Données précliniques

La toxicité aiguë du cilazapril n'a pas été renforcée par la combinaison avec l'hydrochlorothiazide chez des rats et des souris.
Dans des essais de toxicité subchronique et chronique de l'hydrochlorothiazide chez l'animal (chien, rat), aucun effet particulier n'a été démontré, si ce n'est des modifications de l'équilibre hydroélectrolytique (hyperkaliémie).
Comme avec tous les inhibiteurs de l'ECA, les reins ont été le principal organe cible de la toxicité systémique dans les études de toxicité subchroniques et chroniques. Une augmentation des taux plasmatiques d'urée et de créatinine a été observée, ainsi qu'un épaississement des artérioles glomérulaires, occasionnellement en rapport avec une hyperplasie des cellules juxtaglomérulaires. Ces modifications ont été partiellement réversibles; il s'agit des suites d'une activité pharmacodynamique excessive du cilazapril.
Des études sur l'association cilazapril plus hydrochlorothiazide ont donné des résultats comparables au cilazapril seul. Le principal effet de la combinaison était une diminution de la perte de potassium due au thiazide et une diminution de l'activité motrice à fortes doses chez le singe.
Carcinogénicité
Dans des études chez la souris et le rat, on n'a pas trouvé d'indice suggérant une carcinogénicité du cilazapril, ni de données conclusives sur l'hydrochlorothiazide. Aucune étude n'a été réalisée sur la combinaison des deux substances.
Mutagénicité
Dans différentes études de mutagénicité (in vitro et in vivo), le cilazapril n'a présenté aucun effet mutagène ni cytotoxique. L'association avec l'hydrochlorothiazide n'a pas révélé de signes conclusifs de potentiel mutagène.
Effets sur la fertilité
Le cilazapril n'a pas eu d'effets sur la fertilité chez les mâles et les femelles du rat. Aucune étude n'a été réalisée avec l'association sur les éventuels effets sur le développement péri- et postnatal ou la fertilité.
Tératogénicité
Le cilazapril n'a pas eu d'effets tératogènes chez le rat et le singe cynomolgus. On n'a pas trouvé d'éléments suggérant une tératogénicité pour la combinaison cilazapril plus hydrochlorothiazide chez le rat et la souris.
Toxicité de la reproduction
Comme avec d'autres inhibiteurs de l'ECA, des signes de toxicité fœtale ont été observés chez le rat au cours des études sur la toxicité de reproduction conduites avec le cilazapril. Les principales observations ont été une augmentation des pertes préimplantatoires, une diminution des fœtus viables et une réduction du poids corporel. Une légère augmentation de l'incidence des cas de dilatation du bassinet a été observée chez le rat à une dose supérieure à 7 mg/kg/jour.
Dans les études sur l'association des deux substances, on a observé des effets embryotoxiques et fœtotoxiques (retard de croissance) chez le rat à partir d'une dose de 37 mg/kg/jour et chez la souris à partir d'une dose de 300 mg/kg/jour.
Passage de la barrière placentaire
Après l'administration de cilazapril marqué au 14C à des souris, des rattes et des femelles de singe en gestation, une radioactivité a également été mise en évidence dans les fœtus.
Passage dans le lait maternel
Les données issues de l'expérimentation animale ont montré que le cilazapril passe dans le lait maternel des femelles du rat.