OEMéd

Composition

Principe actif: Toremifenum ut Toremifeni dihydrogenocitras.
Excipients pour la fabrication de comprimés.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés de 60 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement du carcinome mammaire postménopausique, localement inopérable, avec récidive locale ou métastases.

Posologie/Mode d’emploi

La posologie recommandée est de 60 mg (1 comprimé de Fareston) par jour. Les comprimés doivent être avalés avec un peu liquide et peuvent être pris indifféremment pendant ou en dehors des repas. Un traitement à long terme est recommandé.

Instructions spéciales de posologie
Insuffisance rénale: Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire. Les patientes insuffisantes rénales devraient toutefois faire l’objet d’une surveillance particulière.
Insuffisance hépatique: Chez les patientes insuffisantes rénales, il peut être indiqué de réduire de moitié la dose de torémifène (un demi-comprimé de Fareston par jour). Ces patientes doivent être surveillées attentivement.

Contre-indications

Hypersensibilité à l’un des composants du médicament.
De manière générale, les patientes ayant des antécédents d’affections thromboemboliques ne devront pas être traitées.
Grossesse, allaitement (utilisation seulement chez les femmes postménopausées).
Au cours des études cliniques et précliniques, des modifications de la transmission des impulsions cardiaques ont été observées sous torémifène (prolongement de l’intervalle QT). Pour des raisons de sécurité, Fareston est donc contre-indiqué chez les patientes se trouvant dans les cas suivants:
– prolongement congénital ou acquis de l’intervalle QT;
– troubles électrolytiques, tout particulièrement hypokaliémie non corrigée;
– bradycardie cliniquement importante;
– insuffisance cardiaque cliniquement importante avec réduction de la fraction d’éjection ventriculaire gauche;
– antécédents d’arythmie symptomatique.
Fareston ne doit pas être utilisé simultanément avec des médicaments susceptibles de conduire à un prolongement de l’intervalle QT (voir «Interactions»).

Mises en garde et précautions

Avant de commencer le traitement, il faut réaliser un examen gynécologique et général complet de la patiente. La préparation ne doit être utilisée qu’après la ménopause.
Une prudence et une surveillance particulières s’imposent chez les patientes atteintes d’affections rénales et hépatiques (cf. «Instructions spéciales de posologie»).
Les patientes souffrant de métastases osseuses devront faire l’objet d’une surveillance étroite, une hypercalcémie pouvant survenir au début du traitement.
Fareston a conduit chez quelques patients à un prolongement dose-dépendant de l’intervalle QTc sur l’ECG. Les informations suivantes concernant le prolongement de l’intervalle QT sont importantes:
Dans le cadre d’une étude clinique avec 5 groupes de traitement (placebo, moxifloxacine 400 mg, torémifène 20 mg, 80 mg et 300 mg) menée auprès de 250 patients masculins, l’effet du torémifène sur la durée de l’intervalle QTc a été caractérisé. Cette étude montre un effet clair du torémifène 80 mg sur l’intervalle QTc (prolongement moyen de 21–26 ms.). Dans le groupe sous 20 mg de torémifène, un prolongement significatif de l’intervalle a également été noté (intervalle de confiance supérieur 10–12 ms). Ces résultats indiquent un effet dose-dépendant. Les femmes ont tendance à présenter un intervalle QTc plus important que les hommes, c’est pourquoi elles peuvent réagir de manière plus sensible aux médicaments augmentant l’intervalle QTc. Les patients plus âgés peuvent également réagir de manière plus sensible aux médicaments exerçant un effet sur l’intervalle QT.
Fareston doit donc être utilisé avec précautions chez les patients souffrant de maladies proarythmiques comme l’ischémie myocardiaque aiguë ou les prolongements de l’intervalle QT (surtout chez les patients âgés) car il peut conduire à une élévation du risque d’arythmies ventriculaires (y compris torsades de pointes) et d’arrêt cardiaque.
En cas d’apparition de signes ou de symptômes indiquant des troubles du rythme cardiaque pendant le traitement par Fareston, il convient d’interrompre le traitement et d’effectuer un ECG.
Si l’intervalle QTc est supérieur à 500 ms, Fareston ne doit pas être utilisé.

Interactions

Aucune étude clinique d’interactions n’a été effectuée.
On sait que l’action des dérivés de la coumarine est augmentée lors d’un traitement par antiestrogène. Le torémifène ne doit donc pas être administré simultanément avec des dérivés de la coumarine. Si cela s’avère indispensable, il faut contrôler étroitement les paramètres de la coagulation.
Un traitement par des inhibiteurs du CYP3A, tels que le kétoconazole, les antimycosiques de structure apparentée, l’érythromycine et la troléandomycine, est déconseillé.
L’administration simultanée d’inducteurs du CYP3A, tels que le phénobarbital, la phénytoïne, la carbamazépine et la rifampicine, peut accélérer le métabolisme du torémifène.
Les médicaments comme les diurétiques thiazidiques, qui provoquent une baisse de l’excrétion du calcium par les reins, peuvent augmenter le risque d’hypercalcémie.
Un effet additif entre Fareston et les médicaments suivants ne peut pas être exclu concernant le prolongement de l’intervalle QT. Ce phénomène peut conduire à une augmentation du risque d’arythmies ventriculaires, y compris de torsades de pointes.
Antiarythmiques de classe IA (ex. quinidine, hydroquinidine, disopyramide);
Antiarythmiques de classe III (ex. amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide);
Neuroleptiques (ex. phénythiazine, pimozide, sertindole, halopéridol, sultopride);
certains principes actifs antimicrobiens (moxifloxacine, érythromycine IV, pentamidine, agents contre la malaria, tout particulièrement halofantrine);
certains antihistaminiques (terfénadine, astémizole, mizolastine);
autres médicaments (cisapride, vincamine IV, bépridil, diphémanil).

Grossesse/Allaitement

Fareston est réservé à l’utilisation chez les femmes postménopausées. Des études chez l’animal ont montré des effets considérables sur le foetus et les nouveau-nés pendant l’allaitement, dépendants de l’action, qui pourraient survenir aussi chez l’être humain. Il existe donc des indices évidents de risques pour le foetus humain et le nouveau-né.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n’a été effectuée à ce propos. Il n’existe aucun élément indiquant que Fareston diminue les capacités de réaction lors de la conduite automobile ou de l’utilisation de machines. Toutefois une prudence particulière est requise, car des vertiges et une fatigue sont possibles.

Effets indésirables

Les effets indésirables du médicament sont essentiellement dus à son mécanisme d’action pharmacologique.
Les effets indésirables les plus fréquents sont des bouffées de chaleur (jusqu’à 20%). On observe fréquemment, surtout au début du traitement, une sudation accrue (14%), des nausées (8%) et des leucorrhées (8%).
Autres effets indésirables:

Occasionnels
Système sanguin: Oedèmes.
Psychisme: Fatigue, insomnie.
Système nerveux: Vertiges, céphalées, parésie, tremblements.
Yeux: Troubles visuels réversibles.
Respiration: Dyspnée.
Tractus gastro-int.: Vomissements, anorexie, constipation.
Peau: Dépigmentations cutanées, prurit.
Organes gynécolog.: Saignements vaginaux, douleurs dans la poitrine.
Signes généraux: Douleurs, mal de dos, prise de poids.
L’expérience acquise à ce jour montre que ces effets indésirables ont nécessité l’arrêt du traitement dans environ 3% des cas.
La survenue d’une hypercalcémie et de douleurs osseuses est possible au début du traitement, surtout chez les patientes souffrant de métastases osseuses.
Des cas d’élévations des transaminases ont aussi été signalés, lesquels se sont parfois accompagnés d’un ictère.
Une légère augmentation des événements thromboemboliques peut être mise en relation avec l’administration de torémifène.
Une hypertrophie de l’endomètre peut survenir suite à l’action hormonale (action estrogénique partielle) du torémifène. Celle-ci augmente le risque d’hyperplasie, de formation de polypes et de carcinome de l’endomètre.
Fareston conduit à un prolongement dose-dépendant de l’intervalle QT.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n’est connu à ce jour. Des vertiges, des céphalées et une confusion ont été observés lors d’études chez des volontaires sains à la dose de 680 mg/jour. En théorie, un surdosage se traduit par une augmentation des effets antiestrogéniques (par ex. bouffées de chaleur) ou estrogéniques (par ex. saignements vaginaux). Aucun antidote spécifique n’est connu et le traitement est symptomatique.
En cas de surdosage, le prolongement dose-dépendant de l’intervalle QT doit également être pris en compte.

Propriétés/Effets

Code ATC: L02BA02
Le torémifène est un antiestrogène non stéroïdien utilisé pour le traitement des carcinomes mammaires chez les femmes postménopausées. Le torémifène se lie spécifiquement aux récepteurs des estrogènes et inhibe la stimulation de la synthèse d’ADN et de la réplication cellulaire, induites par les estrogènes.
L’action antitumorale du torémifène dans le carcinome du sein est essentiellement liée à son action antiestrogène; d’autres mécanismes d’action, comme l’expression d’oncogènes, la sécrétion des facteurs de croissance endogènes, l’induction d’apoptose et l’influence sur le cycle cellulaire, peuvent secondairement jouer un rôle dans l’action antitumorale.

Efficacité clinique
Le taux de réponse objectif a été de 39-54% dans l’hormonothérapie de première intention des carcinomes mammaires possédant des récepteurs aux estrogènes positifs ou inconnus chez des femmes postménopausées, par ex. dans le traitement de la première récidive d’un carcinome mammaire après cure chirurgicale. Dans des études cliniques randomisées chez des femmes postménopausées atteintes de carcinomes mammaires possédant des récepteurs aux estrogènes positifs ou inconnus, le taux de réponse au torémifène a été comparable à celui du tamoxifène.

Pharmacocinétique

A des doses quotidiennes orales comprises entre 11 et 680 mg, la pharmacocinétique est linéaire. La dispersion interindividuelle de la concentration sérique de torémifène à l’état d’équilibre («steady state») est faible. A la posologie recommandée de 60 mg de torémifène par jour, elle est de 0,9 µg/ml (0,6–1,3 µg/ml). Il n’y a pas de corrélation entre l’action antitumorale clinique et les concentrations sériques.

Absorption
Le torémifène est bien résorbé après application orale. Les pics plasmatiques sont atteints en 2 à 5 heures. En l’absence de forme galénique intraveineuse, la biodisponibilité absolue du torémifène (F) n’a pas pu être déterminée. L’absorption n’est pas influencée par la prise simultanée de nourriture, mais l’obtention du pic plasmatique peut être retardé de 1,5 à 2 heures.

Distribution
Le volume moyen de distribution du torémifène est d’environ 1220 l/kg, ce qui indique l’existence d’une distribution marquée dans les tissus. Le torémifène est fortement lié aux protéines plasmatiques, essentiellement à l’albumine. La fraction libre est de 0,3%.

Métabolisme
Le torémifène est soumis à un métabolisme marqué. Le principal métabolite dans le sérum humain est le N-déméthyltorémifène. Sa concentration à l’état d’équilibre est environ deux fois plus élevée que celle du torémifène. Le N-déméthyltorémifène présente une action antiestrogène similaire à la substance-mère, mais son activité antitumorale est plus faible. Un autre métabolite a été décelé dans le sérum humain, le déaminohydroxytorémifène. Aucune activité pharmacologique n’a été retrouvée pour ce métabolite aux concentrations qui ont été mesurées après la dose recommandée de torémifène. Spécialement après des doses élevées, le 4-hydroxy-torémifène est aussi retrouvé dans le sérum. Cette substance est un antiestrogène puissant, mais aux concentrations observées en clinique, il ne présente manifestement aucune action biologique. La principale voie métabolique, la N-déméthylation, se fait par le CYP 3A4.

Elimination
L’élimination du torémifène se fait essentiellement dans les fèces sous forme de métabolites qui sont soumis à un cycle entéro-hépatique. Seuls 10% de la substance sont éliminés par voie rénale, sous forme de métabolites aussi pour l’essentiel. L’élimination est biphasique avec une demi-vie de distribution de 4 heures et une demi-vie d’élimination de 5 jours. Le N-déméthyltorémifène a une demi-vie de 11 (4–20) jours. La clearance moyenne totale du torémifène est d’environ 7 l/h. En raison de la lenteur de l’élimination, l’état d’équilibre («steady state») est atteint après 6 semaines de traitement.

Cinétique dans des situations cliniques particulières
On ne dispose d’aucune information sur l’existence d’un métabolisme polymorphe.
Une insuffisance rénale n’influence pas la cinétique du torémifène.
A l’inverse, l’élimination du torémifène et de ses métabolites est ralentie chez les patientes insuffisantes hépatiques. Il pourra donc être indiqué de réduire de moitié la dose de torémifène chez les patientes atteintes d’une insuffisance hépatique sévère.

Données précliniques

La toxicité aiguë du torémifène est faible, la DL-50 est supérieure à 2000 mg/kg chez le rat et la souris. Lors des études de toxicité avec administration répétée, la cause du décès chez le rat a été une dilatation gastrique. Dans les études sur la toxicité aiguë et chronique, la plupart des résultats sont liés aux effets hormonaux du torémifène. Chez le rat, le torémifène n’a présenté aucun potentiel génotoxique ni aucune action cancérogène. Chez la souris, les estrogènes provoquent des tumeurs ovariennes et des tumeurs du testicule. Ces résultats semblent de peu d’importance pour la sécurité d’emploi chez l’homme, chez lequel le torémifène agit essentiellement comme antiestrogène.
Des études précliniques in vitro et in vivo montrent que le torémifène et son métabolite peuvent prolonger la repolarisation cardiaque. Cet effet peut être dû au blocage des canaux hERG.
Les fortes concentrations plasmatiques ont conduit in vivo chez le singe à un prolongement de l’intervalle QTc de 24%. Ces résultats concordent avec ceux des études cliniques.
Il convient de noter que la concentration plasmatique maximale observée chez le singe (1’800 ng/ml) était deux fois plus élevée que la Cmoyenne chez l’être humain prenant une dose journalière de 60 mg.
Les études de potentiel d’action sur coeur de lapin isolé ont montré que le prolongement de la transmission des impulsions cardiaques induit par le torémifène débute à des concentrations environ 10 fois plus élevées que les concentrations plasmatiques libres calculées chez l’être humain.

Remarques particulières

Les comprimés de Fareston 60 mg doivent être conservés à température ambiante (15–25 °C) et au sec.
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date de péremption indiquée sur l’emballage.

Numéro d’autorisation

52478 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Orion Pharma AG, 6300 Zoug.

Mise à jour de l’information

Février 2009.