Composition

Principes actifs
Ciclosporinum.
Excipients
Capsules molles 10 mg / 25 mg / 50 mg / 100 mg:
Macrogolglyceroli hydroxystearas 40,5 mg / 101,25 mg/ 202,5 mg / 405,0 mg; Ethanolum anhydricum 10 mg / 25 mg / 50 mg / 100 mg; Propylenglycolum (E1520) 20,8 mg / 46,4 mg / 90,4 mg / 148,3 mg; interesterified corn oil, alpha-Tocopherolum (E307); Titanii dioxidum (E171); Glycerolum (85 per centum) (E422); Gelatina, E172 nigrum (seulement dans 25 et 100 mg); Drucktinte: E120, Aluminii chloridum hexahydricum, Natrii hydroxidum, Hypromellosum, Propylenglycolum (E1520), pro caps. corresp. Ethanolum 12% V/V.
Solution buvable:
Macrogolglyceroli hydroxystearas 383,7 mg, Ethanolum anhydricum 94,7 mg, Propylenglycolum (E1520) 94,7 mg, interesterified corn oil, alpha-Tocopherolum (E307) ad sol. pro 1 ml corresp. Ethanolum 12% V/V.

Indications/Possibilités d’emploi

Transplantation
Transplantation d'organe
Prévention des rejets de l'allogreffe après transplantation de rein, de foie, de cœur, de cœur-poumon, de poumon et de pancréas.
Traitement des manifestations de rejet chez les patients ayant précédemment reçu d'autres immunosuppresseurs.
Transplantation de moelle osseuse
Prévention des rejets de greffe après transplantation de moelle osseuse.
Prévention ou traitement de la réaction du greffon contre l'hôte (GvHD).
Indications autres que la transplantation
Uvéite endogène
Uvéite intermédiaire ou postérieure active d'étiologie non infectieuse et associée à un risque de cécité, lorsque d'autres thérapies sont inefficaces ou inappropriées.
Uvéite de Behçet accompagnée de poussées inflammatoires répétées atteignant la rétine, chez les malades de 7 à 70 ans ayant une fonction rénale normale.
Psoriasis
Chez les patients atteints d'un psoriasis grave lorsque d'autres thérapies sont inefficaces ou inappropriées.
Dermatite atopique
Chez les patients présentant une dermatite atopique grave lorsque d'autres thérapies sont inefficaces ou inappropriées.
Polyarthrite rhumatoïde (arthrite rhumatoïde)
Chez les patients présentant une polyarthrite rhumatoïde chronique grave lorsque la thérapie de base classique est inappropriée ou inefficace.
Syndrome néphrotique
Syndrome néphrotique idiopathique (à la biopsie: pour la plupart néphropathie à lésions minimes, glomérulosclérose focale et segmentaire [FSGS]), chez l'adulte et l'enfant, en présence de corticodépendance ou de corticorésistance et en cas d'échec à une thérapie cytostatique standard et lorsque la fonction rénale n'est pas de plus de 50% au-dessous de la norme.
Induction ou maintien d'une rémission.
Maintien d'une rémission induite par les corticostéroïdes afin de permettre l'arrêt de la corticothérapie.

Posologie/Mode d’emploi

Pour la plupart des états cliniques, pour l'administration de la ciclosporine, l'utilisation de Sandimmun Neoral (voie perorale) est recommandée. Pour les exceptions, voir l'information détaillée destinée aux professionnels relative à Sandimmun concentré pour perfusion i.v. Les indications posologiques suivantes se rapportent à l'administration per os.
La dose journalière de Sandimmun Neoral doit toujours être fractionnée en deux prises séparées (matin et soir). S'il n'est pas possible d'administrer exactement la dose prescrite à l'aide de capsules, notamment chez les patients de faible poids corporel, il est recommandé d'utiliser la solution buvable.
A) Transplantations
Les recommandations posologiques ci-après sont données uniquement à titre indicatif. Un contrôle des taux sanguins de ciclosporine doit être effectué régulièrement (ils peuvent être déterminés au moyen d'un dosage radio-immunologique (RIA) à l'aide d'anticorps monoclonaux). Les résultats obtenus servent d'indicateur pour la détermination de la posologie nécessaire pour atteindre les concentrations recherchées chez le patient concerné.
1. Transplantation d'organe
La dose initiale est de 10–15 mg/kg, administrée dans les 12 h avant la transplantation et divisée en deux doses séparées. Cette dose est maintenue pendant 1 à 2 semaines après l'opération. Ensuite, la dose peut être diminuée progressivement en fonction des taux sanguins jusqu'à une dose d'entretien de 2–6 mg/kg/j, administrée en deux doses séparées.
Il a été établi que, chez les patients transplantés rénaux, des doses inférieures à 3–4 mg/kg/j conduisaient à des taux sanguins minimaux de moins de 50–100 ng/ml, avec comme corollaire une élévation du risque d'épisodes de rejet.
Lorsque Sandimmun Neoral est administré en association avec d'autres immunosuppresseurs (avec des corticostéroïdes ou dans une association de trois ou quatre médicaments p. ex.), des doses plus faibles (p.ex. 3–6 mg/kg/j per os en traitement d'attaque) peuvent être administrées.
Transplantation rénale en association avec l'évérolimus
Si l'on doit administrer la ciclosporine pendant une longue période en association avec l'évérolimus, il faut s'efforcer de diminuer l'exposition à la ciclosporine. La réduction de l'exposition à la ciclosporine doit débuter 1 mois après la transplantation. Les intervalles cibles suivants relatifs à l'exposition à la ciclosporine sont recommandés:
[Concentration sanguine de ciclosporine mesurée 2 h après son administration (C2)]: semaines 0–4: 1000–1400 ng/ml; semaines 5–8: 700–900 ng/ml; semaines 9–12: 550–650 ng/ml; semaines 13–52: 350–450 ng/ml.
Avant de diminuer la ciclosporine, il faut s'assurer que la concentration sanguine résiduelle d'évérolimus (C0) à l'état d'équilibre soit supérieure ou égale à 3 ng/ml.
Si une diminution de l'exposition à la ciclosporine conduit à des signes de rejet, il faudra reconsidérer la poursuite du traitement avec l'évérolimus. Afin de minimiser les risques d'échec au traitement, il est important de s'assurer qu'après la transplantation, ni la concentration sanguine de l'évérolimus ni celle de la ciclosporine ne se trouvent en dessous des fourchettes thérapeutiques.
Pour le traitement à long terme (c.-à-d. de plus de 12 mois), on ne dispose que de peu de données concernant les posologies de l'évérolimus aux concentrations résiduelles de ciclosporine (C0) inférieures à 50 ng/ml, ou aux concentrations C2 inférieures à 350 ng/ml.
Transplantation cardiaque en association avec l'évérolimus
Chez les patients transplantés cardiaques présentant un trouble de la fonction rénale en traitement d'entretien (après 3 mois), la dose de ciclosporine doit être réduite autant que possible afin d'améliorer la fonction rénale. Si la détérioration de la fonction rénale se poursuit ou si la valeur calculée de la clairance de la créatinine passe en dessous de 60 ml/min, le traitement devra être ajusté. Chez les patients transplantés cardiaques, la dose de ciclosporine peut être établie sur la base des valeurs des concentrations sanguines résiduelles de ciclosporine (voir aussi l'information professionnelle de l'évérolimus).
En transplantation cardiaque, on ne dispose que de peu de données relatives aux concentrations résiduelles de ciclosporine [(C0) inférieures à 175 ng/ml au cours des 3 premiers mois, inférieures à 135 ng/ml au 6ème mois et inférieures à 100 ng/ml après 6 mois] en association avec l'évérolimus.
Avant toute réduction de la dose de ciclosporine, il convient de s'assurer que les concentrations sanguines résiduelles d'évérolimus (C0) à l'état d'équilibre sont supérieures ou égales à 3 ng/ml.
2. Transplantation de moelle osseuse
La dose initiale doit être administrée un jour avant la transplantation. En administration orale, la dose initiale recommandée est de 12,5–15 mg/kg/j. La dose d'entretien quotidienne d'env. 12,5 mg/kg, sous forme de deux doses séparées, sera administrée pendant au moins 3–6 mois (de préférence 6 mois). Ensuite, la posologie pourra être réduite progressivement jusqu'à zéro sur une période d'un an à partir de la transplantation.
En présence de troubles gastro-intestinaux susceptibles de diminuer l'absorption, il peut être nécessaire d'administrer des doses orales plus élevées ou de recourir à l'administration par voie i.v. (cf. l'information professionnelle détaillée relative à Sandimmun concentré pour perfusion i.v.).
Chez certains patients, une GvHD se développe après l'arrêt du traitement par ciclosporine. On obtient généralement une réponse favorable en réinstaurant le traitement. Dans de tels cas, il convient d'administrer une dose initiale de 10 à 12,5 mg/kg, suivie de la dose d'entretien orale quotidienne qui était suffisante avant l'arrêt. Des doses faibles de ciclosporine seront administrées pour traiter une GvHD légère et chronique.
B) Indications autres que la transplantation
Remarque préliminaire: surveillance de la fonction rénale et de la pression artérielle
Sandimmun Neoral peut influencer la fonction rénale. Par conséquent, la créatinine sérique doit être déterminée de façon fiable au moyen de deux mesures au minimum avant de commencer le traitement; les 2 valeurs doivent être représentatives d'une fonction rénale normale. À cet effet, les valeurs de créatinine sérique mesurées peuvent permettre de calculer les valeurs de clairance de la créatinine à l'aide d'une formule adéquate (p.ex. selon DETTLI). Durant le premier mois de traitement, les taux sériques de créatinine doivent être contrôlés toutes les semaines. Ensuite, ces valeurs doivent être contrôlées tous les mois; des contrôles plus fréquents sont nécessaires lors d'une augmentation des doses de Sandimmun Neoral. Lorsque les valeurs de créatinine augmentent de 20–30% au-dessus de la valeur d'origine, s'assurer que l'augmentation est temporaire et d'origine extra-rénale en répétant les mesures.
Lorsqu'une hypertension apparaissant sous Sandimmun Neoral ne peut pas être contrôlée par des antihypertenseurs adéquats, la posologie de Sandimmun Neoral doit être diminuée ou le traitement interrompu si nécessaire (cf. «Mises en garde et précautions; 6. Contrôle de la pression sanguine»).
1. Uvéite endogène
La dose orale initiale recommandée est de 5 mg/kg/j, fractionnée en deux doses séparées, jusqu'à une rémission de l'uvéite manifeste et jusqu'à ce que l'acuité visuelle se soit améliorée. Dans les cas résistants, la dose peut être augmentée temporairement jusqu'à 7 mg/kg/j.
Afin d'atteindre une rémission particulièrement rapide ainsi que de combattre une poussée inflammatoire et/ou lorsque l'état ne s'est pas suffisamment amélioré par Sandimmun Neoral seul, une corticothérapie systémique supplémentaire avec de la prednisone (0,2–0,6 mg/kg/j) ou un produit équivalent peut être administrée.
Lorsqu'aucune amélioration visible n'intervient après 3 mois de traitement, Sandimmun Neoral doit être interrompu.
Pour le traitement d'entretien, diminuer lentement la dose jusqu'à atteindre la dose minimale efficace qui, en phase de rémission, ne doit pas dépasser 5 mg/kg/j.
La dose journalière doit être diminuée de 25–50% lorsque, pour plus d'une mesure, les taux sériques de créatinine dépassent de plus de 30% la valeur mesurée avant le début du traitement, même si cette valeur se trouve encore dans les limites de la normale (cf. «Surveillance de la fonction rénale»). Si la réduction de la dose ne produit aucun effet dans l'intervalle d'un mois, le traitement avec Sandimmun Neoral doit être interrompu.
2. Indications dermatologiques
Remarques particulières
Avant le début du traitement, le patient doit être informé de manière complète sur les bénéfices et risques possibles du traitement avec Sandimmun Neoral, ainsi que sur le risque élevé de récidive suite à l'arrêt du traitement.
Les patients souffrant d'une fonction rénale diminuée, d'une hypertension non contrôlée, d'infections non contrôlées ou d'une malignité quelconque autre que cutanée (cf. «Psoriasis: Tumeurs cutanées» et «Contre-indications») ne doivent pas recevoir Sandimmun Neoral. La prudence est de rigueur chez les patients hyperuricémiques ou hyperkaliémiques (cf. «Mises en garde et précautions; 7. Modifications biochimiques»).
a) Psoriasis
Pour induire une rémission, la dose initiale recommandée est de 2,5 mg/kg/j, divisée en deux prises séparées. Si aucune amélioration n'intervient après un mois, la dose quotidienne peut être augmentée graduellement à raison de 0,5–1 mg/kg chaque mois, jusqu'à un maximum de 5 mg/kg.
Chez les patients dont l'état nécessite une amélioration particulièrement rapide, une dose initiale de 5 mg/kg/j, administrée en deux prises séparées, est justifiée.
Pour le traitement d'entretien, la dose quotidienne sera établie individuellement à la dose minimale efficace et ne devra pas dépasser 5 mg/kg/j.
Si après 1 mois de traitement à une dose de 5 mg/kg/j, les lésions psoriasiques ne se sont pas améliorées suffisamment, le traitement doit être interrompu.
Si aucune récidive n'intervient après 6 mois de traitement, le traitement avec Sandimmun Neoral doit être arrêté progressivement. Après l'arrêt du médicament, le risque de récidive demeure cependant très élevé.
Tumeurs cutanées
Chez les patients psoriasiques, traités aussi bien avec Sandimmun Neoral qu'avec une thérapie immunosuppressive conventionnelle, l'apparition de tumeurs malignes (notamment de la peau) a été rapportée. Avant d'instaurer le traitement avec Sandimmun Neoral, une biopsie des lésions cutanées qui ne sont pas typiques du psoriasis et sont suspectées d'être malignes ou précancéreuses doit être effectuée. Les patients présentant des altérations cutanées malignes ou précancéreuses ne recevront Sandimmun Neoral qu'après un traitement curatif de ces lésions et s'il n'existe aucune autre possibilité thérapeutique efficace (cf. «Contre-indications»).
b) Dermatite atopique
Adultes et adolescents dès 16 ans: la dose recommandée se situe entre 2,5–5 mg/kg/j, administrée en deux prises séparées.
Lorsqu'aucun effet satisfaisant n'est intervenu après 2 semaines de traitement à une posologie initiale de 2,5 mg/kg/j, la dose quotidienne peut être augmentée rapidement à maximum 5 mg/kg.
Dans les cas très graves, une dose initiale de 5 mg/kg/j peut être administrée afin d'obtenir rapidement un contrôle de la maladie.
Lorsqu'aucune amélioration significative de la dermatite atopique n'est intervenue après un mois de traitement à la dose de 5 mg/kg/j, le traitement doit être interrompu.
En raison d'une expérience actuellement limitée du traitement à long terme de la dermatite atopique avec Sandimmun Neoral, il est recommandé de limiter la durée de chaque cycle de traitement à 8 semaines.
Infections cutanées
Avant d'administrer Sandimmun Neoral, une infection manifeste d'herpès doit être cicatrisée. Par contre son apparition au cours du traitement ne constitue pas une raison impérative d'interrompre le traitement avec Sandimmun Neoral, à moins que l'infection ne soit grave.
Les infections cutanées dues au staphylocoque doré ne constituent pas une contre-indication absolue au traitement avec Sandimmun Neoral, mais elles devront être contrôlées par des agents antibactériens appropriés. L'utilisation d'érythromycine par voie perorale, connue pour sa capacité à augmenter les taux sanguins de ciclosporine (cf. «Interactions»), devra être évitée ou, s'il n'y a pas d'alternative, il est recommandé de surveiller étroitement les taux sanguins de ciclosporine, la fonction rénale et l'apparition d'effets indésirables.
3. Polyarthrite rhumatoïde (arthrite rhumatoïde)
Remarques particulières
Avant le début du traitement, le patient doit être informé de manière complète sur les bénéfices et risques possibles du traitement avec Sandimmun Neoral, ainsi que sur le risque élevé de récidive suite à l'arrêt du traitement.
Les patients souffrant d'une fonction rénale diminuée, d'une hypertension non contrôlée, d'infections non contrôlées ou d'une malignité quelconque ne doivent pas recevoir Sandimmun Neoral. La prudence est de rigueur chez les patients hyperuricémiques ou hyperkaliémiques (cf. «Mises en garde et précautions; 7. Modifications biochimiques»).
Pendant les 6 premières semaines de traitement, la dose quotidienne recommandée s'élève à 3 mg/kg/j, répartie en 2 prises séparées. Si l'effet se révèle insuffisant, la dose quotidienne peut être augmentée progressivement, à condition de respecter la mise en garde ci-après, mais elle ne doit pas dépasser 5 mg/kg/j.
Pour le traitement de longue durée, la dose sera adaptée individuellement en fonction de la tolérance.
Lorsqu' aucune amélioration visible n'intervient après 3 mois de traitement, Sandimmun Neoral doit être interrompu.
Sandimmun Neoral peut être administré en association avec des corticoïdes et/ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens faiblement dosés.
La dose quotidienne de Sandimmun Neoral doit être diminuée lorsque les taux sériques de créatinine augmentent de plus de 30% au-dessus de la valeur moyenne avant traitement, même si elle se trouve encore dans les valeurs normales (cf. «Surveillance de la fonction rénale»). Si le taux de créatinine sérique augmente de plus de 50%, une réduction posologique de 50% s'impose. Le traitement avec Sandimmun Neoral doit être arrêté si la réduction posologique reste sans effet au bout d'un mois.
En cas d'instauration d'un traitement complémentaire par des anti-inflammatoires non stéroïdiens ou en cas d'augmentation de leur posologie, des contrôles plus fréquents de la créatinine sérique sont également indiqués.
Comme avec d'autres traitements immunosuppresseurs de longue durée, le risque accru de troubles lymphoprolifératifs doit être pris en considération (cf. «Mises en garde et Précautions; 9. Surveillance en vue de la détection précoce de troubles lymphoprolifératifs et de tumeurs solides malignes»).
4. Syndrome néphrotique
Pour induire une rémission, la dose quotidienne initiale recommandée, répartie en deux prises séparées, est de 5 mg/kg pour les adultes et de 6 mg/kg pour les enfants. Chez ces patients, la ciclosporine peut être utilisée si le taux de créatinine est < 200 µmol/l chez l'adulte et < 140 µmol/l chez l'enfant. La dose initiale ne doit pas excéder 2,5 mg/kg/j (cf. «Contre-indications»).
Les doses doivent être ajustées individuellement en fonction de l'efficacité (protéinurie) et de l'innocuité (créatinine sérique principalement), mais elles ne doivent pas dépasser 5 mg/kg/j chez l'adulte et 6 mg/kg/j chez l'enfant.
Pour le traitement d'entretien, les doses doivent être réduites progressivement jusqu'à la dose minimale efficace.
La dose doit être diminuée de 25–50% lorsque les taux sériques de créatinine dépassent de plus de 30% la valeur initiale.
Lorsqu'aucun effet n'est constaté après 3 mois de traitement par Sandimmun Neoral, celui-ci doit être interrompu.
Lorsque le traitement par Sandimmun Neoral seul est insatisfaisant, l'association de Sandimmun Neoral avec de faibles doses de corticostéroïdes est recommandée, en particulier chez les patients résistants aux corticostéroïdes.
Les patients dont la fonction rénale se traduit par des valeurs initiales anormales (créatinine sérique max. 200/140 µmol/l chez l'adulte resp. l'enfant: dose initiale max. 2,5 mg/kg/j) doivent être surveillés très étroitement.
En raison des altérations rénales dues au syndrome néphrotique lui-même, les troubles rénaux induits par Sandimmun Neoral sont parfois difficiles à déceler chez certains patients. Ceci explique pourquoi des altérations rénales structurelles liées au Sandimmun Neoral en l'absence de toute augmentation de la créatinine sérique ont été observées dans de rares cas. C'est pourquoi une biopsie rénale est à envisager chez les patients présentant une néphropathie à lésions minimes cortico-dépendante et qui ont été traités par Sandimmun Neoral pendant plus d'un an.
Instructions posologiques particulières
Utilisation en pédiatrie
Les expériences avec la ciclosporine chez les enfants sont encore limitées. L'expérience de traitement de nourrissons avec Sandimmun Neoral n'est pas disponible. Des enfants âgés de plus d'un an ont reçu Sandimmun à la posologie usuelle sans présenter de problème particulier. Plusieurs études révèlent que des sujets pédiatriques ont nécessité et bien supporté des doses (par kg de poids corporel) de ciclosporine plus élevées que les doses utilisées chez les adultes. Au cas où des dysfonctions hépatiques sévères préexistent, une surveillance étroite des taux sériques de créatinine (et si possible de ciclosporine) est impérative, de même que l'adaptation de la posologie en conséquence.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
La ciclosporine est métabolisée dans une large mesure par le foie. La demi-vie d'élimination varie entre 6,3 heures chez les sujets sains et 20,4 heures chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (cf. «Pharmacocinétique»). Chez les patients atteints d'une dysfonction hépatique sévère, une réduction de la dose peut être nécessaire pour maintenir le taux sanguin dans la plage cible recommandée (cf. «Mises en garde et précautions»).
Utilisation chez le patient âgé (65 ans ou plus)
Dans des études cliniques sur l'emploi de la ciclosporine par administration orale dans la polyarthrite rhumatoïde, 17,5% des patients étaient âgés de 65 ans ou plus. Après 3 à 4 mois de traitement, ces patients avaient une plus forte probabilité de développer une hypertension systolique et de présenter une hausse de la créatinine sérique de ≥50% par rapport à la valeur d'origine.
Les études cliniques sur Sandimmun Neoral chez les patients transplantés et les patients psoriasiques ne totalisaient pas un nombre suffisant de participants âgés de 65 ans ou plus pour conclure à une éventuelle différence de réaction chez ces patients par rapport à des patients plus jeunes. De manière générale, la posologie doit être fixée avec prudence chez les patients âgés, compte tenu du fait qu'une diminution de la fonction rénale, hépatique ou cardiaque, que la coexistence d'autres maladies ou que des traitements médicamenteux simultanés sont plus fréquents chez ces patients. Habituellement, on recommande d'initier le traitement par une dose choisie vers l'extrémité inférieure de l'éventail posologique.

Contre-indications

Concernant toutes les indications
Hypersensibilité connue à la ciclosporine ou à un des excipients.
Concernant les indications autres que la transplantation
En outre, les contre-indications suivantes s'appliquent:
·Insuffisance rénale, excepté pour les patients présentant un syndrome néphrotique et un taux de créatinine sérique initial modérément augmenté, au maximum 200 µmol/l chez l'adulte et 140 µmol/l chez l'enfant. Un traitement prudent (2,5 mg/kg/j au maximum) peut être instauré en cas de syndrome néphrotique, pour autant que les taux de créatinine, augmentés en raison de la maladie, s'améliorent sous ciclosporine.
·Hypertension insuffisamment contrôlée.
·Infection insuffisamment contrôlée.
·Manifestation maligne de toute étiologie, dans l'anamnèse ou diagnostiquée, excepté les lésions cutanées malignes ou précancéreuses après traitement curatif.

Mises en garde et précautions

1. Générales
Sandimmun Neoral ne doit être prescrit que par des médecins ayant l'expérience du traitement immunosuppresseur et pouvant assurer le suivi nécessaire, qui comporte, à intervalles réguliers, un examen physique général, la mesure de la pression artérielle et le contrôle des données de laboratoire destinées à vérifier la sécurité. Le suivi des patients transplantés traités avec Sandimmun Neoral doit s'effectuer dans des locaux dotés d'un équipement de laboratoire et médical adéquat. Le médecin responsable du traitement d'entretien doit recevoir toutes les informations requises pour le suivi de son patient.
L'absorption des inhibiteurs de la calcineurine peut être réduite chez les patients atteints de mucoviscidose.
En raison du risque potentiel de modifications cutanées malignes, les patients recevant Sandimmun Neoral doivent être avertis des dangers d'une exposition au soleil excessive et sans protection.
Utilisation chez l'enfant: chez les enfants en dessous de 16 ans, en raison du manque d'expérience, l'utilisation de Sandimmun Neoral en dehors de la transplantation ne peut pas être recommandée, sauf pour le traitement du syndrome néphrotique.
2. Passage à une autre formulation de ciclosporine
Une fois que le traitement avec Sandimmun Neoral a été instauré, le patient ne doit pas recevoir une autre formulation orale de ciclosporine sans contrôle adéquat des taux sanguins de ciclosporine, des taux sériques de créatinine ainsi que de la pression artérielle en raison d'une biodisponibilité éventuellement différente.
3. Combinaison avec d'autres immunosuppresseurs
Comme d'autres immunosuppresseurs, la ciclosporine entraîne une augmentation du risque de développement de lymphomes et d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées.
Cette augmentation du risque semble toutefois plutôt liée au degré et à la durée de l'immunosuppression qu'à l'utilisation de médicaments spécifiques.
De plus, un schéma thérapeutique comprenant plusieurs immunosuppresseurs (y compris la ciclosporine) doit être mis en œuvre avec prudence car il peut provoquer des troubles lymphoprolifératifs ou des tumeurs solides d'autres organes, qui peuvent avoir une issue fatale.
Comme avec d'autres immunosuppresseurs, les patients sous ciclosporine sont sujets à diverses infections bactériennes, fongiques, parasitaires ou virales, souvent causées par des agents pathogènes opportunistes. Chez les patients sous ciclosporine, on a observé une réactivation d'infections latentes à polyomavirus pouvant entraîner une néphropathie associée à polyomavirus (PVAN), notamment une néphropathie à virus BK (BKVN), ou une leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC. Ces états sont souvent la conséquence d'une forte immunosuppression et doivent être inclus dans le diagnostic différentiel chez les patients immunodéprimés présentant une aggravation de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques. Des issues sévères et/ou mortelles ont été rapportées. Une BKVN peut entraîner la perte du greffon. Des mesures préventives et thérapeutiques efficaces doivent être prises, notamment chez les patients traités à long terme par plusieurs immunosuppresseurs. Chez les patients présentant une PVAN ou une LEMP, il faut envisager une réduction de l'immunosuppression totale. Une réduction de l'immunosuppression peut cependant aussi mettre en danger le greffon.
4. Fonctions rénale et hépatique
L'augmentation de la créatinine et de l'urée sériques est une complication fréquente et potentiellement grave, qui peut se manifester durant les premières semaines de traitement avec Sandimmun Neoral. Ces modifications fonctionnelles, qui sont liées à la dose et réversibles, répondent généralement à une réduction posologique. Au cours d'un traitement à long terme, certains patients peuvent présenter des altérations structurelles des reins (fibrose interstitielle p. ex.) qui, chez un patient ayant subi une transplantation rénale, doivent être différenciées d'altérations dues à un rejet chronique.
Sandimmun Neoral peut aussi entraîner une augmentation, liée à la dose et réversible, de la bilirubine sérique et des enzymes hépatiques (cf. «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
Il est indispensable de surveiller régulièrement les paramètres des fonctions hépatique et rénale. Des valeurs anormales peuvent exiger une réduction posologique.
Surveiller avec un soin particulier la fonction rénale chez le patient âgé.
5. Détermination des taux sanguins de ciclosporine
Pour surveiller les taux de ciclosporine dans le sang complet, il est préférable de doser le principe actif inchangé en utilisant l'anticorps monoclonal spécifique ou une méthode d'analyse basée sur l'HPLC. Si l'on utilise le plasma ou le sérum, suivre un protocole standard de séparation avec des valeurs définies pour la durée et la température.
Pour le contrôle initial après une transplantation du foie, on aura recours soit à l'anticorps monoclonal spécifique, soit à des mesures en parallèle en utilisant l'anticorps monoclonal spécifique et l'anticorps monoclonal non spécifique afin d'assurer une immunosuppression adéquate.
Il faut aussi savoir que la concentration de ciclosporine dans le sang, le plasma ou le sérum n'est qu'un des facteurs intervenant dans l'état clinique du patient. Les résultats sont donc à considérer comme guide de posologie et doivent être mis en parallèle avec d'autres données cliniques et biochimiques (cf. «Posologie/mode d'emploi; Transplantation d'organe»).
6. Contrôle de la pression sanguine
Le traitement avec Sandimmun Neoral nécessite un contrôle régulier de la pression artérielle; si une hypertension se développe, il convient d'instaurer un traitement antihypertenseur adéquat. Il faut choisir de préférence un antihypertenseur ne présentant pas d'interactions pharmacocinétiques avec la ciclosporine (cf. «Interactions»).
7. Modifications biochimiques
Des cas de légère augmentation réversible des lipides sanguins ont été rapportés sous Sandimmun Neoral, c'est pourquoi un dosage des lipides sanguins avant le traitement et après le premier mois de traitement est recommandé. Lors d'un accroissement des valeurs des lipides, une réduction de l'apport en lipides dans l'alimentation ainsi que, éventuellement, une réduction de la dose doivent être envisagés.
La ciclosporine accroît le risque d'hyperkaliémie, notamment chez les patients atteints de troubles de la fonction rénale. La prudence est de rigueur lorsque la ciclosporine est administrée simultanément à des médicaments épargnant le potassium (p.ex. diurétiques d'épargne potassique, inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II) et à des médicaments contenant du potassium, ou donnée à des patients consommant des aliments riches en potassium (cf. «Interactions»). Dans de telles situations, un contrôle de la kaliémie est recommandé.
La ciclosporine augmente l'élimination du magnésium. Ceci peut conduire à une hypomagnésiémie symptomatique, surtout dans la période suivant immédiatement une transplantation. Durant cette période, des contrôles des taux sériques de magnésium sont également recommandés, surtout en cas de survenue de symptômes neurologiques. En cas de nécessité, du magnésium doit être administré.
Le traitement doit être appliqué avec prudence chez les patients hyperuricémiques.
8. Traitements concomitants (cf. «Interactions»)
Durant le traitement par la ciclosporine, la vaccination peut se révéler moins efficace et l'administration de vaccins vivants est déconseillée.
La prudence est de mise lors de l'administration simultanée de lercanidipine et de ciclosporine (cf. «Interactions»).
La ciclosporine peut augmenter les concentrations plasmatiques et ainsi les risques d'effets secondaires dose-dépendants de médicaments administrés simultanément, qui sont des substrats de Pgp/multidrug efflux transporter (glycoprotéine P de transport de Multidrug Efflux) ou des protéines de transport des anions organiques (OAPT) tels que l'aliskirène, le dabigatran ou le bosentan. Il convient d'éviter une prise simultanée de ciclosporine et d'aliskirène, de dagibitran ou de bosentan (cf. «Interactions»).
Les patients psoriasiques ne doivent pas recevoir de bêtabloquants ni de diurétiques.
9. Surveillance en vue de la détection précoce de troubles lymphoprolifératifs et de tumeurs malignes solides
Comme pour d'autres traitements immunosuppresseurs (y compris la ciclosporine), une augmentation du risque d'apparition de troubles lymphoprolifératifs ou de tumeurs solides, en particulier cutanées, doit être prise en considération. Afin de reconnaître ceux-ci précocement, les patients recevant un traitement de longue durée avec Sandimmun Neoral doivent être surveillés soigneusement. Lorsqu'un état cancéreux ou précancéreux est détecté, le traitement doit être interrompu.
10. Exposition aux rayons UV
En raison du risque potentiel de modifications cutanées malignes, les patients recevant Sandimmun Neoral, en particulier ceux qui sont traités pour un psoriasis ou une dermatite atopique, doivent être avertis des dangers d'une exposition au soleil excessive et sans protection ou qu'ils ne doivent pas s'exposer aux rayons UV-B ou recevoir une photochimiothérapie PUVA (cf. «Interactions»).
11. Éthanol
La teneur en éthanol de la solution buvable doit être prise en considération lors de l'utilisation de Sandimmun Neoral chez les patients à risque, notamment les femmes enceintes, les femmes allaitantes, les patients atteints d'hépatopathies ou d'épilepsie, les alcooliques et les enfants.
12. Uvéite endogène
Un éventuel lien entre la ciclosporine et des manifestations neurologiques de la maladie de Behçet a été rapporté. La prudence est donc de mise lors de l'administration de Sandimmun Neoral chez ces patients, dont l'état neurologique doit être étroitement surveillé.
Excipients
Hydroxystéarate de macrogolglycérol
Sandimmun Neoral Capsules de 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg contient 40,5 mg, 101,25 mg, 202,5 mg, 405,0 mg d'hydroxystéarate de macrogolglycérol par capsule.
Sandimmun Neoral solution buvable contient 383,7 mg d'hydroxystéarate de macrogolglycérol par ml.
L'hydroxystéarate de macrogolglycérol peut causer des maux d'estomac et de la diarrhée.
Éthanol
Sandimmun Neoral capsules de 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg contient 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg d'éthanol par capsule, ce qui correspond à 12% V/V (9,5% m/V). La quantité d'éthanol dans une capsule de 100 mg correspond à environ 3 ml de bière ou 1 ml de vin.
Sandimmun Neoral solution buvable contient 94,7 mg d'éthanol par ml, ce qui correspond à 12% V/V (9.5% m/V). Cette quantité d'éthanol correspond à environ 3 ml de bière ou 1 ml de vin.
La faible quantité d'alcool présente dans ce médicament n'a aucun effet perceptible.
Propylèneglycol
Sandimmun Neoral capsules de 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg contient 20,8 mg, 46,4 mg, 90,4 mg, 148,3 mg de propylèneglycol par capsule, ce qui correspond à 30 mg/kg de propylèneglycol pour une dose quotidienne maximale de 15 mg/kg de ciclosporine.
Sandimmun Neoral solution buvable contient 94,7 mg de propylèneglycol par ml, ce qui correspond à 14,2 mg/kg pour une dose quotidienne maximale de 15 mg/kg de ciclosporine. L'utilisation simultanée d'un substrat de l'alcool déshydrogénase, comme l'éthanol, peut causer des effets secondaires graves chez le nouveau-né.

Interactions

Interactions avec les aliments
La prise concomitante de jus de pamplemousse augmente la biodisponibilité de la ciclosporine.
Interactions médicamenteuses
Parmi les nombreux médicaments pour lesquels des interactions avec la ciclosporine ont été rapportées, seuls ceux pour lesquels les interactions sont bien documentées et présentant une importance clinique sont présentés ci-après.
Une liste complète des interactions médicamenteuses avec Sandimmun Neoral, y compris celles qui reposent sur des observations isolées ou des rapports contradictoires, est disponible sur demande («Sandimmun Neoral Drug interaction»).
Les médicaments inhibant ou induisant les enzymes hépatiques intervenant dans le métabolisme et l'excrétion de la ciclosporine, en particulier le CYP3A4, modifient en conséquence les taux de ciclosporine dans le plasma et le sang total. La ciclosporine est un substrat de la glycoprotéine P (Pgp/multidrug efflux transporter); en conséquence, les inhibiteurs et les inducteurs de la Pgp peuvent influencer la concentration de ciclosporine. La ciclosporine est un inhibiteur du CYP3A4 et un inhibiteur très puissant de la glycoprotéine P (Pgp/multidrug efflux transporter). Elle peut augmenter les taux plasmatiques des médicaments administrés simultanément et qui sont des substrats du CYP3A4 ou de la Pgp.
Médicaments qui diminuent le taux de ciclosporine
Barbituriques, carbamazépine, oxcarbazépine, phénytoïne, nafcilline, sulfadimidine i.v., rifampicine, octréotide, probucol, orlistat, triméthoprime i.v., préparations à base de millepertuis, ticlopidine, sulfinpyrazone, terbinafine, bosentan.
Médicaments qui augmentent le taux de ciclosporine
Chloroquine, antibiotiques macrolides (p.ex. l'érythromycine, l'azithromycine et la clarithromycine), kétoconazole de même que, avec des effets contradictoires et moins prononcés: fluconazole et itraconazole, voriconazole, diltiazem, nicardipine, vérapamil, métoclopramide, contraceptifs oraux, danazol, méthylprednisolone (à fortes doses), allopurinol, amiodarone, acide cholique et ses dérivés, ainsi que les inhibiteurs de la protéase, l'imatinib, colchicine, néfazodone, cannabidiol.
Autres interactions notables
La prudence est recommandée lors de l'utilisation de la ciclosporine en association avec d'autres médicaments ayant des propriétés néphrotoxiques: aminoglycosides (y c. gentamycine, tobramycine), amphotéricine B, ciprofloxacine, vancomycine, triméthoprime (+ sulfaméthoxazole), anti-inflammatoires non stéroïdiens (y c. diclofénac, indométacine, naproxène, sulindac), melphalan, antagonistes du récepteur H2 de l'histamine (p.ex. cimétidine, ranitidine), méthotrexate, tacrolimus.
L'administration concomitante de nifédipine et de ciclosporine peut se traduire par un taux d'hyperplasie gingivale plus élevé que celui observé avec la ciclosporine administrée seule.
Après l'administration concomitante de ciclosporine et de lercanidipine, l'ASC de la lercanidipine avait triplé et l'ASC de la ciclosporine était augmentée de 21%. Il faut choisir de préférence un antihypertenseur ne présentant pas d'interaction pharmacocinétique avec la ciclosporine.
L'administration concomitante de diclofénac et de ciclosporine provoque une augmentation significative de la biodisponibilité du diclofénac pouvant entraîner des troubles réversibles de la fonction rénale. Il est fort probable que l'augmentation de la biodisponibilité du diclofénac soit due à une baisse de son effet de premier passage très important. Si des anti-inflammatoires non stéroïdiens ayant un faible effet de premier passage (acide acétylsalicylique p. ex.) sont administrés en même temps que la ciclosporine, une augmentation de leur biodisponibilité n'est pas à craindre.
La ciclosporine peut aussi réduire la clairance de la digoxine, de la colchicine, de la prednisolone, des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (statines), de l'étoposide, de l'aliskirène, du bosentan ou du dabigatran.
Chez quelques patients sous digoxine, une grave intoxication digitalique a été observée dans les jours qui ont suivi le début d'un traitement par la ciclosporine. Il existe également des rapports sur le potentiel de la ciclosporine de renforcer les effets toxiques de la colchicine tels que myopathie et neuropathie, en particulier chez les patients atteints de dysfonction rénale. En cas d'administration concomitante de digoxine ou de colchicine avec la ciclosporine, une surveillance clinique stricte est nécessaire afin de déceler rapidement les manifestations toxiques de la digoxine ou de la colchicine et, le cas échéant, d'en réduire les doses ou d'arrêter leur administration.
Une augmentation significative de l'absorption des antibiotiques de la famille des anthracyclines (p.ex. doxorubicine, mitoxantrone, daunorubicine) a été observée chez des patients oncologiques lors d'une administration intraveineuse concomitante d'antibiotiques de la famille des anthracyclines et de ciclosporine.
Des cas de myotoxicité (y compris myalgies et faiblesse musculaire, myosite et rhabdomyolyse) lors de l'administration concomitante de lovastatine, de simvastatine, d'atorvastatine, de pravastatine et, rarement, de fluvastatine avec la ciclosporine ont été décrits dans la littérature et dans les études post-marketing. La dose de ces statines doit être réduite conformément aux indications de l'information professionnelle respective lorsqu'elles sont administrées simultanément avec la ciclosporine. Un traitement par des statines doit être interrompu temporairement ou arrêté chez des patients qui présenteraient des symptômes de myopathie ou ont des facteurs de risque prédisposant à des lésions rénales graves, y compris une défaillance rénale secondaire à une rhabdomyolyse.
Des élévations de la créatinine sérique ont été observées en association avec l'évérolimus ou le sirolimus. Cet effet est souvent réversible après réduction de la dose de ciclosporine. L'évérolimus et le sirolimus n'ont qu'une faible influence sur la pharmacocinétique de la ciclosporine. Inversement, les taux sanguins d'évérolimus et de sirolimus ont été significativement augmentés.
La prudence est recommandée lors de l'administration concomitante de médicaments d'épargne potassique (par ex. diurétiques d'épargne potassique, inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, antagonistes du récepteur de l'angiotensine II) ou de médicaments contenant du potassium, car ils peuvent entraîner une augmentation significative du taux sérique de potassium.
La ciclosporine peut augmenter la concentration plasmatique du répaglinide et ainsi le risque d'une hypoglycémie.
Des études d'interactions pharmacocinétiques menées chez des sujets sains ont montré que le bosentan peut diminuer le taux de ciclosporine d'environ 35% et inversement, que l'exposition au bosentan est environ 2 fois plus élevée.
L'administration concomitante de ciclosporine et d'aliskirène provoque une augmentation de 2,5 fois de la concentration Cmax de l'aliskirène et de 5 fois de l'ASC. Toutefois, le profil pharmacocinétique de la ciclosporine ne s'en trouve pas modifié de façon significative.
L'administration concomitante de dabigatran étexilate et de ciclosporine provoque une hausse de la concentration plasmatique de dabigatran en raison de l'effet inhibiteur de la Pgp de la ciclosporine (voir «Mises en garde et précautions»). Le dabigatran a une marge thérapeutique étroite et une augmentation plasmatique est associée à un risque accru d'hémorragie.
L'utilisation concomitante d'ambrisentan et de ciclosporine a entraîné une exposition à l'ambrisentan 2 fois plus élevée et une augmentation de 10% de l'exposition à la ciclosporine.
L'administration concomitante de ciclosporine et de mycophénolate sodique ou de mycophénolate mofétil chez des patients transplantés peut diminuer de 20–50% l'exposition moyenne à l'acide mycophénolique comparativement à d'autres immunosuppresseurs. Cette information doit être prise en compte en particulier lors de l'interruption ou de l'arrêt du traitement par ciclosporine (voir l'information professionnelle des médicaments dont le principe actif est le mycophénolate mofétil ou le mycophénolate sodique).
L'administration concomitante d'une dose unique de ciclosporine (200 mg ou 600 mg) et d'une dose unique d'eltrombopag (50 mg) a entraîné une diminution de 18 à 24% de l'ASCinf et de 25 à 39% de la Cmax de l'eltrombopag dans le plasma. Cette diminution de l'exposition n'est pas considérée comme cliniquement significative (voir l'information professionnelle de l'eltrombopag).
Des cas d'augmentation de la concentration sanguine d'un autre inhibiteur de la calcineurine lors de l'administration concomitante de cannabidiol (inhibiteur de la Pgp) ont été rapportés. Cette interaction peut intervenir en raison de l'inhibition de l'efflux intestinal produit par la glycoprotéine P, entraînant une augmentation de la biodisponibilité de l'inhibiteur de la calcineurine. C'est pourquoi, en cas d'administration concomitante de ciclosporine et de cannabidiol, la prudence est recommandée et une surveillance étroite des effets secondaires doit être mise en place. Chez les patients transplantés, le creux de concentration de ciclosporine dans le sang complet doit être surveillé et la dose de ciclosporine doit être adaptée le cas échéant. Chez les patients non transplantés, une surveillance de la concentration sanguine de ciclosporine, le cas échéant accompagnée d'une adaptation de la dose, doit être envisagée.
Recommandations
Si l'utilisation concomitante de médicaments connus pour présenter un potentiel d'interaction avec Sandimmun Neoral ne peut pas être évitée, les recommandations de base suivantes devraient être observées:
Durant l'utilisation concomitante d'un médicament susceptible d'augmenter la concentration de ciclosporine ou d'avoir un effet synergique néphrotoxique, la fonction rénale (en particulier la créatinine sérique) doit être contrôlée attentivement. En cas d'apparition d'un trouble significatif de la fonction rénale, les doses du médicament administré simultanément doivent être réduites ou un autre traitement doit être envisagé.
L'état clinique du patient doit être étroitement surveillé. Une surveillance de la concentration sanguine de ciclosporine et une adaptation de la dose de ciclosporine peuvent être nécessaires.
Chez des patients transplantés, il y a eu des cas isolés de troubles importants (avec augmentation en conséquence de la créatinine sérique), mais réversibles, de la fonction rénale après administration simultanée de fibrates (p. ex., bézafibrate, fénofibrate). La fonction rénale doit par conséquent être attentivement surveillée chez de tels patients. La comédication doit être arrêtée en cas d'insuffisance rénale significative.
Médicaments connus pour diminuer ou augmenter la biodisponibilité de la ciclosporine
Chez les patients transplantés, les taux sanguins de ciclosporine doivent être mesurés fréquemment et, si nécessaire, la posologie de Sandimmun Neoral doit être ajustée, notamment lors de l'introduction ou de l'arrêt d'un tel médicament.
Dans les indications autres que la transplantation, l'intérêt du contrôle des taux sanguins de ciclosporine est discutable, car la relation entre les taux sanguins et les effets cliniques est moins bien établie chez ces patients. En cas d'administration concomitante de médicaments connus pour augmenter les taux de ciclosporine, une évaluation plus fréquente de la fonction rénale et la surveillance attentive des effets indésirables liés à Sandimmun Neoral est préférable à la mesure des taux sanguins.
Nifédipine: éviter l'utilisation concomitante de nifédipine chez les patients qui présentent une hyperplasie gingivale consécutive au traitement avec Sandimmun Neoral.
Anti-inflammatoires non stéroïdiens: les substances dont le métabolisme de premier passage est important (diclofénac par ex.) doivent être administrées à des doses plus faibles que celles qui seraient utilisées chez les patients ne recevant pas Sandimmun Neoral.
Digoxine, colchicine, inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase: en cas d'administration concomitante avec Sandimmun Neoral, une surveillance clinique stricte est nécessaire afin de déceler rapidement les manifestations toxiques de ces médicaments et d'en réduire les doses ou d'arrêter leur administration.
La probabilité d'interactions médicamenteuses est plus élevée chez les patients âgés.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Les données recueillies après la mise sur le marché, y compris dans la littérature publiée, concernant l'emploi de Sandimmun Neoral chez les femmes enceintes sont limitées. Les données indiquent cependant que les femmes enceintes qui sont traitées par des immunosuppresseurs, y compris la ciclosporine et les schémas thérapeutiques comprenant la ciclosporine, après une transplantation présentent un risque accru d'accouchement prématuré (< 37 semaines). La fréquence des fausses couches et des malformations congénitales graves n'est pas augmentée par rapport aux fréquences observées dans la population générale. Un effet direct potentiel de la ciclosporine sur l'hypertension, la pré-éclampsie, les infections ou le diabète chez la mère ne peut être exclu au vu des informations limitées figurant dans les registres et les rapports de sécurité après la mise sur le marché.
On dispose d'un nombre limité d'observations chez les enfants jusqu'à l'âge de 7 ans, qui ont été exposés in utero à la ciclosporine (données récoltées sur 12 enfants). La pression artérielle et la fonction rénale étaient normales chez ces enfants.
Des études de l'effet de la ciclosporine sur le développement embryofœtal menées chez le rat et le lapin ont montré une toxicité embryofœtale (cf. «Données précliniques»).
Sur la base des données disponibles, Sandimmun Neoral ne devrait pas être utilisé durant la grossesse, à moins que le bénéfice attendu ne l'emporte sur le risque potentiel.
La teneur en éthanol de la solution buvable de Sandimmun Neoral doit être prise en compte chez la femme enceinte (cf. «Mises en garde et précautions»).
Allaitement
La ciclosporine passe dans le lait maternel. La teneur en éthanol de la solution buvable de Sandimmun Neoral doit être prise en compte également chez la femme allaitante (cf. «Mises en garde et précautions»).
Sandimmun Neoral pouvant entraîner des effets indésirables sévères chez les nourrissons, les mères recevant Sandimmun Neoral ne doivent pas allaiter.
Fertilité
Les données concernant l'effet de la ciclosporine sur la fertilité sont limitées.
Aucune altération de la fertilité n'a été mise en évidence dans les expérimentations animales (cf. «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Sandimmun Neoral peut avoir une influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Sandimmun Neoral peut provoquer des symptômes neurologiques et des troubles visuels (cf. «Effets indésirables»). La prudence est de mise en cas de conduite d'un véhicule ou d'utilisation de machines.

Effets indésirables

De nombreux effets indésirables liés à l'emploi de la ciclosporine sont dépendants de la dose. Le spectre global des effets indésirables est essentiellement le même pour les différentes indications; cependant, lors de la transplantation, les effets indésirables sont plus fréquents et plus graves que pour d'autres indications, en raison des doses initiales plus élevées et du traitement d'entretien plus long.
Des réactions anaphylactoïdes ont été observées après administration i.v. (cf. «Mises en garde et précautions»).
Infections
Les patients sous traitements immunosuppresseurs, y compris la ciclosporine et les schémas thérapeutiques comprenant la ciclosporine, présentent un risque infectieux plus élevé (virus, bactéries, champignons, parasites) (cf. «Mises en garde et précautions»). Des infections généralisées de même que des infections localisées peuvent survenir et des infections déjà présentes peuvent s'aggraver. La réactivation d'infections latentes à polyomavirus peut entraîner une néphropathie associée à polyomavirus (PVAN), notamment une néphropathie à virus BK (BKVN), ou une leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC. Des issues sévères et/ou mortelles ont été rapportées.
Néoplasies bénignes, malignes et non spécifiques (y compris kystes et polypes)
Les patients sous traitements immunosuppresseurs, y compris la ciclosporine et les schémas thérapeutiques comprenant la ciclosporine, présentent un risque plus élevé de développer des lymphomes ou des affections lymphoprolifératives et d'autres tumeurs malignes, notamment de la peau. La fréquence des tumeurs malignes augmente avec l'intensité et la durée du traitement (cf. «Mises en garde et précautions»). Certaines tumeurs malignes peuvent être mortelles.
Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (< 1/10, ≥1/100), «occasionnels» (1/100, ≥1/1000), «rares» (< 1/1000, ≥1/10 000), «très rares» (< 1/10 000).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents: leucopénie.
Occasionnels: anémie, thrombopénie.
Rares: microangiopathie thrombotique (y compris purpura thrombocytopénique thrombotique, syndrome hémolytique et urémique).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: hyperlipidémie.
Fréquents: anorexie, hyperuricémie, hyperkaliémie, hypomagnésiémie.
Rares: hyperglycémie.
Affections du système nerveux
Très fréquents: tremblements (10–20%), céphalées (jusqu'à env. 15%), y compris migraine.
Fréquents: paresthésies.
Occasionnels: signes d'encéphalopathie y c. syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR): convulsions, confusion mentale, désorientation, diminution des réflexes, agitation, insomnie, troubles de la vision, cécité corticale, coma, parésie, ataxie cérébelleuse.
Rares: polyneuropathie motrice.
Très rares: œdème papillaire du nerf optique, y compris œdème papillaire avec péjoration potentielle de la vue à la suite d'une hypertension intracrânienne bénigne.
Affections vasculaires
Très fréquents: hypertension (15–40%).
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhée, hyperplasie gingivale.
Fréquents: ulcère gastrique.
Rares: pancréatite.
Affections hépatobiliaires
Fréquents: atteinte hépatique (cf. «Mises en garde et précautions»).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: hypertrichose.
Fréquents: acné, éruption cutanée.
Occasionnels: réactions cutanées allergiques.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents: crampes musculaires, myalgie.
Rares: faiblesse musculaire, myopathie, douleurs articulaires.
Affections du rein et des voies urinaires
Très fréquents: troubles de la fonction rénale (cf. «Mises en garde et précautions; 4. Fonctions rénale et hépatique»; incidence selon l'indication: 10–50%.)
Affections des organes de reproduction et du sein
Rares: troubles menstruels, gynécomastie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: fatigue, fièvre, œdème.
Occasionnels: prise pondérale.
Autres effets indésirables rapportés au cours de l'expérience après commercialisation
Des rapports post-marketing, sur requête et spontanés, font état d'une hépatotoxicité et d'une atteinte hépatique incluant cholestase, ictère, hépatite et défaillance hépatique, chez des patients traités par la ciclosporine. La plupart des cas se rapportaient à des patients présentant des comorbidités significatives, des maladies de fond et d'autres facteurs perturbateurs incluant complications infectieuses et médicaments associés potentiellement hépatotoxiques. Une issue fatale a été rapportée dans quelques cas, essentiellement chez des patients transplantés (cf. «Mises en garde et précautions»).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Symptômes
Seule une expérience limitée du surdosage aigu de ciclosporine est disponible. Des doses orales atteignant 10 g (env. 150 mg/kg) ont été tolérées avec des répercussions cliniques relativement mineures telles que vomissements, somnolence, céphalées, tachycardie et, chez quelques patients, des troubles modérément graves et réversibles de la fonction rénale. Toutefois, des symptômes d'intoxication grave ont été signalés à la suite d'un surdosage parentéral accidentel chez des prématurés.
Traitement
Dans tous les cas de surdosage, des mesures générales pour soutenir les fonctions vitales doivent être prises et un traitement symptomatique doit être appliqué. L'administration de substances émétiques et le lavage d'estomac peuvent être utiles dans la première heure après la prise orale.
La ciclosporine ne peut pas être suffisamment éliminée par dialyse ou par hémoperfusion sur charbon.

Propriétés/Effets

Code ATC
L04AD01
Mécanisme d'action
La ciclosporine (aussi connue sous le nom de cyclosporine A) est un polypeptide cyclique formé de 11 acides aminés. Chez l'animal, la ciclosporine est un immunosuppresseur puissant qui prolonge la survie des allogreffes (peau, cœur, rein, pancréas, moelle osseuse, intestin grêle et poumon). Les études montrent que la ciclosporine empêche la survenue de réponses immunitaires à médiation cellulaire telles que l'immunisation contre l'allogreffe, l'hypersensibilité cutanée retardée, l'encéphalomyélite allergique expérimentale, l'arthrite provoquée par l'adjuvant de Freund, la réaction du greffon contre l'hôte (graft-versus-host disease, GvHD) et la production d'anticorps favorisée par les cellules T. La ciclosporine inhibe également la production et la libération de lymphokines, y compris l'interleukine-2 ou facteur de croissance des cellules T (TCGF). Il semble que la ciclosporine bloque les lymphocytes quiescents en phase G0 ou G1 précoce du cycle cellulaire et inhibe la libération - d'induction antigénique - de lymphokines par les cellules T activées.
Pharmacodynamique
Les données à disposition indiquent que la ciclosporine agit de manière spécifique et réversible sur les lymphocytes. Contrairement aux cytostatiques, elle ne déprime pas l'hématopoïèse et n'exerce aucun effet sur la fonction des phagocytes. Les patients transplantés traités par la ciclosporine sont moins exposés aux infections que ceux qui reçoivent un autre traitement (immunosuppresseur).
Efficacité clinique
Des transplantations d'organes et de moelle osseuse ont été effectuées avec succès chez l'homme lorsque Sandimmun Neoral a été utilisé pour prévenir et traiter le rejet et la réaction du greffon contre l'hôte (GvHD).
La ciclosporine a été utilisée avec succès non seulement chez des receveurs de greffons porteurs du virus de l'hépatite C, mais aussi chez des receveurs de greffons non porteurs du virus de l'hépatite C.
De plus, le traitement par Sandimmun Neoral a également des effets favorables dans diverses affections dont l'origine auto-immune est établie ou possible.
Sandimmun Neoral est un préconcentré de micro-émulsion. La micro-émulsion se forme effectivement dès que le préconcentré entre en contact avec de l'eau – soit sous forme d'une boisson ou de suc gastrique; elle réduit les variations des paramètres pharmacocinétiques et permet d'atteindre une linéarité de la relation dose-exposition de la ciclosporine.
Les données publiées du National Transplantation Pregnancy Registry (NTPR) décrivent l'issue de la grossesse chez des receveuses de greffons rénaux (482), hépatiques (97) et cardiaques (43) traitées par la ciclosporine. Les données ont montré des issues favorables avec un taux de naissances vivantes de 76%, 76,9% et 64%, respectivement, chez les receveuses de greffons rénaux, hépatiques et cardiaques. Des accouchements prématurés (< 37 semaines) ont été rapportés chez 52%, 35% et 35%, respectivement, des receveuses de greffons rénaux, hépatiques et cardiaques (cf. «Grossesse»).
D'après les rapports, les taux de fausses couches et de malformations congénitales graves ont été comparables à ceux observés dans la population générale. En raison des limites posées par les registres et les rapports de sécurité après la mise sur le marché, il n'est pas possible de conclure à un quelconque effet direct de la ciclosporine sur l'hypertension artérielle, la pré-éclampsie, les infections ou le diabète chez la mère.
On dispose d'un nombre limité de données observationnelles chez des enfants âgés d'environ 7 ans et moins, qui ont été exposés à la ciclosporine in utero. La fonction rénale et la tension artérielle étaient normales chez ces enfants.

Pharmacocinétique

Sandimmun Neoral possède une linéarité de la relation doseexposition (ASC) pour toute l'étendue des posologies appliquées en clinique, une dépendance de la bile réduite, un profil d'absorption constant ainsi qu'une influence négligeable de la nourriture absorbée en même temps ou du rythme nycthéméral. Sur la base de ces propriétés, avec Sandimmun Neoral la variabilité intra-individuelle des paramètres pharmacocinétiques est faible (entre 10 et 22% chez les transplantés rénaux), la corrélation entre les concentrations minimales et l'exposition globale (ASC) à la ciclosporine est élevée et l'administration peut se faire indépendamment de la prise de nourriture.
Les résultats de différentes études ont montré que le contrôle de la courbe ASC de la ciclosporine pendant les 4 premières heures après l'administration de la dose (ASC0–4) autorisait une prédiction plus précise de l'exposition à Sandimmun Neoral que le contrôle de la valeur au moment de l'administration de la dose (mesures de C0).
Les résultats d'autres études ont montré une bonne corrélation entre un seul contrôle 2 h après la prise de la dose (mesure C2) et la mesure ASC0–4 chez les patients ayant reçu un transplant.
Sandimmun Neoral sous forme de capsules de gélatine molle et Sandimmun Neoral sous forme de solution buvable sont bioéquivalents.
Absorption
Après administration de Sandimmun Neoral à des patients ayant reçu une transplantation d'organe, la ciclosporine est absorbée rapidement (tmax = 1–2 h). Sa biodisponibilité absolue est de 30–60%. Chez les transplantés rénaux stables, la Cmax et l'ASC en steady state s'élèvent en moyenne à 793 ng/ml et 2741 h × ng/ml (sur la base d'une posologie normalisée à 100 mg/j).
Distribution
La ciclosporine est largement distribuée en dehors de la masse sanguine avec un volume apparent de distribution de 3,5 l/kg en moyenne. Dans le sang, la distribution est fonction de la concentration en substance active: 33–47% dans le plasma, 4–9% dans les lymphocytes, 5–12% dans les granulocytes et 41–58% dans les érythrocytes. Aux concentrations élevées, l'absorption par les leucocytes et les érythrocytes est saturée. Dans le plasma, la ciclosporine se fixe à environ 90% aux protéines, surtout aux lipoprotéines.
Métabolisme
La ciclosporine est, en grande partie, métabolisée, principalement par le système cytochrome P450 (CYP4503A4) dépendant de la monoxygénase. À ce jour, plus d'une quinzaine de métabolites sont connus. La plupart des métabolites proviennent de la mono- ou di-hydroxylation ainsi que de la Ndéméthylation sur différents sites de la molécule. Il est établi que les médicaments qui influencent le système enzymatique dépendant du cytochrome P450 (CYP4503A4) augmentent ou diminuent les concentrations de ciclosporine (cf. «Interactions»). Tous les métabolites identifiés aujourd'hui contiennent la structure peptidique intacte de la substance inchangée. Quelques métabolites ont une faible activité immunosuppressive (jusqu'à 10%, comparé à la ciclosporine).
Élimination
Les données à disposition concernant la demi-vie d'élimination de la ciclosporine varient beaucoup en fonction de la méthode de détermination utilisée ainsi que de la population cible. Les valeurs sont de 6,3 h chez les volontaires sains et jusqu'à 7–16 h chez les patients ayant reçu une transplantation rénale, resp. de 20,4 h chez les patients atteints d'insuffisance hépatique grave. L'élimination est essentiellement biliaire, et seuls 6% de la dose orale sont excrétés dans l'urine et moins de 1% est excrété dans l'urine sous forme inchangée.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients âgés
Aucune expérience sur l'absorption de Sandimmun Neoral chez les patients âgés n'est disponible. La distribution de la ciclosporine chez les patients âgés ne se différencie pas de celle des patients d'âge moyen.
Enfants
Chez les enfants, la ciclosporine est en moyenne éliminée un peu plus rapidement que chez les adultes. Afin d'atteindre des taux sanguins équivalents, des doses plus élevées (par rapport à la masse corporelle) peuvent par conséquent être nécessaires.
Troubles de la fonction rénale
La ciclosporine étant éliminée par voie biliaire, une insuffisance rénale n'a aucun effet cliniquement notable sur la pharmacocinétique.
Troubles de la fonction hépatique
Lors d'une insuffisance hépatique, l'élimination de la ciclosporine est ralentie. Chez les patients souffrant d'une dysfonction hépatique sévère, les valeurs sanguines de la ciclosporine ainsi que les valeurs de la créatinine sérique doivent être surveillées étroitement et la posologie doit être adaptée en conséquence.
Syndrome néphrotique
Lors d'une administration orale chez des patients souffrant de syndrome néphrotique, les données pharmacocinétiques ne se sont pas écartées des valeurs de référence. Une adaptation de la posologie n'est donc pas nécessaire.

Données précliniques

Génotoxicité et carcinogénicité
La ciclosporine n'a montré aucune génotoxicité dans les études in vitro et in vivo.
Études de carcinogénicité
Des études de carcinogénicité ont été effectuées sur des souris et des rats mâles et femelles. Au cours d'une étude de 78 semaines sur des souris, des indices ont été observés révélant une tendance statistiquement significative pour les lymphomes lymphocytaires à des doses de 1, 4 et 16 mg/kg/jour chez les femelles et l'incidence de carcinomes hépatocellulaires chez les mâles du groupe recevant la posologie moyenne a été significativement supérieure à la valeur de contrôle.
Dans une étude de 24 mois chez des rats soumis à des doses de 0,5, 2 et 8 mg/kg/jour, l'incidence des adénomes des îlots pancréatiques a dépassé de manière significative celle des contrôles aux doses plus faibles. Les carcinomes hépatocellulaires et les adénomes des îlots pancréatiques n'étaient pas dose-dépendants.
Toxicité sur la reproduction
Lors d'une étude de fertilité menée chez le rat, aucune incidence sur la fertilité n'a été observée chez des rats mâles et femelles à des doses allant jusqu'à 15 mg/kg/jour.
La ciclosporine administrée par voie orale (à des doses allant jusqu'à 300 mg/kg/jour) n'a montré aucun effet tératogène chez le rat et le lapin. La ciclosporine a toutefois un effet embryotoxique et fœtotoxique, ce qui se manifeste par une mortalité embryonnaire accrue et par un faible poids de naissance accompagné d'un retard de croissance. Des rattes gravides ayant reçu la ciclosporine en i.v. à des doses de 6 et 12 mg/kg/jour ont donné naissance à des fœtus avec une incidence accrue de malformations du septum interventriculaire.
Dans deux études expérimentales publiées, des lapins exposés in utero à la ciclosporine (à la dose de 10 mg/kg/jour en s.c.) jusqu'à l'âge de 35 semaines ont montré une diminution du nombre de néphrons, une hypertrophie rénale, une hypertension systémique et une insuffisance rénale progressive.
Dans une étude du développement péri- et postnatal chez le rat à une dose orale allant jusqu'à 45 mg/kg/jour, la ciclosporine a montré une augmentation de la mortalité anté- et postnatale et un faible poids fœtal, accompagné de retards de la formation osseuse.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Stabilité après ouverture
Sandimmun Neoral solution buvable: à utiliser dans les 2 mois après ouverture.
Remarques particulières concernant le stockage
Les capsules de Sandimmun Neoral ne doivent pas être conservées au-dessus de 25 °C. Des températures élevées, jusqu'à 30 °C, pendant au maximum 3 mois, n'altèrent pas la qualité du produit.
La solution buvable de Sandimmun Neoral doit être conservée entre 15 et 30 °C, (mais pas au réfrigérateur) et ne doit pas être conservée plus d'un mois en dessous de 20 °C.
Les ingrédients huileux d'origine naturelle peuvent se solidifier à basse température. C'est pourquoi en dessous de 20 °C un épaississement gélatineux peut se former. Ce phénomène est toutefois réversible à des températures jusqu'à 30 °C. Réchauffer la solution jusqu'à ce que l'aspect gélatineux épais ait disparu. Une légère floculation ou la formation d'un léger sédiment peuvent toutefois persister. Cela ne diminue pas l'efficacité et la sécurité de la préparation. De même, la mesure à l'aide de la pipette graduée reste fiable.
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Capsules
Extraire les capsules du blister juste avant de les avaler. Lorsqu'une capsule est extraite du blister, il se dégage une odeur caractéristique. Cette odeur est un phénomène normal et ne signifie nullement que la capsule n'est pas bonne.
Les capsules sont à avaler telles quelles sans les croquer.
Solution buvable
Sandimmun Neoral solution buvable est délivrée avec deux pipettes graduées. La pipette graduée de 1 ml est utilisée pour mesurer des doses inférieures ou égales à 1 ml (chaque graduation de 0,05 ml correspond à 5 mg de ciclosporine). La pipette graduée de 4 ml est utilisée pour mesurer des doses supérieures à 1 ml et inférieures ou égales à 4 ml (chaque graduation de 0,1 ml correspond à 10 mg de ciclosporine).
Première utilisation
1. Ôter le bouchon en matière plastique.

2. Retirer complètement la bague de fermeture.

3. Ôter le bouchon gris du flacon et le jeter.

4. Introduire et bien fixer la canule de transmission munie du bouchon blanc dans le col du flacon.

5. Choisir la pipette graduée correspondant au volume prescrit. Utiliser la pipette graduée de 1 ml pour les volumes inférieurs ou égaux à 1 ml et la pipette graduée de 4 ml pour les volumes supérieurs à 1 ml. Fixer la pipette graduée dans le bouchon blanc.

6. Aspirer la quantité requise de solution. (Le bord inférieur du piston doit être sur la ligne de graduation correspondant au volume prescrit.)

7. Éliminer les grosses bulles d'air avant de mesurer la quantité prescrite de solution en imprimant un mouvement d'aller-retour au piston. Quelques petites bulles n'ont pas d'importance et n'influencent pas la quantité mesurée.

8. Ejecter le médicament de la pipette graduée dans un petit verre contenant du liquide (pas du jus de pamplemousse). Eviter tout contact entre la pipette graduée et le liquide contenu dans le verre. Le médicament doit être dilué juste avant son ingestion. Remuer et ingérer la totalité du mélange sans attendre. Vous devez prendre le médicament immédiatement après sa préparation!

9. Après avoir utilisé la pipette, la nettoyer, à l'extérieur uniquement, à l'aide d'un mouchoir en papier sec et la remettre dans son étui de protection. La pipette ne doit en aucun cas être rincée ou nettoyée avec de l'alcool, de l'eau ou tout autre liquide. Le bouchon blanc muni de la canule de transmission doit rester dans le flacon. Fermer le flacon avec le bouchon à vis joint à l'emballage.

Utilisations suivantes du flacon de solution buvable: Reprendre à partir du point 5.
La solution doit être diluée dans un verre juste avant son ingestion. Pour la diluer, du jus d'orange ou du jus de pomme conviennent le mieux; d'autres boissons peuvent aussi être utilisées selon les goûts, par ex. des boissons sucrées sans alcool. En raison d'une interaction avec le système enzymatique intestinal P450-dépendant, le jus de pamplemousse ne doit pas être utilisé pour la dilution. La pipette ne doit pas entrer en contact avec le liquide de dilution.
Bien mélanger et boire sans attendre.
Rincer ensuite le verre avec un peu de la boisson choisie, qui sera bue également, afin que la totalité de la dose soit ingérée. Pour diluer la solution buvable, utiliser toujours la même boisson une fois le choix fait.
Conseils pratiques relatifs à l'utilisation correcte des capsules et de la solution buvable (cf. «Posologie/mode d'emploi»).

Numéro d’autorisation

52656, 52657 (Swissmedic)

Présentation

Capsules à 10 mg: 60 lim. [B]
Capsules à 25 mg: 50 lim. [B]
Capsules à 50 mg: 50 lim. [B]
Capsules à 100 mg: 50 lim. [B]
Solution buvable à 100 mg/ml: 50 ml lim. [B]

Titulaire de l’autorisation

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Siège: 6343 Rotkreuz

Mise à jour de l’information

Juin 2023