OEMédCompositionPrincipe actif: octocog alfa, produit par génie génétique à partir d’une lignée de cellules rénales de baby-hamster (BHK).
Excipients
Poudre: Glycinum 58 mg, Natrii chloridum 4,4 mg, Calcii chloridum dihydricum 0,7 mg, Histidinum 8,0 mg, Saccharum 28,0 mg, Polysorbat 80 0,2 mg.
Solvant: 2,5 ml Aqua ad injectabilia.
Kogenate 2000 UI
Poudre: Glycinum 116 mg, Natrii chloridum 8,8 mg, Calcii chloridum dihydricum 1,4 mg, Histidinum 16,0 mg, Saccharum 56,0 mg, Polysorbat 80 0,4 mg.
Solvant: 5,0 ml Aqua ad injectabilia.
Forme galénique et quantité de principe actif par unitéPoudre et solvant pour la reconstitution d’une solution injectable à 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 2000 UI par flacon perforable. Après la reconstitution, la solution prête à l’emploi contient 100 UI/ml, 200 UI/ml ou 400 UI/ml.
Indications/Possibilités d’emploiCarence héréditaire en facteur VIII de la coagulation (hémophilie A) pour le traitement et la prévention d’hémorragies (tant chez les patients préalablement traités par concentrés de facteur VIII que chez les patients non prétraités).
Kogenate SF ne contient pas de facteur de von Willebrand et n’est par conséquent pas adapté au traitement du syndrome de von Willebrand-Jürgens.
Posologie/Mode d’emploiChaque unité de facteur VIII injectée par kilo de poids corporel augmente l’activité du facteur VIII du plasma de 2% environ. La formule suivante permet par conséquent de calculer approximativement la dose à administrer pour une élévation correspondante du taux plasmatique en facteur VIII:
Elévation en facteur VIII attendue (en % de la norme) = 2× unités administrées : poids corporel (en kg).
Nombre d’unités nécessaires = poids corporel (en kg) × accroissement souhaité de facteur VIII (en % de la norme) × 0,5.
La dose et la durée de l’administration de facteur VIII dépendent du poids du patient, du degré de la carence en facteur VIII, de la localisation et de l’intensité de l’hémorragie, du titre des anticorps et du taux plasmatique de facteur VIII souhaité.
Posologie en cas de perfusion continue
Dans une étude clinique menée avec des patients adultes atteints d’hémophilie A, qui ont subi une intervention chirurgicale majeure, il a été démontré que Kogenate SF peut être uti-lisé comme perfusion continue lors d’interventions chirurgicales (pré- et postopératoire). Dans cette étude, on a utilisé de l’héparine pour éviter une thrombo-phlébite au site de perfusion comme cela se pratique également lors d’autres perfusions intraveineuses prolongées.
La clairance, qui est nécessaire pour calculer le débit de perfusion initial, peut être obtenue soit par la détermination préopératoire de la baisse individuelle de l’activité du FVIII ou éven-tuellement, sur la base des résultats d’une étude PK, par l’administration d’un taux initial moyen (3,0–3,5 ml/h/kg) suivie d’un ajustement du débit de perfusion en fonction des taux de FVIII mesurés.
Débit de perfusion (en UI/kg/h) = clairance (en ml/h/kg) × taux plasmatique de facteur VIII souhaité (en UI/ml)
Traitement des hémorragies
Le tableau suivant présente les valeurs indicatives de la limite inférieure de l’activité en facteur VIII (en % de la norme), qui ne devrait pas être dépassée durant le laps de temps indiqué:
Intensité de Taux plasma- Fréquence
l’hémorragie/type tique de d’administrad’intervention facteur VIII tion/durée du
chirurgicale requis traitement
(%) (UI/dl) (jours)
----------------------------------------------------------------------------------------
Hémorragies
----------------------------------------------------------------------------------------
Stades précoces 20–40 Répéter l’injecd’hémarthroses, tion toutes les
hémorragies muscu- 12 à 24 heures,
laires, hémorragies minimum 1 jour,
de la cavité buccale jusqu’à l’arrêt
de l’hémorragie
(signalée par
des douleurs) ou
la cicatrisation
--------------------------------------------------------------------------------------------
Hémarthroses 30–60 Répéter l’injemarquées, hémor- ction toutes les
ragies musculaires 12 à 24 heures,
ou hématomes au moins pendant
3 à 4 jours ou
plus jusqu’à la
disparition des
douleurs ou de
l’invalidité
-----------------------------------------------------------------------------------------------
Hémorragies 60–100 Répéter l’injecpotentiellement tion toutes les
mortelles telles 8 à 24 heures
que hémorragies jusqu’à la discérébrales, hémor- parition de la
ragies dans la menace pour le
région du larynx, patient
hémorragies
majeures de la
région abdominale
--------------------------------------------------------------------------------------------------------
Interventions chirurgicales
--------------------------------------------------------------------------------------------------------
Interventions 30–60 Injection toutes
mineures y com- les 24 heures,
pris extractions minimum 1 jour,
dentaires jusqu’à la
cicatrisation
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------
Interventions 80–100 a) Injection
majeures (pré- et par bolus
postopé- Répéter l’injec-
ratoire) tion toutes les
8 à 24 heures
jusqu’à une
cicatrisation
suffisante;
puis poursuivre
pendant au moins
7 jours pour
maintenir une
activité du
facteur VIII de
30%–60%
b) Perfusion
continue
Augmentation
préopératoire de
l’activité du
facteur VIII par
une injection
initiale par
bolus suivie
immédiatement
d’une perfusion
continue (en
UI/kg/h). Puis
ajuster en fonc-
tion de la clai-
rance journa-
lière du patient
et du taux plas-
matique en fac-
teur VIII sou-
haité, pendant
au moins 7 jours
La dose ainsi que l’intervalle posologique devraient être fixés individuellement sur la base de l’efficacité clinique. De plus fortes doses peuvent s’avérer nécessaires, notamment au début du traitement.
Kogenate SF est indiqué pour les patients de tous âges.
Traitement prophylactique à long terme de l’hémophilie A
Le traitement préventif à long terme des hémorragies dans l’hémophilie A grave demande, sauf avis contraire, une administration de 10 à 50 UI de Kogenate SF par kilo de poids corporel à des intervalles allant de 2 à 3 jours. Dans certains cas, particulièrement chez les patients jeunes, des intervalles plus rapprochés entre les administrations ou des doses uniques plus élevées peuvent se révéler nécessaires.
Mode et durée d’administration
La solution reconstituée de Kogenate SF est appliqué par injection ou perfusion intraveineuse.
La substance sèche doit être complètement dissoute, par des mouvements rotatoires, dans le solvant joint à l’emballage, réchauffé à température ambiante sans dépasser 37 °C. La préparation et l’administration intraveineuse subséquente de la solution doivent garantir la stérilité de cette dernière.
La formule indiquée pour le dosage ne permet de calculer que de manière approximative les besoins effectifs en facteur VIII. L’obtention de l’activité voulue du facteur VIII dans le plasma doit être contrôlée par des tests de la coagulation. Des contrôles du taux plasmatique du facteur VIII sont indispensables avant toute intervention chirurgicale majeure.
Patients avec inhibiteurs du facteur VIII
Si la concentration attendue en facteur VIII n’est pas obtenue, ou si l’hémorragie n’est pas maîtrisée par la dose calculée, il faut penser à l’existence d’un facteur inhibiteur du facteur VIII. Les examens de laboratoire appropriés doivent prouver la présence de tels inhibiteurs.
Si la concentration des inhibiteurs est inférieure à 10 unités Bethesda (B.E.) par ml, l’administration supplémentaire de facteur VIII recombinant peut neutraliser les inhibiteurs et permettre la poursuite d’une thérapie cliniquement efficace par Kogenate SF. Toutefois, la dose nécessaire varie en présence d’inhibiteurs et doit être adaptée en fonction de l’efficacité clinique et des résultats obtenus par la détermination de l’activité du facteur VIII dans le plasma. Chez les patients avec une concentration d’inhibiteurs supérieure à 10 B.E. ou des antécédents de besoin élevé en facteur VIII, l’administration de concentré de complexe de prothrombine (activé) (PPSB) ou de facteur VII recombinant activé (rFVIIa) doit être envisagée. Ces thérapies ne devraient être instaurées que par des médecins expérimentés dans le traitement de patients souffrant d’hémophilie.
Contre-indicationsAllergie connue à Kogenate SF ou de l’un des constituants.
L’administration de Kogenate SF peut être contre-indiquée en cas d’hypersensibilité connue à l’égard des protéines de souris ou de hamster (voir Mises en garde et précautions).
Mises en garde et précautionsKogenate SF contient des traces de protéines de souris et de hamster. Prudence donc chez un patient présentant une allergie documentée à l’égard de telles protéines, bien qu’aucune réaction de ce genre n’ait été signalée dans les études cliniques.
Les patients doivent être mis au courant des éventuels symptômes initiaux d’une réaction d’hypersensibilité ou anaphylactique pendant la perfusion (oppression thoracique, vertige, chute tensionnelle modérée, nausée). Mettre en route un traitement symptomatique de la réaction d’hypersensibilité sous la forme qui s’impose. Les réactions allergiques ou anaphylactiques exigent une interruption immédiate de l’injection/perfusion. Appliquer les règles du traitement moderne de l’état de choc.
Bien que la dose nécessaire puisse être estimée au moyen des calculs proposés, il est instamment recommandé de contrôler l’activité voulue du facteur VIII dans le plasma par les tests de la coagulation appropriés, à intervalles adéquats. Ces contrôles des taux plasmatiques de facteur VIII sont particulièrement indispensables lors d’interventions chirurgicales majeures.
La formation d’anticorps neutralisant du facteur VIII (facteurs inhibiteurs) est une complication connue du traitement de patients atteints d’hémophilie A. Ces inhibiteurs sont toujours des immunoglobulines IgG dirigées contre l’activité procoagulatrice du facteur VIII, qui est exprimée en unités Bethesda modifiées (B.E.). Le risque de développer des inhibiteurs est corrélé à l’exposition au facteur de coagulation VIII, ce risque étant le plus important au cours des 20 premiers jours de l’exposition. Des inhibiteurs ne se développent que rarement après plus de 100 jours d’exposition. Les patients ayant été traités par le facteur VIII recombinant, devraient être surveillés étroitement et subir des tests de laboratoire adéquats pour détecter la formation d’inhibiteurs (voir également Effets indésirables). Chez les patients prétraités (exposition >100 jours) ayant déjà développé des inhibiteurs antérieurement, on a observé, dans des cas isolés, une réapparition des inhibiteurs (à une faible concentration) après le passage d’un produit de facteur de coagulation VIII recombinant à un autre.
InteractionsAucune interaction médicamenteuse n’a encore été décrite.
L’acide acétylsalicylique, la phénylbutazone et l’indométacine inhibent la fonction des plaquettes et augmentent donc le risque d’hémorragie. Les hémophiles ne doivent pas utiliser ces médicaments. Prudence également avec les autres anti-inflammatoires non stéroïdiens.
Grossesse/AllaitementDes études contrôlées avec le facteur VIII ne peuvent être réalisées chez l’animal, chez lequel cette protéine étrangère provoque une réaction immunitaire.
En raison de la très grande rareté de l’hémophilie A chez la femme, aucune expérience de l’utilisation de Kogenate SF durant la grossesse et l’allaitement n’est disponible. Kogenate SF ne devrait donc être utilisé durant la grossesse et l’allaitement que sous indication stricte.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesAucun effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines n’a été observé.
Effets indésirablesLes effets secondaires suivants ont été observés dans des études cliniques:
Les fréquences sont définies de manière suivante:
Très fréquent: ≥10%, fréquent: ≥1% <10%, occasionnel: ≥0,1% <1%, rare: ≥0,01% <0,1%.
Troubles du système immunitaire
Rares: réactions d’hypersensibilité (p.ex. confusion, nausées, douleurs dans la poitrine/sensation de malaise, légère chute de la pression artérielle). Par ailleurs, toute éventualité d’un choc anaphylactique ne peut être exclue (voir Mises en garde et précautions).
Système nerveux
Rares: vertiges, troubles gustatifs.
Troubles fonctionnels de la peau et des tissus sous-cutanés
Rares: éruption cutanée/prurit.
Troubles d’ordre général et réactions au site d’application
Rares: fièvre; réactions locales au site d’injection (p.ex. sensation de brûlure ou rougeur cutanée transitoire).
Les inhibiteurs du facteur VIII ont surtout été mis en évidence chez des patients non prétraités (PUPs). L’incidence de la formation d’anticorps correspond approximativement à la fréquence avec laquelle ceux-ci se forment après administration de concentrés de facteur VIII plasmatique dans un collectif de patients de contrôle.
Les patients devraient être surveillés étroitement et subir des tests de laboratoire adéquats pour détecter la formation d’inhibiteurs.
Dans des études cliniques avec Kogenate SF, 9 patients hémophiles non prétraités et très peu prétraités sur 60 (15%) ont développé des anticorps neutralisants, parmi eux 6 sur 60 (10%) ont présenté une concentration d’inhibiteurs supérieure à 10 B.E. et 3 sur 60 (5%) une concentration d’inhibiteurs inférieure à 10 B.E. Le nombre de jours d’exposition jusqu’au dépistage des inhibiteurs était de 9 jours (médian; fourchette: 3–18 jours).
Il n’y a pour l’heure aucune preuve que pendant l’étude clinique effectuée avec Kogenate SF, les ascensions isolées d’anticorps contre les traces de protéines de souris ou de hamster présentes dans ce médicament aient eu une quelconque importance clinique. Prudence chez les patients ayant une hypersensibilité connue à l’égard des constituants de ce médicament (voir Contre-indications, Mises en garde et précautions).
SurdosageAucun symptôme de surdosage par Kogenate SF n’a été décrit à ce jour.
Propriétés/EffetsCode ATC: B02BD02
L’hémophilie A est une anomalie héréditaire de la coagulation sanguine plasmatique, due à une activité insuffisante du facteur VIII. Le temps partiel de thromboplastine activée (aPTT) est prolongé dans l’hémophilie A, tout comme dans l’hémophilie B (activité insuffisante du facteur IX) et d’autres anomalies du système de coagulation intrinsèque.
Une normalisation comparable de l’aPTT s’observe après administration de Kogenate SF ou d’un concentré de facteur VIII extrait de plasma. La substance active de Kogenate SF possède les mêmes propriétés pharmacologiques que le facteur VIII isolé du plasma.
Des études cliniques ont montré que chaque unité de Kogenate SF injectée par kilo de poids corporel permet une augmentation de l’activité moyenne du facteur VIII de 2%. Cette valeur est comparable à celle du facteur VIII isolé du plasma.
PharmacocinétiqueLa substance de la préparation est immédiatement et complètement disponible après administration intraveineuse.
Après administration de Kogenate SF, l’élimination du facteur VIII du plasma est biphasique, avec une demi-vie cliniquement significative, comparable à la demi-vie terminale du facteur VIII plasmatique (env. 13 heures).
Données précliniquesDes études spécifiques menées avec une administration répétée d’octocog alfa p.ex. sur la toxicité de reproduction, la toxicité chronique et la carcinogénicité n’ont pas été réalisées chez tous les mammifères non humains en raison de la réaction immunitaire attendue à des protéines étrangères.
Kogenate SF n’a pas fait l’objet d’études de mutagénicité, car le produit précurseur de Kogenate SF n’a montré aucun potentiel mutagène in vitro et in vivo.
Remarques particulièresKogenate SF ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments et solutions à perfuser, car l’activité coagulante peut s’en trouver amoindrie.
Utiliser uniquement les sets d’application fournis, car dans le cas contraire la thérapie pourrait être compromise par adsorption de facteur de coagulation humain VIII aux parois de certaines trousses de perfusion.
Stabilité
La date figurant sur l’emballage sous «EXP» ne peut en aucun cas être dépassée.
Remarques concernant le stockage
Le médicament prêt à l’emploi doit être conservé à des températures entre +2 °C et +8 °C (au réfrigérateur) dans son emballage d’origine. Protéger de la lumière. Conserver les flacons dans la boîte en carton. Ne pas congeler.
Le produit dans son emballage peut être conservé à température ambiante (15–25 °C) pour un temps limité de 3 mois. Dans ce cas, le produit est périmé à la fin des 3 mois; la nouvelle date de péremption doit être notée sur l’emballage.
Solution prête à l’emploi – injection par bolus
Une fois dissous, ne plus réfrigérer et injecter immédiatement Kogenate SF Bio-Set. Ce médicament est destiné à l’usage unique. Des restes de solution doivent être jetés.
Ne pas administrer Kogenate SF si des particules sont visibles ou si la solution est trouble après sa préparation.
Solution prête à l’emploi – perfusion continue
La solution doit être préparée dans des conditions stériles. La solution prête à l’emploi est stable pendant 48 heures.
Aussi bien dans des conditions in vitro que dans des conditions cliniques, il a été démontré que la substance active était stable dans une pompe mobile avec un réservoir PVC.
Remarques concernant la manipulation
Kogenate SF peut être administré sous la forme d’une perfusion continue. Le débit de la perfusion doit être calculé à l’aide de la clairance et du taux plasmatique de facteur VIII.
Exemple
Pour un patient de 75 kg avec une clairance de 3 ml/h/kg, le débit de perfusion initial est de 3 UI/h/kg, pour obtenir un taux plasmatique de facteur VIII de 100%. Pour calculer le débit de perfusion en ml/heure, il faut multiplier le débit de perfusion en UI/h/kg avec le poids corporel (en kg)/concentration de la solution (en UI/ml).
Clairance: 3 ml/h/kg
Taux plasmatique Débit Débit de perfusion pour
souhaité en de per- un patient de 75 kg (ml/h)
facteur VIII fusion
(UI/h/
h/kg)
------------------------------------------------------
Concentration de la
solution rFVIII (en UI/ml)
100 200 400
------------------------------------------------------
100% (1 UI/ml) 3,0 2,25 1,125 0,56
------------------------------------------------------
60% (0,6 UI/ml) 1,8 1,35 0,68 0,34
------------------------------------------------------
40% (0,4 UI/ml) 1,2 0,9 0,45 0,225
Des débits de perfusion plus élevés peuvent s’avérer nécessaires en présence d’une clairance majorée liée à de fortes hémorragies ou en cas de lésions tissulaires importantes lors d’interventions chirurgicales. Les débits de perfusion suivants devraient être calculés en fonction du taux plasmatique actuel de facteur VIII et de la clairance déterminée chaque jour postopératoire, selon la formule suivante:
Clairance = débit de perfusion/taux plasmatique actuel de facteur VIII.
Mode d’emploi du set
Lors de la reconstitution de la solution, et de son injection i.v. peu après, veillez au respect des conditions d’asepsie.
La solution prête à l’emploi doit être injectée immédiatement.
1. Se laver consciencieusement les mains à l’eau chaude et au savon.
2. Amener les deux flacons (non ouverts) à une température agréable, mais ne dépassant pas 37 °C.
3. Enlever les capuchons et nettoyer chacun des bouchons caoutchouc avec un tampon stérile (éventuellement pulvériser un désinfectant).
4. Installez le raccord sur le flacon d’eau de manière à ce que son bord ondulé soit bien en face de ce flacon, et l’enfoncer.
5. Renversez le raccord avec le flacon d’eau, mettez-le sur l’autre flacon de substance sèche et enfoncez-le bien. Maintenez fermement les trois parties et attendez que toute l’eau ait été aspirée par le vide régnant dans le flacon de substance sèche.
6. Retirer le flacon d’eau avec le raccord et les jeter.
7. Faites dissoudre la substance sèche par rotations circulaires. Ne pas agiter. Assurez-vous que la substance sèche soit totalement dissoute. N’employez pas de solution contenant encore des particules visibles.
8. Fixer l’aiguille filtre sur une seringue et la planter dans le flacon de Kogenate SF dissoute.
9. Maintenir le flacon vers le haut et remplir la seringue par traction lente et régulière sur le piston. Assurez-vous que tout le contenu du flacon ait été aspiré dans la seringue.
10. Poser le garrot.
11. Localiser le site de ponction et prétraiter aseptiquement.
12. Ponctionner la veine et fixer le set de ponction veineuse avec un adhésif.
13. Maintenez le piston en séparant la seringue de la canule-filtre (qui doit rester dans le flacon avec l’aiguille). Raccorder le set de ponction veineuse à la seringue. Eviter d’aspirer du sang dans la seringue.
14. Retirer le garrot.
15. Injecter la solution lentement (1–2 ml/min). Contrôler la position de l’aiguille.
16. Si une nouvelle dose est nécessaire, prenez une nouvelle seringue avec le produit dissous comme expliqué ci-dessus.
17. Si la dose est suffisante, retirer le set de ponction veineuse avec la seringue, et comprimer fortement le site d’injection avec un tampon env. 2 min, en maintenant le bras tendu. Puis protéger le site de ponction d’un petit pansement compressif.
Numéro d’autorisation52501 (Swissmedic).
Titulaire de l’autorisationBayer (Schweiz) AG, Zurich.
Mise à jour de l’informationOctobre 2008.
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