Antihypertenseur combiné 

Composition

Principes actifs: Fosinoprilum natricum, hydrochlorothiazidum.

Comprimés (sécables) à 20 mg de fosinoprilum natricum/12,5 mg d'hydrochlorothiazidum, Excip. pro compr.

Propriétés/Effets

Fosinopril
Fosinopril est une prodrogue estérique hydrolysée, après la prise orale, en diacide de fosinopril (fosinoprilate), un inhibiteur compétitif spécifique de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA).
Le fosinopril a un effet antihypertenseur. Les propriétés bénéfiques du fosinopril dans l'hypertension artérielle semblent être en premier lieu le résultat de l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAA). Une corrélation systématique entre le taux de rénine et la réponse aux inhibiteurs de l'ECA n'a toutefois pas pu être mise en évidence.
Après administration par voie orale d'une dose unique, l'effet antihypertenseur commençait au bout d'une heure, l'effet maximal était mesuré au bout de 3-6 heures.
Après application d'une dose journalière usuelle, l'effet antihypertenseur du fosinopril persistait pendant 24 heures. Chez certains patients, quelques semaines de traitement peuvent être nécessaires jusqu'à l'obtention de l'effet antihypertenseur optimal.
Dans le cadre d'études cliniques de longue durée, on a constaté que l'effet antihypertenseur du fosinopril se maintenait (pas d'accoutumance).
L'effet antihypertenseur du fosinopril se maintenait dans le même cadre chez les patients jeunes et chez les patients âgés.
Comme pour les autres inhibiteurs de l'ECA, il ne faut s'attendre à aucun effet rebond sur la tension artérielle à l'arrêt du traitement.
L'effet antihypertenseur du fosinopril et celui des diurétiques s'additionnent.
Dans des études hémodynamiques conduites chez des hypertendus légers à modérés ayant reçu une dose initiale de 10 mg de fosinopril, l'index cardiaque augmentait d'env. 16%, en même temps que la tension artérielle et la résistance vasculaire périphérique diminuaient d'env. 13% resp. 24% dans les 3-4 premières heures suivant l'administration de la préparation.
Après 3 mois de monothérapie au fosinopril, on constatait une baisse significative de 18% de la résistance vasculaire périphérique. Par ailleurs, le traitement au fosinopril s'accompagnait d'une diminution statistiquement significative de la taille du ventricule gauche et de l'épaisseur du septum, alors que le débit ventriculaire (fraction d'éjection) restait constant, voire augmentait. Le flux rénal, l'irrigation des muscles, de la peau et des viscères ainsi que le taux de filtration glomérulaire et le volume sanguin restaient inchangés.
Dans les cas d'hypertension essentielle légère à modérée, la réaction hémodynamique aux différents stimuli tels qu'une charge corporelle isométrique, une élévation de la tête à 45° ou l'activité mentale n'était pas influencée, ce qui est le signe d'une fonction normale du système nerveux sympathique. Les réactions hémodynamiques mesurées furent les suivantes: tension artérielle, fréquence cardiaque, index cardiaque et résistance vasculaire périphérique.
Chez les sujets hypertendus traités au préalable avec des diurétiques, le flux sanguin cérébral se maintenait pendant 4-24 heures malgré la baisse significative de la tension systémique.

Hydrochlorothiazide
L'hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique qui inhibe la réabsorption des ions sodium, surtout au niveau du segment distal du tubule rénal, provoquant ainsi une augmentation de l'élimination de ions Na +  et Cl -  (à peu près à parts égales) et d'eau. La natriurèse entraîne à son tour une perte de potassium et de bicarbonate. L'effet diurétique débute après env. 2 heures et persiste jusqu'à 12 heures. 12,5 mg d'hydrochlorothiazide peuvent déjà amener une diurèse suffisante. L'effet initial de l'hydrochlorothiazide semble consister en une réduction du volume tant extracellulaire que plasmatique et en une diminution du débit cardiaque. Dans les traitements prolongés (après 6 à 8 semaines), l'effet antihypertenseur provient principalement de l'abaissement de la résistance vasculaire périphérique. Un effet inhibiteur du fosinopril par rapport à la spasmogénicité de l'adrénaline et de l'angiotensine II sur les muscles lisses a pu être démontré par voie expérimentale. On n'a pas constaté de lien entre le volume plasmatique et l'abaissement de la tension.

Combinaison
La combinaison du fosinopril et de l'hydrochlorothiazide augmente l'effet antihypertenseur des deux principes actifs. Cela permet d'abaisser encore davantage la tension des patients qui ne réagissent pas suffisamment à une monothérapie.

Pharmacocinétique

Fosinopril

Absorption
Après administration orale, le fosinopril (une «prodrogue») est absorbé lentement. La biodisponibilité du fosinopril administré par voie orale est d'env. 25%. Il est principalement absorbé dans le segment proximal de l'intestin grêle (duodénum/jéjunum). La quantité de substance absorbée n'est que peu modifiée par l'ingestion simultanée de nourriture (- 20%), bien que celle-ci ralentisse la vitesse d'absorption. Après une application unique et répétée, les surfaces sous les courbes de concentration sanguine (AUC), de même que la concentration sanguine maximale (C max ) du fosinopril, étaient proportionnelles à la dose administrée. La concentration sanguine maximale était atteinte au bout d'environ 3 heures, parallèlement à une inhibition maximum de l'effet vasopresseur de l'angiotensine I, 3-6 heures après l'application.

Distribution
Le fosinoprilate présente une forte liaison aux protéines (Â≥ 95%), un volume de distribution relativement modeste (9,8 l/77 kg de poids corporel, soit 0,13 l/kg) et il ne se fixe guère aux composantes cellulaires du sang. On trouve de très petites quantités de fosinopril dans le lait maternel. Des expériences sur l'animal ont montré que le fosinopril et le fosinoprilate ne traversent pas la barrière hémato-encéphalique.

Métabolisme
Une heure après l'administration orale de fosinopril marqué avec des isotopes radioactifs, on mesure encore 1% de fosinopril inchangé. Dans le plasma, on retrouve 75% du fosinopril sous forme de fosinoprilate, 20-30% sous forme d'un conjugué glucuronide inactif et 1-5% sous forme d'un métabolite actif, le para-hydroxyfosinoprilate. 75% de la dose administrée sont éliminés dans l'urine sous forme de fosinoprilate, le reste principalement sous forme de conjugué glucuronide. Chez les volontaires sains et chez les insuffisants rénaux, l'hydrolyse du fosinopril en métabolite actif fosinoprilate était rapide et complète. Lors d'insuffisance hépatique, l'hydrolyse ne subit pas de réduction notable.

Elimination
Après administration orale de fosinopril marqué avec des isotopes radioactifs, env. 16% de la quantité initiale de substance étaient éliminés avec l'urine et 78% avec les selles (85% sous forme de fosinoprilate). Après administration par voie intraveineuse, le fosinoprilate était éliminé à parts égales par le foie (46%) et les reins (44%). Chez les volontaires normaux, la clairance corporelle totale est très basse (26-39 ml/min), la clairance rénale étant d'env. 17 ml/min et la clairance non rénale d'env. 22 ml/min. La faible valeur de la clairance doit être attribuée au taux élevé de liaison aux protéines (95-99%). Le fosinoprilate a un Q 0  d'env. 0,5. La demi-vie terminale d'élimination du fosinoprilate chez les hypertendus présentant une fonction rénale et hépatique normale est d'env. 11,5 heures (après administration renouvelée).

Cinétique dans des situations cliniques particulières
Le fosinopril présente un profil de double élimination compensatoire. Chez l'insuffisant rénal (clairance de la créatinine < 80 ml/min/1,73 m²), l'AUC du fosinoprilate administré par voie intraveineuse est environ le double et la clairance diminuée de moitié par rapport aux valeurs des patients dont la fonction rénale est normale. L'absorption, la biodisponibilité, le taux de liaison aux protéines et la biotransformation/le métabolisme étaient comparables à celles des patients sans troubles rénaux. Lors de maladies hépatiques, l'AUC était le double de celle des patients dont la fonction hépatique était normale et la transformation du fosinopril en fosinoprilate était ralentie mais totale.
Chez les volontaires sains, la cinétique des sujets âgés et des sujets jeunes est similaire.

Hydrochlorothiazide

Absorption
Après administration orale, l'hydrochlorothiazide est absorbé de manière incomplète (60-80%), bien que rapidement, dans le tractus gastro-intestinal. Le taux d'absorption est favorisé par l'ingestion de nourriture.

Distribution
L'hydrochlorothiazide peut traverser la barrière placentaire et il passe aussi dans le lait maternel. Le volume de distribution calculé est d'env. 5-6 l/kg, le taux de liaison aux protéines plasmatiques est de 62-74%.

Elimination
Env. 70% de la dose administrée par voie orale sont éliminés par l'urine en l'espace de 96 heures, dont 95% sous forme d'hydrochlorothiazide inchangé. La courbe des concentrations plasmatiques est de type biphasique, avec une demi-vie d'élimination allant jusqu'à 12 heures.

Association
Les valeurs maximales du fosinoprilate et de l'hydrochlorothiazide sont mesurées 2 à 3 heures après l'administration orale de Fosicomp. Sur la base du rapport des surfaces sous les courbes de concentration sérique et des courbes de temps du fosinoprilate après application orale et intraveineuse, et compte tenu de l'hydrochlorothiazide trouvé dans l'urine, on a calculé un degré d'absorption de 30-40% pour le fosinopril et de 70-80% pour l'hydrochlorothiazide. Chez les volontaires sains, le taux d'absorption et le degré d'absorption du fosinopril et de l'hydrochlorothiazide après administration de Fosicomp étaient similaires au taux d'absorption et au degré d'absorption des monosubstances (coapplication). La prise du médicament pendant un repas n'a que peu d'influence sur l'absorption du fosinopril, mais élève l'absorption de l'hydrochlorothiazide.

Indications/Possibilités d'emploi

Indications prouvées
Fosicomp est indiqué dans toutes les formes et tous les degrés de gravité de l'hypertension artérielle (à l'exception de l'hyperaldostéronisme primaire) chez les patients réagissant de manière insatisfaisante à une monothérapie avec des inhibiteurs de l'ECA ou des diurétiques.

Posologie/Mode d'emploi

Posologie usuelle
Chez l'adulte, la posologie usuelle est d'un comprimé 1 fois par jour le matin (fosinopril 20 mg/hydrochlorothiazide 12,5 mg). Si nécessaire, la dose peut être augmentée selon les besoins individuels à 2 comprimés par jour. Des doses supérieures (plus de 2 comprimés par jour) ne provoquent pas d'abaissement supplémentaire de la tension.

Posologie particulière

Posologie chez les insuffisants rénaux
Les diurétiques thiazidiques peuvent être contre-indiqués chez les insuffisants rénaux et ils sont inefficaces lors d'une clairance de la créatinine de 30 ml/min ou inférieure (c'est-à-dire dans les insuffisances rénales sévères). Fosicomp ne devrait pas être administré à des sujets dont la clairance de la créatinine se situe entre 30 et 80 ml/min, à moins que le titrage des monocomposants impose les dosages de l'association médicamenteuse dans le comprimé.

Posologie chez les insuffisants hépatiques
Une adaptation individuelle de la dose n'est pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Les thiazidiques peuvent toutefois entraîner des variations de l'équilibre hydro-électrolytique et provoquer ainsi un coma hépatique chez les insuffisants rénaux.

Posologie chez l'enfant
L'usage de Fosicomp n'est pas indiqué chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans, car on ne dispose encore d'aucune expérience avec ce médicament pour ces catégories d'âge.

Durée du traitement
Jusqu'à maintenant, aucune observation ne donne lieu à une restriction de la durée du traitement.

Mode d'administration
Lorsque Fosicomp est pris pendant un repas, l'absorption de l'hydrochlorothiazide est modifiée, alors que celle du fosinopril ne l'est que légèrement (voir «Pharmacocinétique: Association»). Ces modifications sont toutefois insignifiantes sur le plan clinique. L'association de Fosicomp à d'autres médicaments peut donner lieu à des interactions (voir «Interactions»).

Limitations d'emploi

Contre-indications
Hypersensibilité à l'un des composants du comprimé, notamment aux autres sulfamides ou aux autres inhibiteurs de l'ECA. Anurie. Grossesse et/ou allaitement (voir «Grossesse/Allaitement»).
Oedème angioneurotique lié à un traitement antérieur aux inhibiteurs de l'ECA.
Chez les patients avec insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30 ml/min), Fosicomp est contre-indiqué en raison de son composant hydrochlorothiazidique.

Précautions

Fonction rénale: Avant le traitement, il y a lieu de procéder à une exploration de la fonction rénale, étant donné que chez certains patients, les inhibiteurs de l'ECA peuvent provoquer une déterioration de la fonction rénale (augmentation de l'urée sanguine, de la créatinine sérique, de la kaliémie, albuminurie, etc.). Lors d'une clairance de la créatinine < 30 ml/min, le Fosicomp est contre-indiqué en raison de son composant hydrochlorothiazidique. Des tests fonctionnels du rein devraient également être entrepris au cours du traitement. Lors d'insuffisance rénale, la kaliémie doit être surveillée. (Voir aussi «Posologie chez les insuffisants rénaux»).

Hypotension artérielle: Lors de traitement préalable intensif avec des diurétiques, d'importantes pertes minérales ou liquidiennes avec hypovolémie, de perturbations de la fonction rénale, d'hypertension réno-vasculaire ou d'insuffisance cardiaque grave, une forte chute de tension ou de dysrégulations circulatoires orthostatiques (y compris des syncopes) peuvent survenir après la première prise de Fosicomp ou pendant le traitement par Fosicomp.
Les patients atteints d'ischémie myocardique ou de maladies cérébro-vasculaires demandent une surveillance très attentive lors d'un traitement au Fosicomp, principalement à cause de son composant hydrothiazidique. Une trop forte chute de la tension peut en effet entraîner un infarctus du myocarde ou un accident cérébro-vasculaire. Chez ces patients, il faudra arrêter avant le traitement les médications diurétiques ou en réduire fortement la dose. Il faudra en même temps s'assurer que le patient est bien hydraté afin de réduire le risque d'hypotension.
Si le traitement combiné avec d'autres antihypertenseurs provoque une hypotension, il faudra réduire la dose de l'une ou des deux préparations, ou arrêter l'un des médicaments.
Le traitement de tous les patients dans les conditions précitées doit faire l'objet d'un suivi médical vigilant, tant à son début que pendant son déroulement. Cette surveillance est particulièrement importante lorsqu'une augmentation de la dose s'avère nécessaire ou lors de l'introduction ou de la suspension d'une médication.
A l'apparition de vertiges, de nausées et d'états de faiblesse, il suffit dans la plupart des cas au patient de s'allonger et de surélever les jambes. Dans de rares cas, une perfusion de solution saline physiologique peut s'avérer nécessaire.

Electrolytes sériques: Des épreuves cliniques ont montré que les modifications du bilan électrolytique observées chez les sujets sous thiazidiques (entre autres l'hypokaliémie) sont plus faibles ou parfois même supprimées (voir «Interactions») par l'association au fosinopril, phénomène qui peut s'expliquer par l'inhibition de la sécrétion d'aldostérone.

Changement de traitement chez les patients sous bêta-bloquants: Il est indiqué de ne pas arrêter brusquement les bêta-bloquants. On adoptera une posologie dégressive après le début du traitement avec Fosicomp (voir l'information destinée aux professions médicales des bêta-bloquants en question).

Chirurgie/Anesthésie: Le fosinopril bloque la production d'angiotensine II lors d'interventions chirurgicales d'envergure ou pendant une anesthésie réalisée avec des substances à effet hypotenseur. Lorsque ce phénomène est supposé être à l'origine d'une hypotension, celle-ci peut être corrigée par un apport de liquide par voie intraveineuse.

Maladies hépatiques: Le composant hydrothiazidique de Fosicomp exige la prudence si celui-ci est utilisé en présence d'une insuffisance hépatique ou d'une maladie hépatique évolutive (voir «Effets secondaires indésirables»).

Diabète sucré: Les doses d'insuline et la posologie des antidiabétiques oraux devront éventuellement être réajustées suite à l'effet du diurétique thiazidique (voir «Effets indésirables»).

Toux: La toux provoquée par des inhibiteurs de l'ECA (sèche, improductive, réversible à l'arrêt du traitement) devrait être prise en compte dans le diagnostic différentiel d'une toux.

Patients hémodialysés: voir «Interactions».

Autres: On ne recommande pas l'utilisation de Fosicomp en présence d'une sténose bilatérale de l'artère rénale ou d'une sténose artérielle rénale sur rein fonctionnel unique de même qu'après une greffe de rein. Il est aussi déconseillé d'administrer Fosicomp aux patients présentant une sténose de la valvule aortique ou d'autres obstacles aux flux sanguin.
On a observé chez les patients traités avec des thiazidiques une aggravation ou une activation du lupus érythémateux systémique.
Un traitement au Fosicomp exige un contrôle médical régulier. Les réactions variables d'une personne à l'autre peuvent entraver la capacité de conduite de véhicules ou de machines, surtout au début du traitement ou lors d'un changement de la médication, ainsi que lors de consommation d'alcool.
A l'apparition d'un angioedème, on interrompra immédiatement le traitement et mettra en oeuvre les mesures thérapeutiques d'urgence usuelles (voir «Effets secondaires indésirables»).

Grossesse/Allaitement
Catégorie de risque D pendant la grossesse: Fosicomp est par principe contre-indiqué pendant la grossesse. La prise de Fosicomp aux 2ème et 3ème trimestres peut entraîner des lésions rénales et des malformations faciales et crâniennes chez le foetus. Le foetus est exposé in utero à un risque potentiel d'hypotension artérielle. On a constaté chez le nouveau-né un moindre poids à la naissance, une diminution du flux rénal et une anurie. Chez la mère, on rapporte des cas d'oligohydramnie probablement liée à une réduction de la fonction rénale du foetus. Après une exposition in utero à Fosicomp, il importe de toujours examiner le nouveau-né afin de s'assurer que la diurèse est suffisante, qu'il n'y a pas d'hyperkaliémie et que la tension artérielle est normale. Il faudra au besoin prendre des mesures thérapeutiques appropriées, p.ex. une réhydratation ou une dialyse afin d'éliminer l'inhibiteur de l'ECA présent dans le sang.
Les femmes traitées avec du fosinopril devraient éviter une grossesse. La possibilité d'une grossesse devrait être exclue avant la mise en route du traitement. Une grossesse en cours est une contre-indication absolue à un traitement au Fosicomp.
Fosicomp ne devrait pas être administré pendant l'allaitement car le fosinopril et l'hydrochlorothiazide passent dans le lait maternel.

Effets indésirables

En étude de longue durée, on n'a pas observé de différences significatives (quant aux effets secondaires et aux paramètres de laboratoire) entre la préparation combinée et les principes actifs lorsqu'ils sont administrés seuls. Des études contrôlées contre placebo effectuées avec Fosicomp ont révélé que les effets secondaires étaient indépendants de l'âge. De manière générale, les effets secondaires étaient bénins et leur fréquence était comparable à leur incidence lorsque les deux substances étaient administrées séparément.

Hypotension artérielle: Fosicomp peut provoquer une hypotension symptomatique et ne devrait être utilisé qu'avec prudence chez les patients traités simultanément avec d'autres antihypertenseurs. Le développement d'une hypotension symptomatique est surtout observé chez les patients hypovolémiques et/ou présentant une réduction du bilan électrolytique. Le bilan hydro-électrolytique devra par conséquent être corrigé, si nécessaire, avant le traitement au Fosicomp et les électrolytes sériques mesurés périodiquement pendant la durée du traitement.

Neutropénie/Agranulocytose: De rares cas de dépression médullaire et d'agranulocytose ont été observés pendant le traitement avec des inhibiteurs de l'ECA. La plupart de ces cas concernaient des sujets atteints d'insuffisance rénale et/ou de maladies vasculaires liées au collagène, ou traités simultanément avec certains médicaments (p.ex. des immunosuppresseurs), ou étaient dûs à un concours de ces circonstances compliquant le traitement. Dans le cadre d'études cliniques, 0,6% des patients traités avec Fosicomp durent arrêter le traitement suite au développement d'une neutropénie. A l'apparition de signes d'infection tels qu'une infection de la gorge, de la fièvre, une enflure des ganglions lymphatiques (surtout au niveau du cou), un contrôle des leucocytes s'impose, la poursuite du traitement devant dépendre du nombre des leucocytes.

Peau: L'administration de Fosicomp peut occasionnellement donner lieu, comme c'est le cas des autres inhibiteurs de l'ECA, à des réactions cutanées associées à des démangeaisons (prurit) ou des urticaires (rash). Généralement, ces symptômes régressent rapidement après l'arrêt de la médication.

Oedème angioneurotique/Hypersensibilité: Des cas d'angioedème ont été observés parmi les patients prenant des inhibiteurs de l'ECA. C'est pourquoi l'apparition d'un angioedème commande l'arrêt immédiat de la médication, l'introduction de mesures d'urgence appropriées et la mise en oeuvre d'un autre traitement antihypertenseur de circonstance. Le patient doit être suivi et retenu tant que l'enflure n'a pas disparu. Un oedème angioneurotique associé à un oedème laryngien peut mettre la vie de la personne en danger. En cas d'atteinte de la langue, de la glotte et du larynx, laquelle expose au risque d'ob­struction des voies respiratoires, il faudra prendre d'emblée des mesures thérapeutiques appropriées, comme l'injection sous-cutanée d'une solution d'épinéphrine 1:1000 (0,3 ml à 0,5 ml).
Des réactions d'hypersensibilité peuvent survenir indépendamment de la présence dans l'anamnèse d'une allergie ou d'un asthme bronchique liés à l'emploi de composés thiazidiques.
Lors de l'emploi concomitant d'inhibiteurs de l'ECA et de certaines membranes de dialyse (p.ex. les membranes polyacrylnitrile-méthallylsulfate ou l'aphérèse LDL au sulfonate de dextran), des réactions d'hypersensibilité (réactions anaphylactiques) ont été décrites dans le cadre de la dialyse (voir «Interactions»).

Fonction rénale: Fosicomp est particulièrement contre-indiqué, en raison de sa composante thiazidique, chez les patients atteints de néphropathies graves (clairance de la créatinine < 30 ml/min). Autrement dit, Fosicomp ne devrait pas être administré aux patients avec insuffisance rénale grave. On préférera, dans de tels cas, les diurétiques de l'anse (p.ex. le furosémide).
Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque décompensée et souffrant en plus d'une néphropathie, un inhibiteur de l'ECA ou un diurétique thiazidique peuvent provoquer une baisse excessive de la tension. Cette hypotension peut s'accompagner d'une oligurie ou d'une azotémie. Dans de rares cas, ces troubles peuvent conduire à une défaillance rénale mortelle. Chez les patients présentant ces symptômes secondaires, la médication devrait être mise en oeuvre sous contrôle médical. La surveillance rigoureuse du traitement devrait être maintenue au moins pendant 2 semaines.
La fonction rénale peut s'aggraver en particulier chez les patients déjà atteints antérieurement d'une grave insuffisance cardiaque, présentant une augmentation de la pression réno-vasculaire (notamment lors de sténose bilatérale de l'artère rénale), une déshydratation (quelle qu'en soit la genèse) et une dépletion sodique. Cette aggravation peut aller de pair avec une augmentation de l'urée sanguine, de la créatinine sérique et du potassium, avec une protéinurie, avec une diminution du volume de la diurèse (y compris oligurie et anurie) et avec des valeurs anormales à l'examen des urines. Dans de tels cas, le traitement au Fosicomp devrait être interrompu. Les symptômes sont généralement réversibles après l'arrêt du médicament.

Insuffisance hépatique: Les composés thiazidiques ne doivent être utilisés qu'avec prudence chez les insuffisants hépatiques, car les variations du bilan hydro-électrolyte provoquées par ces substances peuvent entraîner un coma hépatique.

Maladies du métabolisme: Les composés thiazidiques peuvent provoquer chez certaines personnes une hyperuricémie et déclencher une crise de goutte. Ils peuvent également affecter la tolérance au glucose, ce qui peut rendre nécessaire une adaptation de la dose d'insuline ou d'antidiabétiques oraux. Les thiazidiques peuvent également rendre manifeste un diabète sucré latent. Les valeurs du cholestérol et des triglycérides peuvent augmenter pendant un traitement aux thiazidiques.
Une toux a souvent été observée lors de l'application d'inhibiteurs de l'ECA. Elle se caractérise par son caractère improductif et sa réversibilité après l'arrêt du traitement. Le traitement aux inhibiteurs de l'ECA devrait être pris en compte lors du diagnostic différentiel d'une toux.

Autres manifestations secondaires observées: Fatigue, céphalées, somnolence, infections des voies respiratoires supérieures, douleurs myosquelettiques, nausées/ vomissements, infections virales, douleurs thoraciques, hypotension orthostatique, prurit, diarrhée, oedèmes, rash, perturbation de la puissance sexuelle, anomalies sinusales et sensation de faiblesse.

Autres manifestations secondaires occasionnellement observées:
Générales: Sueurs profuses, halitose (mauvaise haleine), sensation de froid.

Cardiovasculaires: Troubles du rythme/palpitations, syncopes, flush, tachycardie, angine de poitrine.

Dermatologiques: Acné, érythème, folliculite, lésions buccales, sécheresse buccale, syndrome de Stevens-Johnson, hyperhydrose, dermatite exfoliative, urticaire, alopécie.

Gastro-intestinales: Selles ramollies, constipation, diminution de l'appétit, ballonnements, pancréatite, hépatite (choléstatique ou hépatocellulaire), iléus, dyspepsie, douleurs abdominales.

Organes sensoriels: Tinnitus, otalgies, troubles de la gustation, troubles visuels.

Système myo-squelettique: Myalgies/crampes musculaires, raideur musculaire généralisée, arthrite.

Nerveuses/psychiques: Instabilité/troubles émotionnels, insomnies, somnolence, paresthésies/neuropathies, vertige.

Respiratoires: Bronchospasmes, asthme, congestion nasale, pharyngite, rhinite, enrouement, dyspnée.

Urogénitales: Fréquent besoin d'uriner, troubles de la prostate, insuffisance rénale.

Valeurs de laboratoire anormales: Neutropénie, électrolytes sériques, acide urique, glucose, magnésium, calcium, cholestérol et triglycérides, potassium, urée.

Interactions

Autres antihypertenseurs: L'association du fosinopril à des bêta-bloquants, le méthyldopa ou les antagonistes du calcium provoque une augmentation de l'effet hypotenseur. Les antihypertenseurs ganglioplégiques ou bloquant les neurones adrénergiques ne peuvent être combinés au fosinopril qu'avec prudence et moyennant une surveillance attentive du patient.

Potassium: Le traitement concomitant avec des diurétiques épargnant le potassium, p.ex. du type amiloride, triamtérène ou spironolactone, ou la supplémentation en potassium peuvent faire augmenter le risque d'hyperkaliémie, car les pertes de potassium dues à la thiazide peuvent être compensées par le fosinopril. C'est pourquoi la kaliémie devrait être contrôlée en continu pendant un traitement avec Fosicomp. Les diurétiques épargnant le potassium ou des suppléments de potassium (également les succédanés de sel) ne doivent être utilisés qu'avec prudence.

Lithium: Un traitement au lithium parallèle à l'administration d'inhibiteurs de l'ECA peut entraîner une augmentation des valeurs du lithium et une intoxication au lithium. Etant donné que la clairance rénale du lithium est perturbée par les thiazidiques, le risque d'intoxication au lithium peut être augmenté pendant la prise de Fosicomp. Une grande prudence et un contrôle permanent de la lithiémie s'imposent chez les patients prenant Fosicomp en même temps que du lithium.

Antacides: Les antacides peuvent avoir une influence négative sur l'absorption du fosinopril. Il faudra par conséquent espacer d'au moins 2 heures la prise de Fosicomp et celle des antacides.

Cholestyramine et colestipol HCl: L'absorption de l'hydrochlorothiazide peut être ralentie ou perturbée. Fosicomp devrait par conséquent être pris une heure avant ou 4 à 6 heures après ces médicaments.

Myorelaxants non dépolarisants: Les thiazidiques peuvent augmenter la sensibilité à la tubocurarine.

Autres interactions: La prise concomitante de Fosicomp et de paracétamol, d'acide acétylsalicylique, d'autres antirhumatismaux non stéroïdiens, d'antihistaminiques, d'hypoglycémiques, d'insuline, d'hypolipémiants ou d'oestrogènes n'a pas eu à ce jour d'effets secondaires majeurs en clinique.
L'effet de l'alcool peut être majoré.
Lors de prise concomitante avec des préparations qui diminuent les réactions immunitaires de l'organisme (immunosuppresseurs, cytostatiques, corticostéroïdes systémiques), le nombre des leucocytes peut être diminué.
Lors d'administration concomitante d'allopurinol ou de procaïnamide, les leucocytes sanguins doivent être contrôlés.
Lors d'usage concomitant d'inhibiteurs de l'ECA et de certaines membranes de dialyse (p.ex. les membranes polyacrylnitrile-méthallylsulfate ou l'aphérèse LDL au sulfonate de dextran), des réactions d'hypersensibilité (réactions anaphylactoïdes) dans le cadre de la dialyse ont déjà été décrites. Bien que le mécanisme responsable de ce phénomène ne soit pas encore tout à fait clair, certaines observations cliniques semblent montrer que l'hémodialyse utilisant des membranes de polyacrylnitrile-méthallylsulfate (p.ex. AN69) très performantes au point de vue débit, ainsi qu'une hémofiltration et une aphérèse LDL au sulfonate de dextran, peuvent déclencher chez les personnes prenant des inhibiteurs de l'ECA - dont le fosinopril - une anaphylaxie ou des réactions anaphylactoïdes et un choc mettant la vie du patient en danger. Les mesures thérapeutiques précitées ne doivent donc pas être appliquées chez ces patients.
Des réactions anaphylactoïdes menaçant parfois la vie du patient ont d'autre part été observées chez les patients qui, pendant un traitement de désensibilisation à des toxines animales (p.ex. aux toxines d'abeille ou de guêpe), prenaient un autre inhibiteur de l'ECA. Ces réactions purent être évitées chez les mêmes patients par un arrêt temporaire de l'inhibiteur de l'ECA. Elles réapparurent toutefois lors de la reprise involontaire de l'inhibiteur de l'ECA. Dans ces cas-là, le remplacement du fosinopril par un bêta-bloquant est également exclu.
Rarement, des réactions anaphylactiques peuvent survenir aussi après une piqûre d'insecte.
Un apport élevé en chlorure de sodium par la nourriture diminue l'effet hypotenseur de Fosicomp.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'est documenté à ce jour chez l'être humain. Dans une étude de toxicité aiguë conduite sur le rat, l'administration concomitante d'une dose unique de fosinopril (2000 mg/kg) et d'hydrochlorothiazide (2500 mg/kg) n'entraînait pas de différence de la létalité par rapport à l'application de fosinopril seul ou de Fosicomp. Cette dose de fosinopril correspondait approximativement à la dose quotidienne recommandée chez l'être humain, multipliée par 5000. L'hydrochlorothiazide n'était pas létale à la dose susmentionnée.

Fosinopril
L'effet probable d'un surdosage est une hypotension et en même temps un blocage du système RAA.

Hydrochlorothiazide
Les signes et symptômes les plus fréquents sont dûs à la déplétion électrolytique (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) et la déshydratation suite à la diurèse excessive. Lorsque l'on administre en même temps au patient des digitaliques, l'hypokaliémie peut accroître les arythmies cardiaques.
Il n'existe pas de démarches ni d'antidote spécifiques lors d'un surdosage de Fosicomp. On procédera à un traitement symptomatique et d'appui. La médication doit être immédiatement suspendue et le patient étroitement surveillé. La marche à suivre recommandée est la suivante: provocation des vomissements et/ou lavage gastrique, correction de la déshydratation, du bilan hydro-électrolytique et de l'hypotension avec des méthodes éprouvées. L'hémodialyse resp. la dialyse péritonéale n'ont qu'un effet minime en raison du taux élevé de liaison aux protéines.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic
Le fosinopril peut fausser la mesure de la digoxine au moyen du kit RIA Digi-Tab® pour la digoxine. L'hydrochlorothiazide peut influencer le diagnostic basé sur le test au bentiromide.
Les composés thiazidiques peuvent abaisser la sécrétion de calcium dans l'urine et provoquer par conséquent temporairement une légère augmentation de la calcémie. Une hypercalcémie prononcée peut être le signe d'une hyperparathyroïdie masquée. Les thiazidiques devraient donc être arrêtés avant une examination de la fonction parathyroïdienne.

Dialyse
Le fosinoprilate, métabolite actif du fosinopril, s'élimine difficilement du sang par dialyse, car le fosinopril présente un taux élevé de liaison aux protéines. L'hémodialyse et la dialyse péritonéale permettent d'éliminer 2%, resp. 7% de la substance relativement à la clairance de l'urée. Par ailleurs, on ne dispose à ce jour d'aucune indication concernant la dialysabilité de l'hydrochlorothiazide.

Conservation
Les comprimés Fosicomp ne peuvent être utilisés au-delà de la date de péremption («EXP») imprimée sur l'emballage. Les comprimés Fosicomp doivent être conservés à température ambiante et à l'abri de l'humidité.

Numéros OICM

52586.

Mise à jour de l'information

Août 1995.
RL88