Composition

Principes actifs
Factor IX coagulationis humanus
Excipients
Natrii citras, Natrii chloridum.
Solvant: Aqua ad iniectabile.
Teneur total en sodium: ca. 4.09 mg/ml

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement et prévention des hémorragies dues à un déficit congénital ou acquis en facteur IX de la coagulation (hémophilie B, hémophilie avec inhibiteur du facteur IX, déficit acquis en facteur IX dû à l'apparition spontanée d'un inhibiteur du facteur IX).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être instauré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de l'hémophilie.
Posologie
La posologie et la durée du traitement substitutif dépendent du degré de sévérité du déficit en facteur IX, de la localisation et de l'importance de l'hémorragie et de l'état clinique du patient.
Dans le cas d'interventions chirurgicales majeures ou des hémorragies susceptibles de mettre la vie en danger, il est essentiel de réaliser un contrôle précis du traitement de substitution.
Les unités de facteur IX administrées sont indiquées en unités internationales (UI) lesquelles sont dérivées du standard actuel de l'OMS pour les préparations de facteur IX. L'activité plasmatique du facteur IX est indiquée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal) soit en unités internationales (par rapport au standard international pour les préparations de facteur IX).
Une unité internationale (UI) d'activité de facteur IX est équivalente à la quantité de facteur IX présente dans 1 ml de plasma humain normal.
Traitement à la demande
Le calcul de la dose nécessaire de facteur IX repose sur l'observation selon laquelle 1 UI de facteur IX par kg de poids corporel chez les patients à partir de 12 ans augmente l'activité plasmatique du facteur IX de 1.1% de l'activité normale.
La dose nécessaire est calculée à l'aide de la formule suivante:
Nombre d'unités à administrer = poids corporel (kg) x augmentation souhaitée en facteur IX (en %)(UI/dl) x 0.9
La dose et la fréquence des injections doivent être ajustées à chaque cas individuel en fonction de l'efficacité clinique observée. Les préparations de facteur IX doivent rarement être injectées plus d'une fois par jour.
Dans le cas des accidents hémorragiques suivants, l'activité du facteur IX ne doit pas chuter au-dessous du pourcentage d'activité plasmatique (en % de la norme ou en UI/dl) donné pendant la période précisée.
Le tableau ci-dessous peut servir de guide pour déterminer la posologie dans les hémorragies et interventions chirurgicales:

Dans certaines circonstances et en particulier au début du traitement, des doses supérieures aux doses calculées peuvent s'avérer nécessaires.
Prophylaxie
Pour la prophylaxie à long terme des hémorragies chez des patients souffrant d'hémophilie B sévère, il faut administrer des doses comprises entre 20 et 40 UI/kg de poids corporel à intervalles de 3 à 4 jours.
Dans certains cas, particulièrement chez les patients jeunes, il peut s'avérer nécessaire de raccourcir l'intervalle entre deux injections ou d'augmenter la posologie.
Il est recommandé de contrôler d'une manière appropriée les concentrations en facteur IX au cours du traitement, afin de déterminer la dose à administrer et la fréquence des injections répétés. Dans le cas d'interventions chirurgicales majeures, une surveillance précise du traitement substitutif par un bilan de la coagulation (activité plasmatique du facteur IX) est indispensable. La réponse à l'administration de facteur IX peut varier selon les patients. Cela se traduit par des valeurs différentes de la récupération in vivo et de la demi-vie.
Enfants et adolescents
Les données disponibles sur le traitement des enfants de moins de 6 ans sont insuffisantes.
Inhibiteurs
L'apparition d'un inhibiteur du facteur IX doit être régulièrement surveillée. Si les activités plasmatiques de facteur IX souhaitées ne peuvent pas être atteintes ou si le saignement n'est pas maîtrisé après l'administration d'une dose appropriée, la présence d'un inhibiteur du facteur IX doit être recherchée par un test biologique. D'autres mesures thérapeutiques doivent être envisagées chez les patients présentant des taux d'inhibiteur élevés, lorsque le traitement par le facteur IX n'est pas efficace. Ces traitements ne doivent être effectués que par des médecins expérimentés dans le traitement des patients hémophiles. Cf. «Mises en garde et précautions».
En cas d'apparition d'un inhibiteur à un taux inférieur à 10 unités Bethesda (UB) par ml, l'augmentation de la dose de facteur IX de coagulation humain injectée peut être suffisante pour neutraliser l'inhibiteur. Chez les patients présentant un taux d'inhibiteur supérieur à 10 UB/ml ou une réponse anamnestique importante, l'emploi d'un concentré de complexe prothrombique (activé) (PCC ou aPCC) ou de facteur VII activé recombinant (rFVIIa) doit être envisagé. Ce traitement ne doit être effectué que par des médecins expérimentés dans le traitement de l'hémophilie.
Pour le traitement de patients fortement répondeurs ou de patients présentant un titre élevé d'inhibiteur, il est recommandé d'utiliser FEIBA S-TIM 4.
Mode d'emploi
Reconstituer le produit comme décrit dans le paragraphe «Dissolution du lyophilisat» (cf. «Remarques concernant la manipulation»). Immunine STIM plus doit être administré lentement par voie intraveineuse. La vitesse d'administration ne doit pas excéder 2 ml/min.

Contre-indications

Si des alternatives thérapeutiques à Immunine STIM plus sont disponibles, Immunine STIM plus ne peut pas être utilisé dans les situations suivantes:
Hypersensibilité au principe actif ou à un des excipients.
Allergie connue à l'héparine ou antécédent de thrombocytopénie par l'héparine.
Une fois ces états jugulés par un traitement adéquat, Immunine STIM plus ne doit être administré que lors d'hémorragies menaçant le pronostic vital.

Mises en garde et précautions

Réactions d'hypersensibilité
Dans le cadre de l'application d'Immunine STIM plus, une anaphylaxie ou autres réactions allergiques d'hypersensibilité peuvent survenir. Outre le facteur IX, la préparation contient encore traces d'autres protéines plasmatiques humaines. Les patients ou leurs soignants doivent être informés des signes de réactions d'hypersensibilité comme démangeaisons, urticaire généralisée, sensation d'oppression dans la poitrine, sibilances, hypotension et anaphylaxie. En cas d'apparition de ces symptômes, les patients doivent immédiatement interrompre le traitement et contacter leur médecin. En cas de choc, le traitement doit obéir aux règles du traitement moderne du choc.
La corrélation entre l'apparition d'un inhibiteur du facteur IX et la survenue de réactions allergiques, en particulier chez les patients avec un risque élevé de mutation du gène, a été rapportée dans la littérature dans quelques cas. C'est pourquoi la présence d'un inhibiteur du facteur IX doit être recherchée chez les patients présentant une réaction allergique. Il faut tenir compte du fait que les patients présentant un inhibiteur du facteur IX peuvent avoir un risque accru de réactions d'hypersensibilité graves ou d'anaphylaxie.
En raison du risque de réactions allergiques avec des concentrés de facteur IX, le traitement par le facteur IX doit être débuté selon l'appréciation du médecin traitant et sous la surveillance de celui-ci, pour assurer la possibilité d'un traitement immédiat et adéquat des réactions allergiques/anaphylactiques graves, en particulier chez les patients avec un risque élevé de mutation du gène ou où la mutation n'est pas connue.
Inhibiteurs, syndrome néphrotique
Les patients atteints d'hémophilie B peuvent développer des anticorps neutralisants (inhibiteurs) contre le facteur IX. Chez les patients recevant de manière répétée des préparations de facteur IX de coagulation humain, il faut rechercher la présence d'anticorps neutralisants (inhibiteur) par des tests biologiques appropriés avec mesure du titre de l'inhibiteur en unités Bethesda (UB).
Lors de l'apparition d'un tel inhibiteur, cet état peut se manifester par une réponse clinique insuffisante. Dans de tels cas, il faut se mettre en contact avec un centre spécialisé dans le traitement de l'hémophilie.
Les patients traités avec des inhibiteurs du facteur IX présentent un risque accru de réactions d'hypersensibilité graves ou d'anaphylaxie suivies de défis avec le facteur IX.
Le syndrome néphrotique a été rapporté dans le cadre d'une tentative d'induction de la tolérance immunitaire chez des patients hémophiles B traités par le facteur IX.
Thromboembolie, CIVD, Fibrinolyse
Dans le passé, l'utilisation de concentrés de facteur IX a été associée à des complications thromboemboliques, surtout pour les préparations de facteur IX n'étant pas de grande pureté. L'administration de tels produits peut présenter des risques chez les patients présentant des signes de fibrinolyse ou de coagulation de consommation. En raison du risque potentiel de complications thromboemboliques, une surveillance clinique comportant des tests appropriés devra être instaurée pour détecter les signes précoces d'une complication thromboembolique ou d'une coagulopathie de consommation, chez les patients atteints de maladies hépatiques, les patients en période péri- et postopératoire, les nouveau-nés et les patients présentant un risque de thrombose ou de coagulopathie de consommation. Dans chacune de ces situations, le bénéfice du traitement par Immunine STIM plus doit être mis en balance avec le risque potentiel de complications.
Précautions
La quantité calculée de sodium dans un flacon perforable d'Immunine STIM plus se monte à 40.9 mg pour la présentation de 1200 UI respectivement à 20.4 mg pour la présentation de 600 UI. Lors de l'administration d'une dose unique élevée, la quantité de sodium de 250 mg peut être dépassée. Ceci devrait être considéré chez les personnes sous régime hyposodé.
600 UI flacon:
Immunine STIM plus contient ca. 20.4 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 1.0% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.
1200 UI flacon:
Immunine STIM plus contient ca. 40.9 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 2.1% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.
Mesures préventives contre la transmission d'agents infectieux
Immunine STIM plus est produit à partir de plasma humain. Les mesures habituelles de prévention du risque de transmission d'agents infectieux par les médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection des donneurs, la recherche de marqueurs spécifiques d'infection sur chaque don et sur les pools de plasma et l'inclusion dans le procédé de fabrication d'étapes efficaces pour l'inactivation/élimination virale.
Cependant, lorsque des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, le risque de transmission d'agents infectieux ne peut pas être totalement exclu. Ceci s'applique également aux virus inconnus ou émergents ou autres types d'agents infectieux.
Les mesures de sécurité prises sont considérées comme efficaces contre les virus enveloppés tels que virus de l'immunodéficience humaine (VIH), virus de l'hépatite B (VHB) et virus de l'hépatite C (VHC) ainsi que contre le virus non enveloppé de l'hépatite A (VHA). Les mesures prises peuvent être d'efficacité limitée vis-à-vis de virus non enveloppés tels que le parvovirus B19.
L'infection par le parvovirus B19 peut être grave chez les femmes enceintes (infection fœtale) et chez les sujets immunodéprimés ou présentant une augmentation de la production de globules rouges (par ex. anémie hémolytique).
Pour les patients qui reçoivent régulièrement des préparations dérivées de sang ou de plasma humain, une vaccination contre l'hépatite A et l'hépatite B est recommandée par principe.
Lors de chaque administration d'Immunine STIM plus à un patient, il est recommandé de documenter le nom et le numéro de lot de la préparation pour pouvoir établir un rapport entre le patient et le lot du produit.

Interactions

Aucune étude d'interaction avec Immunine STIM plus n'a été réalisée.

Grossesse, allaitement

Il n'existent pas de données suffisantes concernant l'utilisation de Immunine STIM plus chez les femmes enceintes et pendant l'allaitement et aucune étude de reproduction n'a été effectuée avec le facteur IX chez l'animal. Pour cette raison le risque potentiel devrait être considéré et Immunine STIM plus ne devra donc être utilisé pendant la grossesse et l'allaitement qu'en cas d'indication clairement posée.
Concernant des informations sur les infections par le parvovirus B19 pendant la grossesse voir «Mises en garde et précautions».

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune information n'est connue sur l'influence d'Immunine STIM plus sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Les patients atteints d'hémophilie B peuvent développer des anticorps neutralisants (inhibiteurs) contre le facteur IX. Lors de l'apparition d'un tel inhibiteur, cet état peut se manifester par une réponse clinique insuffisante. Dans de tels cas, il faut se mettre en contact avec un centre spécialisé dans le traitement de l'hémophilie. On ne dispose actuellement que d'expériences limitées sur le traitement par Immunine STIM plus de patients non préalablement traités (= previously untreated patients, PUP).
Il existe un risque potentiel d'événements thromboemboliques après l'administration de préparations de facteur IX, surtout pour les produits n'étant pas de grande pureté. L'utilisation de préparations de facteur IX n'étant pas de grande pureté a été mise en relation avec des cas d'infarctus du myocarde, de coagulation intravasculaire disséminée, de thrombose veineuse et d'embolie pulmonaire, thrombose artérielle et thrombose artérielle cérébrale. L'utilisation de facteur IX de grande pureté est rarement reliée à de tels effets indésirables.
Les effets indésirables indiqués ci-dessous sont basés sur des études cliniques et des déclarations spontanées après l'autorisation d'Immunine STIM plus. Leur fréquence a été calculée selon les critères suivants: très fréquent (≥10%), fréquent (≥1% à <10%), occasionnel (≥0,1% à <1%), rare (≥0,01% à <0,1%), très rare (<0.01%) et fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très rare: anticorps neutralisants (inhibiteurs) contre le facteur IX, coagulation intravasculaire disséminée (CIVD)
Affections du système immunitaire
Très rare: réactions allergiques
Fréquence indéterminée: réactions anaphylactiques/ anaphylactoïdes, maladie sérique (en présence d'inhibiteurs), réactions d'hypersensibilité, angiooedème
Affections du système nerveux
Très rare: céphalées, agitation, picotements
Affections cardiaques
Très rare: tachycardie, infarctus du myocarde
Affections vasculaires
Très rare: hypotension, épisodes thromboemboliques (p.ex. embolie pulmonaire, thrombose veineuse, thrombose artérielle et thrombose artérielle cérébrale)
Fréquence inconnue: bouffée congestive
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Rare: irritation de la gorge, douleur oro-pharyngée, toux sèche
Fréquence inconnue: dyspnée
Affections gastro-intestinales
Très rare: nausées, vomissements
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rare: rash, prurit
Fréquence inconnue: urticaire
Affections du rein et des voies urinaires
Très rare: syndrome néphrotique (après un essai d'induction d'immunotolérance)
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Rare: fièvre
Très rare: frissons, brûlures et sensation de piqûre au site d'injection, réactions d'hypersensibilité, léthargie, sensation d'oppression dans la poitrine.
Les réactions d'hypersensibilité ou allergiques (telles que choc anaphylactique, angiooedème, brûlures et sensation de piqûre au site d'injection, frissons, exanthème urticarien, céphalées, urticaire, hypotension, léthargie, nausées, impatiences, tachycardie, sensation d'oppression dans la poitrine, picotements, vomissements, paresthésie, sibilances et respiration bruyante) ont rarement été observées chez les patients ayant été traités par des préparations contenant du facteur IX. Dans certaines cas, ces réactions ont entraîné une anaphylaxie sévère et elles sont survenues en relation temporelle étroite avec le développement d'un inhibiteur du facteur IX. (cf. «Mises en garde et précautions»)
La survenue d'un syndrome néphrotique a été rapportée après un essai d'induction d'immunotolérance chez des patients atteints d'hémophilie B et présentant un inhibiteur du facteur IX et des réactions allergiques dans leurs antécédents.
Pour d'informations concernant la sécurité virale voir «Mises en garde et précautions».
Groupes de patients particuliers
IMMUNINE a été étudié chez les enfants atteints d'hémophilie B dans deux études d'observation. Le profil de sécurité d'IMMUNINE chez les enfants était comparable à celui chez les adultes (voir «Posologie/mode d'emploi»).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun effet de doses plus élevées que celles recommandées n'a été rapporté en relation avec le facteur IX de la coagulation humain.

Propriétés/Effets

Code ATC:
B02BD04
Mécanisme d'action
Le facteur IX est une glycoprotéine monocaténaire d'un poids moléculaire d'environ 68 000 Daltons. Il s'agit d'un facteur de la coagulation vitamine K-dépendant, synthétisé dans le foie. Le facteur IX est activé par le facteur XIa dans la voie endogène de la coagulation et par le complexe facteur VII/facteur tissulaire dans la voie exogène. Le facteur IX activé, associé au facteur VIII activé, active le facteur X. Le facteur X activé convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit ensuite la fibrine en fibrinogène, ce qui aboutit à la formation du caillot. L'hémophilie B est un déficit héréditaire en facteur IX de la coagulation, lié au chromosome X, caractérisé par de fortes hémorragies au niveau des articulations, des muscles ou des organes internes. Ces hémorragies peuvent être spontanées, accidentelles ou liées à une intervention chirurgicale. Le traitement substitutif permet d'augmenter les taux plasmatiques de facteur IX, palliant temporairement le déficit en facteur IX et corrigeant la tendance hémorragique.

Pharmacocinétique

Selon les résultats d'une étude de phase IV, la récupération progressive (IR) du facteur IX chez les patients non traités (PTPs) à partir de 12 ans (n = 27) 1,1 (± 0h27) UI / dl par UI / kg, avec un intervalle de 0,6 jusqu'à 1.7 UI/dl par UI / kg. Dans la même étude une moyenne de 0.9 IR (± 0.12) avec un intervalle de 0.8 à 1.1 a résulté chez les PTP jusqu'à et y compris 11 ans (n = 4).
Une étude pharmacocinétique avec 26 patients a montré les résultats décrits ci-dessous:

La demi-vie biologique est d'environ 17 heures.

Données précliniques

Immunine STIM plus est un concentré de facteur IX hautement purifié qui ne contient que des traces de facteurs II, VII et X. Le succès de l'élimination des composants responsables du potentiel thrombogène des concentrés standards de complexe prothrombinique peut être mis en évidence par le test de Wessler chez le lapin, un modèle de stase veineuse permettant de déterminer le potentiel thrombogène d'un produit. Alors que les préparations standards de complexe prothrombinique peuvent déjà provoquer la formation de thrombi à des doses de 50 UI/kg de poids corporel, aucun signe de formation de fibrine n'a pu être détecté après l'administration de doses d'Immunine STIM plus allant jusqu'à 1000 UI/kg. Le facteur IX étant une protéine d'origine humaine, qui est présente dans la circulation sanguine dans des conditions physiologiques, il n'y a pas lieu de craindre une action toxique sur la reproduction, ni une action mutagène ou cancérogène.

Remarques particulières

Incompatibilités
Immunine STIM plus ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, ni dilué dans les solutions pour perfusion.
Il ne peut être utilisé qu'avec l'appareillage fourni car l'adsorption du facteur IX de coagulation humain sur la surface interne de certains sets de perfusion peut être responsable d'un échec du traitement.
Il est conseillé de rincer les abords veineux communs avec une solution adéquate, par ex. une solution saline, avant et après l'application d'Immunine STIM plus.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Une stabilité chimique et physique de 6 heures à température ambiante a été démontrée pour la solution d'Immunine STIM plus reconstituée. Pour des raisons de microbiologie, la préparation doit être utilisée immédiatement, à moins que la reconstitution n'ait été effectuée dans des conditions d'asepsie. Si elle n'est pas immédiatement utilisée, la stabilité et les conditions de conservation sont sous la responsabilité de l'utilisateur. Ne pas conserver les solutions reconstituées au réfrigérateur.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2 – 8 °C). Ne pas surgeler.
Conserver dans l'emballage original, à l'abri de la lumière.
Pendant la durée de validité, le produit peut être conservé jusqu'à 3 mois à température ambiante (15 - 25 °C) avant d'être utilisé. Dans ce cas, la fin de ce délai de 3 mois doit être inscrite sur l'emballage et constitue la nouvelle date de péremption.
A tenir hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Ne reconstituer Immunine STIM plus qu'immédiatement avant son administration. L'administration doit être terminée dans les 3 heures suivant la reconstitution. La solution doit être limpide ou légèrement opalescente. Ne pas utiliser les solutions troubles ou contenant un dépôt. La solution doit ensuite être utilisée immédiatement (la solution ne contient pas de conservateur). Eliminer toute solution non utilisée conformément aux dispositions.
Dissolution du lyophilisat
1.Réchauffer le solvant (eau pour préparations injectables) dans son flacon à température ambiante (+37 °C au maximum).
2.Retirer les capuchons protecteurs des flacons contenant le lyophilisat et le solvant (Fig. A) et désinfecter les bouchons en caoutchouc des deux flacons.
3.Enlever un des capuchons de l'aiguille de transfert jointe en imprimant un mouvement de rotation. Enfoncer l'aiguille dans le bouchon de caoutchouc du flacon contenant le solvant (Fig. B et C).
4.Enlever l'autre capuchon de l'aiguille de transfert. Ne pas toucher l'extrémité libre de l'aiguille!
5.Renverser le flacon de solvant et enfoncer l'aiguille de transfert au centre du bouchon en caoutchouc du flacon de lyophilisat. (Fig. D). Le vide constitué dans le flacon de lyophilisat aspire le solvant.
6.Retirer le flacon de solvant avec l'aiguille du flacon de lyophilisat (Fig. E). Accélérer le processus de dissolution en agitant légèrement le flacon contenant le lyophilisat.
7.Après la dissolution complète du lyophilisat, enfoncer l'aiguille d'aération jointe (Fig. F), pour faire disparaître la mousse qui s'est éventuellement formée. Retirer l'aiguille d'aération.
Utilisez une technique aseptique!
Injection
1.Enlever en tournant et tirant le capuchon protecteur de l'aiguille-filtre jointe, monter celle-ci sur la seringue à usage unique et aspirer la solution dans la seringue. (Fig. G)
2.Séparer la seringue de l'aiguille-filtre et injecter la solution avec l'aiguille à usage unique jointe (ou le nécessaire de perfusion) par voie intraveineuse lente (2 ml/min au maximum).

Perfusion
Le lyophilisat dissout ne doit être en aucun cas dilué (cf. «Incompatibilités»). Il est donc impératif, en cas d'administration par perfusion, d'employer un dispositif de perfusion pour petits volumes, dispositif à usage unique muni d'un filtre adéquat.

Numéro d’autorisation

52474 (Swissmedic)

Présentation

Chaque emballage d'Immunine SITM plus contient: 1 flacon perforable contenant un poudre pour l'injection intraveineuse après reconstitution, 1 flacon perforable de solvant (eau pour préparations injectables Ph. Eur.) pour la reconstitution et 1 appareillage pour la reconstitution et l'injection
Immunine STIM plus 600
Poudre avec 600 UI de facteur IX et 5 ml d'eau pour préparations injectables
Immunine STIM plus 1200
Poudre avec 1200 UI de facteur IX et 10 ml d'eau pour préparations injectables
Catégorie de remise: B

Titulaire de l’autorisation

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon

Mise à jour de l’information

Novembre 2023.