Substitution hormonale biphasique post-ménopausique 

Composition

Principes actifs: Estradiolum hemihydricum, Medroxyprogesteroni acetas (micronisé), excip. pro. compr. obducto.

Comprimé filmé blanc: Estradiolum hemihydricum 2 mg, excip. pro. compr. obducto.

Comprimé filmé bleu clair: Estradiolum hemihydricum 2 mg, Medroxyprogesteroni acetas 5 mg, color: E 132, excip. pro. compr. obducto.

Propriétés/Effets

OestroTabs Plus cyclic est une préparation hormonale pour le traitement des troubles de la post-ménopause. Il contient l'estrogène physiologique hémihydrate d'estradiol et le progestatif synthétique acétate de médroxyprogestérone (AMP).
La chute de l'estradiol physiologique débutant avec la ménopause provoque souvent des troubles comme les bouffées de chaleur, les troubles du sommeil ainsi qu'une atrophie de plus en plus importante du système urogénital. Ces troubles peuvent être atténués en grande partie par une substitution estrogénique. Suite au déficit estrogénique prolongé, une diminution plus rapide de la masse osseuse survient à long terme, pouvant provoquer durant la ménopause une ostéoporose, surtout de la colonne vertébrale, de la hanche et du poignet. L'ostéoporose peut être évitée par une substitution estrogénique, de préférence au cours des premières années après la ménopause, et son évolution peut être ralentie. Après des administrations répétées d' OestroTabs Plus cyclic, la concentration d'estradiol augmente et atteint des valeurs proches de celles mesurées chez des femmes saines avant la ménopause.
De légers saignements réguliers d'une durée de 3 à 7 jours apparaissent à la fin du cycle progestatif ou au début du cycle estrogénique.
Les doses d'estrogène nécessaires pour une amélioration des troubles ménopausiques et pour le maintien de la masse osseuse exercent un puissant effet stimulant sur la mitose et la prolifération de l'endomètre.
La monothérapie estrogénique augmente la fréquence des hyperplasies de l'endomètre et le risque d'un cancer de l'endomètre. L'administration supplémentaire d'un progestatif durant 12 jours de chaque cycle d'un traitement estrogénique continu prévient l'hyperstimulation de l'endomètre. Les hyperplasies pouvant provoquer des saignements irréguliers et des cancers de l'endomètre n'ont pas été observées.
Des biopsies de l'endomètre ont montré qu'aucune hyperplasie atypique glandulaire-cystique adénomateuse et aucune malignité n'apparaissent lors d'un traitement à long terme à OestroTabs Plus cyclic.
Lors d'une diminution de la masse osseuse, les concentrations sériques d'ostéocalcine et de phosphatase alcaline augmentent. Il a pu être démontré chez des femmes en post-ménopause que la concentration aussi bien de l'ostéocalcine que de la phosphatase alcaline diminuent après un traitement de 6 mois à OestroTabs Plus cyclic et qu'OestroTabs Plus cyclic convient donc à la prévention de l'ostéoporose.
OestroTabs Plus cyclic n'exerce pas d'effet contraceptif.

Pharmacocinétique

Absorption

L'estradiol et l'AMP sont rapidement absorbés. En raison d'un premier passage hépatique, la biodisponibilité de ces principes actifs est d'environ 3%. Après des administrations répétées d'OestroTabs Plus cyclic, les concentrations plasmatiques moyennes d'estradiol se montent à 620,1 pmol/l, celles de l'estrone à 2038,7 pmol/l et celles de l'AMP à 1,878 pmol/l. Les valeurs correspondent aux concentrations physiologiques variant en fonction du cycle.

Distribution

L'estradiol se distribue dans tous les tissus. Les concentrations maximales sont mesurées dans le tissu adipeux et l'endomètre.
Volume de distribution: 10,9 ± 1,1 l,
Liaison aux protéines: 50%.
L'estradiol et ses métabolites traversent la barrière placentaire et passent en faibles quantités dans le lait maternel. L'AMP traverse la barrière hémato-encéphalique et la barrière placentaire. Après administration par voie orale, aucun AMP n'a pu être détecté dans le lait maternel.
Liaison aux protéines plasmatiques: 86% environ.

Métabolisme
L'estradiol est principalement métabolisé dans le foie et l'intestin. Les principaux métabolites de l'estradiol sont l'estriol et l'estrone ainsi que leurs conjugués (glucuronides, sulfates). Ces derniers sont bien moins efficaces que l'estradiol. Les métabolites de l'estrogène passent par le cycle entéro-hépatique.

L'AMP est métabolisé dans le foie. Le principal métabolite est l'6α-méthyl-6β-17α-21 trihydroxy-4-pregnen-3,20-dione17-acétate. Il apparaît en outre sous forme de conjugué glucuronide et sulfate.

Elimination

L'estradiol est éliminé avec les urines et les selles. Moins de 1% se trouve sous forme inchangée dans les urines. La demi-vie d'élimination de l'estradiol se monte à 1 heure.

L'AMP est éliminé essentiellement par voie biliaire avec les selles. Près de 44% d'une dose orale sont éliminés dans l'urine.

Cinétique dans les situations cliniques particulières
Des essais sur l'influence des principes actifs sur les propriétés pharmacocinétiques en cas d'insuffisance hépatique ou rénale n'ont jusqu'à présent pas été réalisés. Il est cependant connu que le catabolisme des estrogènes et progestatifs est ralenti chez les femmes souffrant d'insuffisance hépatique.

Indications/Possibilités d'emploi

OestroTabs Plus cyclic est employé dans le traitement des symptômes provoqués par un déficit estrogénique suite à la ménopause comme les troubles vasomoteurs (sueurs nocturnes, bouffées de chaleur, troubles du sommeil, céphalées, tachycardie), l'atrophie et le prurit vaginaux.
Prévention de la diminution de la masse osseuse accélérée durant la ménopause, pouvant provoquer une ostéoporose.
OestroTabs Plus cyclic est indiqué chez des femmes dont l'utérus est intact.

Posologie/Mode d'emploi

Un comprimé filmé par jour. Un cycle de traitement dure 28 jours. Le traitement sera poursuivi sans interruption au moins jusqu'au soulagement des symptômes de la ménopause.
Les femmes en post-ménopause peuvent instaurer le traitement à n'importe quel moment. Les femmes ayant encore leurs règles devraient instaurer le traitement le 5e jour des règles.
Lorsque OestroTabs Plus cyclic est employé pour prévenir l'ostéoporose, un traitement continu est recommandé. Les patientes doivent également être informées, qu'une activité corporelle, une alimentation équilibrée riche en calcium, le maintien d'un bon état général et un poids corporel contrôlé, une consommation d'alcool raisonnable et de renoncer à fumer accompagnent la prophylaxie de l'ostéoporose.
Pour vérifier la prise du médicament, les patientes devraient noter la date et le jour de la semaine de la première prise à l'endroit prévu à cet effet sur l'emballage en carton.

Limitations d'emploi

Contre-indications
- Hypersensibilité à l'un des principes actifs ou des excipients.
- Cancer du sein ou de l'endomètre diagnostiqué ou supposé, endométriose, saignements vaginaux d'origine inconnue, néoplasie estrogéno-dépendante diagnostiquée ou supposée.
- Affections hépatiques aiguës et chroniques (p.ex. syndrome de Dubin-Johnson et de Rotor), porphyrie.
- Patientes souffrant d'affections cardiovasculaires ou cérébrovasculaires aiguës sévères.
- Hypertension artérielle (diastolique >100 mm Hg).
- Insuffisance cardiaque.
- Affections thromboemboliques (également antécédents).
- Diabète sucré avec lésions manifestes des vaisseaux.
- Anémie falciforme.
- Herpes gestationis dans l'anamnèse.
- Pancréatite aiguë.
- Grossesse en cours ou supposée, période d'allaitement.

Précautions
Les situations imposant un arrêt immédiat du traitement sont des premiers signes d'une thrombophlébite, une thrombose ou des processus thromboemboliques (comme la première apparition de céphalées de type migraineux ou des céphalées fréquentes d'intensité exceptionnellement forte; l'apparition soudaine de troubles de la vision ou de l'audition, une exophtalmie, une diplopie), une otosclérose s'aggravant, des troubles cérébrovasculaires, une embolie pulmonaire, une thrombose de la rétine, une hausse importante de la pression artérielle, l'augmentation de la fréquence des crises épileptiques, une hépatite, un prurit sur l'ensemble du corps, une croissance reconnaissable de myomes, une augmentation de la taille du foie faisant suspecter le développement d'une tumeur hépatique, l'apparition d'une dépression sévère, la grossesse. OestroTabs Plus cyclic doit être arrêté au moins 4 semaines avant une intervention chirurgicale programmée entraînant un risque plus élevé de thromboembolie ou une immobilisation de longue durée.
Comme pour tout traitement par une hormone sexuelle, un examen gynécologique approfondi devrait avoir lieu avant l'administration d'OestroTabs Plus cyclic, afin d'exclure la présence d'un cancer du sein, d'un cancer génital ou d'anomalies de l'endomètre.
Lors de l'examen, il convient de prendre en compte les antécédents de la patiente et de la famille.
Les patientes traitées par oestroTabs Plus cyclic devraient subir des examens cliniques et gynécologiques réguliers, au moins une fois par an.
Un examen général devrait également être effectué. La fonction hépatique sera particulièrement contrôlée chez les patientes dont l'anamnèse fait état d'une affection hépatique.
En cas de suspicion d'un prolactinome (p.ex. en présence d'une galactorrhée, de céphalées, de troubles de la vision ou d'une ménopause précoce), il conviendra de l'exclure avant un traitement à OestroTabs Plus cyclic.
Si la patiente présente actuellement ou a présenté dans le passé l'un des états décrits ci-après, et/ou si l'un des états ci-après s'est aggravé au cours d'une grossesse ou d'un traitement antérieur aux stéroïdes, le bénéfice escompté du traitement et les risques possibles doivent être soigneusement évalués.
Dans ces cas, la patiente devrait faire l'objet d'une surveillance attentive, et le médecin devra tenir compte du fait que dans de rares cas, ces situations peuvent récidiver ou s'aggraver au cours d'un traitement à OestroTabs Plus cyclic.
- Tumeurs estrogéno-dépendantes dans l'anamnèse.
- Léiomyome, endométriose, hyperplasie de l'endomètre.
- Mastopathie fibrokystique.
- Présence de facteurs de risque pour des troubles thromboemboliques.
- Varices étendues.
- Affections hépatiques (p.ex. ictère, porphyrie, adénome hépatique).
- Herpes gestationis dans l'anamnèse.
- Chloasma, surtout chez les femmes prédisposées, après une exposition à la lumière (rayons solaires).
- Dysfonction rénale et cardiaque.
- Otosclérose s'étant aggravée au cours de grossesses antérieures.
- Des saignements vaginaux anormaux ou durables doivent faire l'objet d'un examen approfondi, afin d'exclure la présence d'une tumeur maligne.
- OestroTabs Plus cyclic n'est pas un contraceptif.
- Chez les femmes sous traitement estrogénique post-ménopausique, un risque plus élevé d'affections de la vésicule biliaire a été rapporté.
Dans une méta-analyse qui se rapporte à 51 études épidémiologiques, il a été rapporté que le risque de carcinome mammaire diagnostiqué est légèrement élevé chez les femmes recevant ou ayant reçu un traitement de substitution hormonale (HRT). Ces résultats peuvent être dus à un diagnostic plus précoce, à des effets biologiques de la HRT ou à une combinaison de ces deux facteurs.
Le risque augmente avec la durée de la HRT et diminue progressivement dans les 5 années suivant l'arrêt du traitement. Lors du diagnostic, les carcinomes mammaires des femmes sous HRT sont souvent plus localisés au sein que ceux des patientes non traitées par HRT. Chez des femmes sans HRT, un carcinome mammaire est diagnostiqué chez environ 45 femmes sur 1000 entre l'âge de 50 et 70 ans; le risque relatif augmente avec l'âge. Chez les patientes ayant reçu une HRT pendant 5-15 ans, l'augmentation du nombre de cas de carcinomes mammaires était de 2-12‰ (5 ans +2; 10 ans +6; 15 ans +12), dépendant de l'âge au début du traitement.
Les femmes utilisant une association d'estrogènes et de progestatifs avaient un risque égal, voire plus élevé de cancer du sein, en comparaison avec des patientes qui ne prenaient que des estrogènes.
Ainsi, le rapport bénéfice/risques d'une thérapie à long terme doit être soigneusement évalué avant le début d'un traitement prolongé.
La prudence et une surveillance étroite sont tout de même de mise chez les femmes dont l'anamnèse familiale fait état d'un cancer du sein et chez les patientes présentant des nodules dans le sein, une mastopathie fibrocystique et des mammographies anormales. En général, il convient d'effectuer des contrôles du sein réguliers chez les patientes sous ce traitement; il faut également les instruire sur la manière d'effectuer des autocontrôles des seins.
Chez les patientes souffrant d'affections osseuses métaboliques accompagnées d'une hypercalcémie, le traitement à OestroTabs Plus cyclic doit faire l'objet d'une surveillance attentive.
L'administration par voie orale de préparations estrogéno-progestatives peut s'accompagner de l'apparition plus fréquente d'affections thrombo-emboliques. Les patientes devraient savoir que ce risque augmente encore en présence d'autres facteurs de risque (p.ex. le tabagisme, l'hypertension artérielle et l'obésité, etc.).
Diabète sucré: la tolérance au glucose peut diminuer et les taux endogènes d'insuline peuvent baisser. Les patientes devront faire l'objet d'une surveillance étroite, et une adaptation de la dose des antidiabétiques doit être envisagée.
Etant donné qu'un surdosage d'estrogènes peut provoquer une rétention de liquide, les patientes souffrant d'affections cardiaques ou cérébrovasculaires, d'insuffisance cardiaque, d'hypertension artérielle, d'épilepsie, de migraine ou de céphalées sévères et d'asthme devront faire l'objet d'une surveillance attentive.

Grossesse/Allaitement
Catégorie de grossesse X. Pour les estrogènes et les progestatifs, il existe des évidences de risque foetal basées sur l'expérience chez l'être humain ou chez l'animal et les risques liés à l'emploi du médicament chez la femme enceinte dépassent largement les bénéfices possibles. Les estrogènes passent dans le lait maternel et pourraient provoquer des effets indésirables chez les nouveaux-nés. Pour ces raisons et compte-tenu des indications, OestroTabs Plus cyclic ne doit pas être employé durant la grossesse ou en période d'allaitement et aucune grossesse ne doit être envisagée pendant le traitement.

Effets indésirables

Au cours du traitement, outre les effets indésirables décrits sous «Précautions» et exigeant l'arrêt immédiat du traitement, des tensions mammaires, des saignements intermenstruels ou des spotting peuvent apparaître. Des nausées, des oedèmes et, au cours de la phase progestative, le tableau clinique du syndrome prémenstruel se sont également manifestés. En outre, des réactions allergiques, des modifications du poids, un chloasma ou d'autres modifications de la pigmentation, une fatigue, une dysménorrhée, une sensation de réplétion, des vertiges et une nervosité peuvent apparaître.
Occasionnellement, des crampes du mollet, un ictère, un agrandissement de fibromyomes utérins, et dans de rares cas, un prurit, des réactions allergiques, une dépression, un hirsutisme et une alopécie peuvent apparaître. Dans ces cas, le traitement à OestroTabs Plus cyclic doit être interrompu.

Interactions

Les préparations induisant les enzymes hépatiques microsomales, p. ex les barbituriques, l'hydantoïne, la carbamazépine, le méprobamate, la phénylbutazone ou la rifampicine peuvent altérer l'activité des estrogènes et des progestatifs.
Les estrogènes oraux et les progestatifs peuvent réduire l'effet des antihypertenseurs, des anticoagulants et des antidiabétiques.
L'administration simultanée d'OestroTabs Plus cyclic et d'aminogluthétimide peut provoquer une diminution significative de la biodisponibilité de l'AMP.

Surdosage

Considérant la faible toxicité aiguë de l'estradiol et de l'AMP selon l'utilisation recommandée, un surdosage est peu probable. A ce jour, aucun cas de surdosage avec OestroTabs Plus cyclic n'est connu.
Des signes d'un surdosage à l'estradiol sont des tensions mammaires, des saignements intermenstruels, une rétention de liquide et des flatulences.
Chez les patientes prenant des doses d'AMP supérieures à 400 mg par jour (traitement de néoplasmes), les mêmes effets que lors d'une corticothérapie sont apparus occasionnellement.
Un surdosage chronique pourra amener des effets indésirables et une augmentation des risques décrits sous «Précautions d'emploi». Dans ces cas, un traitement symptomatique est recommandé. Lors de la persistance de symptomes de surdosage, OestroTabs Plus cyclic doit être arrêté.

Remarques particulières

Effet sur les méthodes diagnostiques
Les résultats de tests de laboratoire ci-après peuvent être modifiés:
Test de la protiréline.
Taux de gonadotrophine.
Taux plasmatique de progestérone.
Taux de prégnandiol dans l'urine.
Taux plasmatique d'estrogène.
Taux plasmatique d'hydrocortisone.
Tolérance au glucose.
Test de la fonction thyroïdienne.
Test métyrapone.
Tests hépatiques.
Tests de la coagulation sanguine.

Conservation
Le médicament ne peut pas être utilisé au-delà de la date figurant sur l'emballage («EXP»).
Tenir à l'abri de l'humidité.

Numéros OICM

52515.

Mise à jour de l'information

Avril 2002.
RL88