazide. Aucune étude n'a été réalisée sur la combinaison des deux substances.
Mutagénicité
Dans différentes études de mutagénicité (in vitro et in vivo), le cilazapril n'a présenté aucun effet mutagène ni cytotoxique. L'association avec l'hydrochlorothiazide n'a pas révélé de signes conclusifs de potentiel mutagène.
Effets sur la fertilité
Le cilazapril n'a pas eu d'effets sur la fertilité chez les mâles et les femelles du rat. Aucune étude n'a été réalisée avec l'association sur les éventuels effets sur le développement péri- et postnatal ou la fertilité.
Tératogénicité
Le cilazapril n'a pas eu d'effets tératogènes chez le rat et le singe cynomolgus. On n'a pas trouvé d'éléments suggérant une tératogénicité pour la combinaison cilazapril plus hydrochlorothiazide chez le rat et la souris.
Toxicité de la reproduction
Comme avec d'autres inhibiteurs de l'ECA, des signes de toxicité fœtale ont été observés chez le rat au cours des études sur la toxicité de reproduction conduites avec le cilazapril. Les principales observations ont été une augmentation des pertes préimplantatoires, une diminution des fœtus viables et une réduction du poids corporel. Une légère augmentation de l'incidence des cas de dilatation du bassinet a été observée chez le rat à une dose supérieure à 7 mg/kg/jour.
Dans les études sur l'association des deux substances, on a observé des effets embryotoxiques et fœtotoxiques (retard de croissance) chez le rat à partir d'une dose de 37 mg/kg/jour et chez la souris à partir d'une dose de 300 mg/kg/jour.
Passage de la barrière placentaire
Après l'administration de cilazapril marqué au 14C à des souris, des rattes et des femelles de singe en gestation, une radioactivité a également été mise en évidence dans les fœtus.
Passage dans le lait maternel
Les données issues de l'expérimentation animale ont montré que le cilazapril passe dans le lait maternel des femelles du rat.
Remarques particulièresStabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 25 °C et tenir hors de la portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
La dissémination non conforme de substances médicamenteuses dans l'environnement doit, dans la mesure du possible, être évitée. Les médicaments ne doivent pas être éliminés avec les eaux usées et leur élimination dans les ordures ménagères doit être évitée.
Numéro d’autorisation52472 (Swissmedic)
Présentation28 comprimés pelliculés (avec sillon de sécabilité, sécables) [B]
98 comprimés pelliculés (avec sillon de sécabilité, sécables) [B]
Titulaire de l’autorisationCPS Cito Pharma Services GmbH, 8610 Uster
Mise à jour de l’informationJanvier 2023
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