Pharmacocinétique

Sandimmun Neoral possède une linéarité de la relation doseexposition (ASC) pour toute l'étendue des posologies appliquées en clinique, une dépendance de la bile réduite, un profil d'absorption constant ainsi qu'une influence négligeable de la nourriture absorbée en même temps ou du rythme nycthéméral. Sur la base de ces propriétés, avec Sandimmun Neoral la variabilité intra-individuelle des paramètres pharmacocinétiques est faible (entre 10 et 22% chez les transplantés rénaux), la corrélation entre les concentrations minimales et l'exposition globale (ASC) à la ciclosporine est élevée et l'administration peut se faire indépendamment de la prise de nourriture.
Les résultats de différentes études ont montré que le contrôle de la courbe ASC de la ciclosporine pendant les 4 premières heures après l'administration de la dose (ASC0–4) autorisait une prédiction plus précise de l'exposition à Sandimmun Neoral que le contrôle de la valeur au moment de l'administration de la dose (mesures de C0).
Les résultats d'autres études ont montré une bonne corrélation entre un seul contrôle 2 h après la prise de la dose (mesure C2) et la mesure ASC0–4 chez les patients ayant reçu un transplant.
Sandimmun Neoral sous forme de capsules de gélatine molle et Sandimmun Neoral sous forme de solution buvable sont bioéquivalents.
Absorption
Après administration de Sandimmun Neoral à des patients ayant reçu une transplantation d'organe, la ciclosporine est absorbée rapidement (tmax = 1–2 h). Sa biodisponibilité absolue est de 30–60%. Chez les transplantés rénaux stables, la Cmax et l'ASC en steady state s'élèvent en moyenne à 793 ng/ml et 2741 h × ng/ml (sur la base d'une posologie normalisée à 100 mg/j).
Distribution
La ciclosporine est largement distribuée en dehors de la masse sanguine avec un volume apparent de distribution de 3,5 l/kg en moyenne. Dans le sang, la distribution est fonction de la concentration en substance active: 33–47% dans le plasma, 4–9% dans les lymphocytes, 5–12% dans les granulocytes et 41–58% dans les érythrocytes. Aux concentrations élevées, l'absorption par les leucocytes et les érythrocytes est saturée. Dans le plasma, la ciclosporine se fixe à environ 90% aux protéines, surtout aux lipoprotéines.
Métabolisme
La ciclosporine est, en grande partie, métabolisée, principalement par le système cytochrome P450 (CYP4503A4) dépendant de la monoxygénase. À ce jour, plus d'une quinzaine de métabolites sont connus. La plupart des métabolites proviennent de la mono- ou di-hydroxylation ainsi que de la Ndéméthylation sur différents sites de la molécule. Il est établi que les médicaments qui influencent le système enzymatique dépendant du cytochrome P450 (CYP4503A4) augmentent ou diminuent les concentrations de ciclosporine (cf. «Interactions»). Tous les métabolites identifiés aujourd'hui contiennent la structure peptidique intacte de la substance inchangée. Quelques métabolites ont une faible activité immunosuppressive (jusqu'à 10%, comparé à la ciclosporine).
Élimination
Les données à disposition concernant la demi-vie d'élimination de la ciclosporine varient beaucoup en fonction de la méthode de détermination utilisée ainsi que de la population cible. Les valeurs sont de 6,3 h chez les volontaires sains et jusqu'à 7–16 h chez les patients ayant reçu une transplantation rénale, resp. de 20,4 h chez les patients atteints d'insuffisance hépatique grave. L'élimination est essentiellement biliaire, et seuls 6% de la dose orale sont excrétés dans l'urine et moins de 1% est excrété dans l'urine sous forme inchangée.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients âgés
Aucune expérience sur l'absorption de Sandimmun Neoral chez les patients âgés n'est disponible. La distribution de la ciclosporine chez les patients âgés ne se différencie pas de celle des patients d'âge moyen.
Enfants
Chez les enfants, la ciclosporine est en moyenne éliminée un peu plus rapidement que chez les adultes. Afin d'atteindre des taux sanguins équivalents, des doses plus élevées (par rapport à la masse corporelle) peuvent par conséquent être nécessaires.
Troubles de la fonction rénale
La ciclosporine étant éliminée par voie biliaire, une insuffisance rénale n'a aucun effet cliniquement notable sur la pharmacocinétique.
Troubles de la fonction hépatique
Lors d'une insuffisance hépatique, l'élimination de la ciclosporine est ralentie. Chez les patients souffrant d'une dysfonction hépatique sévère, les valeurs sanguines de la ciclosporine ainsi que les valeurs de la créatinine sérique doivent être surveillées étroitement et la posologie doit être adaptée en conséquence.
Syndrome néphrotique
Lors d'une administration orale chez des patients souffrant de syndrome néphrotique, les données pharmacocinétiques ne se sont pas écartées des valeurs de référence. Une adaptation de la posologie n'est donc pas nécessaire.