InteractionsInteractions avec les aliments
La prise concomitante de jus de pamplemousse augmente la biodisponibilité de la ciclosporine.
Interactions médicamenteuses
Parmi les nombreux médicaments pour lesquels des interactions avec la ciclosporine ont été rapportées, seuls ceux pour lesquels les interactions sont bien documentées et présentant une importance clinique sont présentés ci-après.
Une liste complète des interactions médicamenteuses avec Sandimmun Neoral, y compris celles qui reposent sur des observations isolées ou des rapports contradictoires, est disponible sur demande («Sandimmun Neoral Drug interaction»).
Les médicaments inhibant ou induisant les enzymes hépatiques intervenant dans le métabolisme et l'excrétion de la ciclosporine, en particulier le CYP3A4, modifient en conséquence les taux de ciclosporine dans le plasma et le sang total. La ciclosporine est un substrat de la glycoprotéine P (Pgp/multidrug efflux transporter); en conséquence, les inhibiteurs et les inducteurs de la Pgp peuvent influencer la concentration de ciclosporine. La ciclosporine est un inhibiteur du CYP3A4 et un inhibiteur très puissant de la glycoprotéine P (Pgp/multidrug efflux transporter). Elle peut augmenter les taux plasmatiques des médicaments administrés simultanément et qui sont des substrats du CYP3A4 ou de la Pgp.
Médicaments qui diminuent le taux de ciclosporine
Barbituriques, carbamazépine, oxcarbazépine, phénytoïne, nafcilline, sulfadimidine i.v., rifampicine, octréotide, probucol, orlistat, triméthoprime i.v., préparations à base de millepertuis, ticlopidine, sulfinpyrazone, terbinafine, bosentan.
Médicaments qui augmentent le taux de ciclosporine
Chloroquine, antibiotiques macrolides (p.ex. l'érythromycine, l'azithromycine et la clarithromycine), kétoconazole de même que, avec des effets contradictoires et moins prononcés: fluconazole et itraconazole, voriconazole, diltiazem, nicardipine, vérapamil, métoclopramide, contraceptifs oraux, danazol, méthylprednisolone (à fortes doses), allopurinol, amiodarone, acide cholique et ses dérivés, ainsi que les inhibiteurs de la protéase, l'imatinib, colchicine, néfazodone, cannabidiol.
Autres interactions notables
La prudence est recommandée lors de l'utilisation de la ciclosporine en association avec d'autres médicaments ayant des propriétés néphrotoxiques: aminoglycosides (y c. gentamycine, tobramycine), amphotéricine B, ciprofloxacine, vancomycine, triméthoprime (+ sulfaméthoxazole), anti-inflammatoires non stéroïdiens (y c. diclofénac, indométacine, naproxène, sulindac), melphalan, antagonistes du récepteur H2 de l'histamine (p.ex. cimétidine, ranitidine), méthotrexate, tacrolimus.
L'administration concomitante de nifédipine et de ciclosporine peut se traduire par un taux d'hyperplasie gingivale plus élevé que celui observé avec la ciclosporine administrée seule.
Après l'administration concomitante de ciclosporine et de lercanidipine, l'ASC de la lercanidipine avait triplé et l'ASC de la ciclosporine était augmentée de 21%. Il faut choisir de préférence un antihypertenseur ne présentant pas d'interaction pharmacocinétique avec la ciclosporine.
L'administration concomitante de diclofénac et de ciclosporine provoque une augmentation significative de la biodisponibilité du diclofénac pouvant entraîner des troubles réversibles de la fonction rénale. Il est fort probable que l'augmentation de la biodisponibilité du diclofénac soit due à une baisse de son effet de premier passage très important. Si des anti-inflammatoires non stéroïdiens ayant un faible effet de premier passage (acide acétylsalicylique p. ex.) sont administrés en même temps que la ciclosporine, une augmentation de leur biodisponibilité n'est pas à craindre.
La ciclosporine peut aussi réduire la clairance de la digoxine, de la colchicine, de la prednisolone, des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (statines), de l'étoposide, de l'aliskirène, du bosentan ou du dabigatran.
Chez quelques patients sous digoxine, une grave intoxication digitalique a été observée dans les jours qui ont suivi le début d'un traitement par la ciclosporine. Il existe également des rapports sur le potentiel de la ciclosporine de renforcer les effets toxiques de la colchicine tels que myopathie et neuropathie, en particulier chez les patients atteints de dysfonction rénale. En cas d'administration concomitante de digoxine ou de colchicine avec la ciclosporine, une surveillance clinique stricte est nécessaire afin de déceler rapidement les manifestations toxiques de la digoxine ou de la colchicine et, le cas échéant, d'en réduire les doses ou d'arrêter leur administration.
Une augmentation significative de l'absorption des antibiotiques de la famille des anthracyclines (p.ex. doxorubicine, mitoxantrone, daunorubicine) a été observée chez des patients oncologiques lors d'une administration intraveineuse concomitante d'antibiotiques de la famille des anthracyclines et de ciclosporine.
Des cas de myotoxicité (y compris myalgies et faiblesse musculaire, myosite et rhabdomyolyse) lors de l'administration concomitante de lovastatine, de simvastatine, d'atorvastatine, de pravastatine et, rarement, de fluvastatine avec la ciclosporine ont été décrits dans la littérature et dans les études post-marketing. La dose de ces statines doit être réduite conformément aux indications de l'information professionnelle respective lorsqu'elles sont administrées simultanément avec la ciclosporine. Un traitement par des statines doit être interrompu temporairement ou arrêté chez des patients qui présenteraient des symptômes de myopathie ou ont des facteurs de risque prédisposant à des lésions rénales graves, y compris une défaillance rénale secondaire à une rhabdomyolyse.
Des élévations de la créatinine sérique ont été observées en association avec l'évérolimus ou le sirolimus. Cet effet est souvent réversible après réduction de la dose de ciclosporine. L'évérolimus et le sirolimus n'ont qu'une faible influence sur la pharmacocinétique de la ciclosporine. Inversement, les taux sanguins d'évérolimus et de sirolimus ont été significativement augmentés.
La prudence est recommandée lors de l'administration concomitante de médicaments d'épargne potassique (par ex. diurétiques d'épargne potassique, inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, antagonistes du récepteur de l'angiotensine II) ou de médicaments contenant du potassium, car ils peuvent entraîner une augmentation significative du taux sérique de potassium.
La ciclosporine peut augmenter la concentration plasmatique du répaglinide et ainsi le risque d'une hypoglycémie.
Des études d'interactions pharmacocinétiques menées chez des sujets sains ont montré que le bosentan peut diminuer le taux de ciclosporine d'environ 35% et inversement, que l'exposition au bosentan est environ 2 fois plus élevée.
L'administration concomitante de ciclosporine et d'aliskirène provoque une augmentation de 2,5 fois de la concentration Cmax de l'aliskirène et de 5 fois de l'ASC. Toutefois, le profil pharmacocinétique de la ciclosporine ne s'en trouve pas modifié de façon significative.
L'administration concomitante de dabigatran étexilate et de ciclosporine provoque une hausse de la concentration plasmatique de dabigatran en raison de l'effet inhibiteur de la Pgp de la ciclosporine (voir «Mises en garde et précautions»). Le dabigatran a une marge thérapeutique étroite et une augmentation plasmatique est associée à un risque accru d'hémorragie.
L'utilisation concomitante d'ambrisentan et de ciclosporine a entraîné une exposition à l'ambrisentan 2 fois plus élevée et une augmentation de 10% de l'exposition à la ciclosporine.
L'administration concomitante de ciclosporine et de mycophénolate sodique ou de mycophénolate mofétil chez des patients transplantés peut diminuer de 20–50% l'exposition moyenne à l'acide mycophénolique comparativement à d'autres immunosuppresseurs. Cette information doit être prise en compte en particulier lors de l'interruption ou de l'arrêt du traitement par ciclosporine (voir l'information professionnelle des médicaments dont le principe actif est le mycophénolate mofétil ou le mycophénolate sodique).
L'administration concomitante d'une dose unique de ciclosporine (200 mg ou 600 mg) et d'une dose unique d'eltrombopag (50 mg) a entraîné une diminution de 18 à 24% de l'ASCinf et de 25 à 39% de la Cmax de l'eltrombopag dans le plasma. Cette diminution de l'exposition n'est pas considérée comme cliniquement significative (voir l'information professionnelle de l'eltrombopag).
Des cas d'augmentation de la concentration sanguine d'un autre inhibiteur de la calcineurine lors de l'administration concomitante de cannabidiol (inhibiteur de la Pgp) ont été rapportés. Cette interaction peut intervenir en raison de l'inhibition de l'efflux intestinal produit par la glycoprotéine P, entraînant une augmentation de la biodisponibilité de l'inhibiteur de la calcineurine. C'est pourquoi, en cas d'administration concomitante de ciclosporine et de cannabidiol, la prudence est recommandée et une surveillance étroite des effets secondaires doit être mise en place. Chez les patients transplantés, le creux de concentration de ciclosporine dans le sang complet doit être surveillé et la dose de ciclosporine doit être adaptée le cas échéant. Chez les patients non transplantés, une surveillance de la concentration sanguine de ciclosporine, le cas échéant accompagnée d'une adaptation de la dose, doit être envisagée.
Recommandations
Si l'utilisation concomitante de médicaments connus pour présenter un potentiel d'interaction avec Sandimmun Neoral ne peut pas être évitée, les recommandations de base suivantes devraient être observées:
Durant l'utilisation concomitante d'un médicament susceptible d'augmenter la concentration de ciclosporine ou d'avoir un effet synergique néphrotoxique, la fonction rénale (en particulier la créatinine sérique) doit être contrôlée attentivement. En cas d'apparition d'un trouble significatif de la fonction rénale, les doses du médicament administré simultanément doivent être réduites ou un autre traitement doit être envisagé.
L'état clinique du patient doit être étroitement surveillé. Une surveillance de la concentration sanguine de ciclosporine et une adaptation de la dose de ciclosporine peuvent être nécessaires.
Chez des patients transplantés, il y a eu des cas isolés de troubles importants (avec augmentation en conséquence de la créatinine sérique), mais réversibles, de la fonction rénale après administration simultanée de fibrates (p. ex., bézafibrate, fénofibrate). La fonction rénale doit par conséquent être attentivement surveillée chez de tels patients. La comédication doit être arrêtée en cas d'insuffisance rénale significative.
Médicaments connus pour diminuer ou augmenter la biodisponibilité de la ciclosporine
Chez les patients transplantés, les taux sanguins de ciclosporine doivent être mesurés fréquemment et, si nécessaire, la posologie de Sandimmun Neoral doit être ajustée, notamment lors de l'introduction ou de l'arrêt d'un tel médicament.
Dans les indications autres que la transplantation, l'intérêt du contrôle des taux sanguins de ciclosporine est discutable, car la relation entre les taux sanguins et les effets cliniques est moins bien établie chez ces patients. En cas d'administration concomitante de médicaments connus pour augmenter les taux de ciclosporine, une évaluation plus fréquente de la fonction rénale et la surveillance attentive des effets indésirables liés à Sandimmun Neoral est préférable à la mesure des taux sanguins.
Nifédipine: éviter l'utilisation concomitante de nifédipine chez les patients qui présentent une hyperplasie gingivale consécutive au traitement avec Sandimmun Neoral.
Anti-inflammatoires non stéroïdiens: les substances dont le métabolisme de premier passage est important (diclofénac par ex.) doivent être administrées à des doses plus faibles que celles qui seraient utilisées chez les patients ne recevant pas Sandimmun Neoral.
Digoxine, colchicine, inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase: en cas d'administration concomitante avec Sandimmun Neoral, une surveillance clinique stricte est nécessaire afin de déceler rapidement les manifestations toxiques de ces médicaments et d'en réduire les doses ou d'arrêter leur administration.
La probabilité d'interactions médicamenteuses est plus élevée chez les patients âgés.
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