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Composition

Principe actif: Venlafaxinum ut Venlafaxini hydrochloridum.

Excipients
Comprimés: Excip. pro compr.
Capsules: Excip. pro caps.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Efexor: Comprimés à 37,5 ou 75 mg de Venlafaxinum.
Efexor ER (ER = Extended Release): Capsules à libération prolongée du principe actif à 37,5 mg, 75 mg ou 150 mg de Venlafaxinum.

Indications/Possibilités d’emploi

Efexor/Efexor ER est indiqué dans le traitement ambulatoire et hospitalier de toutes les formes de dépressions y compris celles accompagnées de symptômes d’anxiété ainsi que pour le traitement d’entretien et la prévention de récidives d’épisodes dépressifs (prévention d’une rechute après la rémission des symptômes dépressifs ou prévention de la résurgence d’un nouvel épisode dépressif).
Efexor ER est également indiqué pour le traitement des troubles de l’anxiété généralisée et de la phobie sociale. Toutefois, l’efficacité à long terme (>12 semaines) sur la phobie sociale n’a pas été établie. Le bénéfice d’un traitement d’entretien doit être régulièrement évalué.
Efexor ER est indiqué pour le traitement du trouble panique avec ou sans agoraphobie.

Posologie/Mode d’emploi

La posologie et la durée du traitement doivent être établies individuellement en fonction du type de l’affection et de son degré de gravité ainsi que de l’état de santé et de l’âge du patient.

Prévention d’une rechute/Prévention de récidives d’épisodes dépressifs
Pour la prévention d’une rechute ou pour la prévention de récidives d’épisodes dépressifs il peut s’avérer nécessaire de continuer le traitement durant plusieurs mois voire de manière durable. Le dosage utilisé alors sera le même que lors du traitement de la phase aiguë. Le bénéfice d’un traitement d’entretien devra être contrôlé régulièrement.

Dépressions légères à moyennement graves
La dose standard recommandée s’élève à 75 mg de venlafaxine par jour, sous forme d’une dose journalière unique de Efexor ER capsules, ou répartie en deux doses unitaires de comprimés Efexor; elle peut être ajustée à la réaction du patient. En cas de besoin, la dose quotidienne peut être augmentée, au plus tôt après 2 semaines, à 150 mg, sous forme de dose journalière unique de Efexor ER capsules, ou répartie en deux doses unitaires de comprimés Efexor.

Dépressions graves
Efexor comprimés: Chez des patients très dépressifs, la dose initiale recommandée est de 150 mg/jour, répartie en deux doses unitaires. Cette dose peut être augmentée par paliers de 75 mg tous les 2–3 jours jusqu’à obtention de la réaction souhaitée. La dose maximale recommandée est de l’ordre de 375 mg par jour, répartie en deux à trois doses.
Efexor ER capsules: Une augmentation de la posologie devrait se faire à intervalles d’environ 2 semaines, mais toutefois pas inférieurs à une semaine. La dose recommandée s’appuie sur des études cliniques menées avec Efexor ER à des doses quotidiennes uniques de 75–225 mg. Dans des cas isolés justifiés, on peut opter pour une posologie allant jusqu’à 375 mg par jour.
Dans les études menées avec Efexor comprimés/Efexor ER capsules, seul un nombre réduit de patients a été traité à raison de 375 mg de venlafaxine et un nombre accrus d’effets indésirables a été observé. Le rapport bénéfice/risque de cette dose de 375 mg doit être évalué de façon individuelle pour chaque patient. La dose sera ensuite réduite par paliers selon la réaction et la tolérance du patient jusqu’à la posologie usuelle.

Troubles de l’anxiété généralisée
Le dosage standard recommandé pour les troubles de l’anxiété généralisée est de 75 mg de Efexor ER une fois par jour.

Phobie sociale
La dose initiale recommandée est de 75 mg de Efexor ER une fois par jour.
Pour les patients ne réagissant pas à une dose initiale de 75 mg, la posologie peut être portée à 225 mg par jour. Une augmentation de la posologie de Efexor ER peut se faire à intervalles de 2 semaines, mais toutefois pas inférieurs à une semaine.

Trouble panique
La dose recommandée est de 75 mg de Efexor ER une fois par jour. Le traitement devrait débuter par une dose initiale de 37,5 mg de Efexor ER une fois par jour durant les 7 premiers jours, puis la dose devrait être augmentée à 75 mg une fois par jour.
Chez les patients qui ne répondent pas à la dose de 75 mg/jour, une augmentation de la posologie à la dose maximale de 225 mg/jour peut être utile. L’augmentation de la dose de venlafaxine retardée peut se faire par paliers de 75 mg/jour, à intervalles d’au moins 7 jours.

Instructions particulières concernant la posologie
Patients souffrant de troubles fonctionnels des reins et du foie (voir aussi sous «Mises en garde et précautions»):
Le traitement de ces patients sera initié avec Efexor comprimés. Chez les patients insuffisants rénaux (taux de filtration glomérulaire de 10–70 ml/min), une réduction de la dose de 25–50% et une prise quotidienne unique seront envisagées. Les patients dialysés recevront une dose réduite de 50%, en veillant à n’effectuer la prise qu’après la fin de la dialyse.
Les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée recevront une dose réduite de 50%. Pour les patients soufrant de cirrhose du foie, une réduction de la dose supérieure à 50% est nécessaire étant donné la grande variabilité individuelle de la clairance. Chez certains patients, une adaptation individuelle de la posologie peut s’avérer nécessaire (voir «Pharmacocinétique/Cinétique de groupes de patients particuliers»).
Patients âgés: L’âge avancé ne constitue pas à lui seul un motif pour adapter la posologie usuelle. Comme avec tous les antidépresseurs, il est toutefois conseillé de faire ­preuve de prudence lors du traitement des patients âgés.

Passage de Efexor comprimés à Efexor ER capsules
Les patients traités par Efexor comprimés peuvent recevoir la dose correspondante la plus proche de Efexor ER capsules. Des adaptations posologiques individuelles peuvent s’avérer nécessaires.

Interruption du traitement par Efexor/Efexor ER
Utiliser Efexor comprimés durant la période d’arrêt du traitement.
Il est recommandé de réduire progressivement les doses afin d’éviter les symptômes de sevrage (voir «Effets indésirables»).
Si un arrêt du traitement est indiqué chez des patients soumis à un traitement par la venlafaxine depuis plus de 6 semaines ou ayant reçu des doses élevées, il est recommandé de procéder à une interruption lente s’étendant sur au moins deux semaines en surveillant le patient.
Le laps de temps nécessaire à l’interruption du traitement peut varier selon les individus et en fonction de la posologie et de la durée du traitement.

Recommandation pour la prise du médicament
Efexor/Efexor ER devrait être pris de préférence avec les repas.
Prendre Efexor ER capsules une fois par jour, à peu près à la même heure de la journée, soit le matin soit le soir.
Avaler les capsules entières, avec un liquide.

Contre-indications

Hypersensibilité à la venlafaxine ou à l’un des composants de Efexor comprimés ou de Efexor ER capsules.
Efexor/Efexor ER ne doit pas être prescrit à l’enfant ni à l’adolescent de moins de 18 ans.
Au cours d’essais cliniques incluant des enfants et des adolescents de moins de 18 ans, l’efficacité n’a pas été prouvée; en outre, une incidence plus élevée d’hostilité et, en particulier en cas de dépression, d’effets indésirables liés au suicide, comme des idées suicidaires ou des automutilations, a été observée (voir «Effets indésirables»).
Association aux inhibiteurs de la MAO (voir «Interactions»).

Mises en garde et précautions

Comme avec d’autres agents sérotoninergiques, un syndrome sérotoninergique, pouvant engager le pronostic vital, peut survenir sous traitement par venlafaxine, en particulier en cas d’utilisation concomitante d’autres substances susceptibles d’affecter le système de neurotransmetteurs sérotoninergiques (notamment les triptans, le lithium, les antidépresseurs tricycliques, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN), la sibutramine, le tramadol, le millepertuis [Hypericum perforatum]), les médicaments altérant le métabolisme sérotoninergique (incluant linézolide [un antibiotique qui est un inhibiteur des MAO non-sélective et réversible]; voir «Contre-indications») ou les précurseurs de la sérotonine (comme les suppléments contenant du tryptophane). Si l’association de la venlafaxine à un ISRS, un IRSN, ou un agoniste des récepteurs de 5-hydroxytryptamine (triptans) est cliniquement justifiée, une surveillance attentive du patient est conseillée, particulièrement lors de l’instauration du traitement et des augmentations posologiques. L’utilisation concomitante de venlafaxine et de précurseurs de la sérotonine (tels que les suppléments contenant du tryptophane) n’est pas recommandée. Une combinaison des symptômes suivants peut indiquer un syndrome sérotoninergique: hyperréflexie, tremblements, myoclonie, des altérations de l’état mental comme agitation, peur, hallucinations, irritabilité jusqu’au délire et coma, aussi tachycardie, pression artérielle labile, hyperthermie, nausées, vomissements, diarrhée. Si un syndrome sérotoninergique est suspecté la venlafaxine et les agents sérotoninergiques doivent être immédiatement arrêtés et une thérapie symptomatique doit être commencée.
Chez le patient dépressif, une manie ou une hypomanie peuvent se développer lors d’un traitement par venlafaxine. Comme pour les autres antidépresseurs, la venlafaxine doit être administrée avec prudence aux patients avec des épisodes de manie dans leurs antécédents.
Des attaques convulsives peuvent apparaître sous traitement par venlafaxine. Dans les études cliniques sur le trouble panique, on a observé des attaques convulsives chez 0,1% (1 sur 1’001) des patients traités par Efexor ER et 0,0% des patients sous placebo. C’est pourquoi l’administration de venlafaxine aux patients ayant des antécédents de convulsion aura lieu uniquement avec prudence. Interrompre l’administration de venlafaxine si un patient développe une crise convulsive durant le traitement.

Suicide/idées suicidaires ou aggravation clinique
La dépression est associée à un risque accru d’idées suicidaires, d’auto-agression et de suicide (comportements de type suicidaire). Ce risque accru persiste jusqu’à obtention d’une rémission significative. L’amélioration clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs semaines de traitement, les patients devront être surveillés étroitement jusqu’à obtention de cette amélioration. L’expérience clinique montre que le risque suicidaire peut augmenter en début de traitement.
Les autres troubles psychiatriques dans lesquels la venlafaxine est prescrite peuvent également être associés à un risque accru de comportement suicidaire. De plus, ces troubles peuvent être associés à un épisode dépressif majeur. Les mêmes précautions d’emploi que celles mentionnées pour les patients souffrant d’épisodes dépressifs majeurs devront donc être appliquées aux patients présentant d’autres troubles psychiatriques.
Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ou ceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter le traitement présentent un risque plus élevé de survenue d’idées suicidaires ou de comportements de type suicidaire, et doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pendant le traitement. Une méta-analyse d’essais cliniques contrôlés versus placebo sur l’utilisation d’antidépresseurs chez l’adulte présentant des troubles psychiatriques a montré une augmentation du risque de comportement de type suicidaire chez les patients de moins de 25 ans traités par antidépresseurs par rapport à ceux recevant un placebo.
Une surveillance étroite des patients, et en particulier de ceux à haut risque, devra accompagner le traitement médicamenteux, particulièrement au début du traitement et lors des changements de dose. Les patients (et leur entourage) devront être avertis de la nécessité de surveiller la survenue d’une aggravation clinique, l’apparition d’idées/comportements suicidaires et tout changement anormal du comportement et de prendre immédiatement un avis médical si ces symptômes survenaient.
Les patients souffrant d’insuffisance rénale (GFR = 10–70 ml/min) ou de troubles de la fonction hépatique présentent une diminution de la clairance de la venlafaxine et de son métabolite actif, et par conséquent une prolongation de temps de demie-vie d’élimination de ces substances. Une réduction de la dose est nécessaire (voir «Posologie/Mode d’emploi»). Efexor devrait être administré à ces patients avec précaution.
Des élévations de pression artérielle dose-dépendantes ont été fréquemment rapportées avec la venlafaxine. Depuis la commercialisation, des cas d’élévation sévère de la pression artérielle nécessitant un traitement immédiat ont été rapportés. L’existence d’une pression artérielle élevée devra être recherchée attentivement chez tous les patients, et toute hypertension artérielle préexistante devra être contrôlée avant de débuter le traitement. La pression artérielle devra être contrôlée périodiquement, après instauration du traitement et après les augmentations de posologie. La prudence est de mise chez les patients qui présentent des pathologies sous-jacentes pouvant être aggravées par des élévations de pression artérielle, comme une insuffisance cardiaque.
Des augmentations de la fréquence cardiaque peuvent survenir, en particulier à des posologies élevées. La prudence est de mise chez les patients qui présentent des pathologies sous-jacentes pouvant être aggravées par des augmentations de la fréquence cardiaque.
La venlafaxine n’a pas été évaluée chez les patients ayant un antécédent récent d’infarctus du myocarde ou de cardiopathie instable. Elle doit donc être utilisée avec prudence chez ces patients.
Dans l’expérience acquise depuis la commercialisation, des cas d’arythmie cardiaque fatale ont été rapportés avec la venlafaxine, en particulier lors de surdosage. Les risques encourus doivent être soupesés au regard des bénéfices attendus avant de prescrire la venlafaxine chez des patients présentant un risque élevé d’arythmie cardiaque sévère.
Sous traitement par la venlafaxine, des comportements d’agression peuvent être observés chez un nombre limité de patients en cas de réduction de la dose ou après interruption du traitement.
Comme les autres antidépresseurs, la venlafaxine doit être utilisée avec précautions chez les patients présentant des antécédents de comportement d’agression.
Sous traitement par la venlafaxine, une hyponatrémie et/ou un syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH) peuvent apparaître. Sont généralement touchés les patients avec déplétion volumique ou déshydratés, y compris les patients âgés et ceux sous traitement par diurétiques.
Le risque de saignements cutanés et muqueux est vraisemblablement augmenté lors d’un traitement par la venlafaxine. Les patients prédisposés aux saignements devront être soigneusement surveillés sur ce plan.
Des cas de mydriase en relation avec la venlafaxine ont été rapportés.
C’est pourquoi les patients dont la pression intraoculaire est élevée ou qui présentent un risque de glaucome aigu à angle fermé devront être surveillés soigneusement.
La sécurité d’emploi et l’effet de la venlafaxine en association à des anorexiques y compris la phentermine n’ont pas fait l’objet d’études. C’est pourquoi une telle association n’est pas recommandée. La venlafaxine n’est pas indiquée comme moyen pour perdre du poids, que ce soit seule ou associée à d’autres médicaments.
Le bénéfice de l’utilisation concomitante d’un traitement par électrochocs et de Efexor/Efexor ER n’a fait l’objet d’aucune étude.
Lors d’une étude contrôlée par placebo d’une durée de 3 mois, une augmentation cliniquement significative du cholestérol sérique (principalement le cholestérol LDL) a été observée chez 5,3% des patients traités par venlafaxine et chez 0,0% de ceux sous placebo. C’est pourquoi un contrôle régulier des taux sériques de cholestérol est recommandé durant un traitement de longue duré, en particulier chez les patients présentant une augmentation préexistante de la cholestérolémie ou des antécédents de maladies cardio-vasculaires.

Dépendance
Aucun indice en faveur d’une pharmacodépendance, du développement d’une tolérance ou d’une escalade des doses chez les patients traités par Efexor/Efexor ER n’a été observé jusqu’ici.

Interactions

Des effets secondaires, dont certains sévères, ont été signalés lorsque la venlafaxine a été administrée peu après l’arrêt d’un traitement par IMAO ou, inversement, lorsque des IMAO ont été pris peu après l’arrêt de la venlafaxine. Ces effets se sont manifestés sous forme de tremblements, crampes musculaires, diaphorèse, nausées, vomissements, sensation de chaleur, vertiges, hyperthermie avec symptômes ressemblant à un syndrome neuroleptique malin, crises épileptiques et décès. Compte tenu de ces faits, ainsi qu’en raison des interactions importantes et parfois fatales observées au cours de l’emploi concomitant ou rapproché d’IMAO et d’autres antidépresseurs, l’administration combinée de venlafaxine et d’inhibiteurs de la MAO sera évitée.
Si un changement de traitement est indiqué, un intervalle de 14 jours au moins entre l’arrêt d’un IMAO et le début du traitement par Efexor/Efexor ER devra être respecté, ainsi qu’un intervalle de 7 jours entre l’arrêt de Efexor/Efexor ER et le début d’un traitement par un IMAO.
La cimétidine inhibe le métabolisme de la venlafaxine lors du premier passage hépatique. Toutefois, elle ne possède pas d’action significative sur la formation et l’élimination de la O-déméthylvenlafaxine, qui apparaît dans la circulation en quantités beaucoup plus importantes. Aucun ajustement posologique n’est donc nécessaire lors d’une association de la venlafaxine à la cimétidine. L’interaction pourrait éventuellement être plus marquée chez les patients âgés et chez ceux présentant des troubles de la fonction hépatique. C’est pourquoi une dose initiale éventuellement plus faible et une surveillance appropriée visant à détecter la survenue éventuelle d’effets secondaires sont indiquées chez ces patients en cas d’association de la venlafaxine à la cimétidine.
L’imipramine inhibe la O-déméthylation de la venlafaxine en son métabolite actif, la O-déméthylvenlafaxine. La venlafaxine elle-même n’influence pas le métabolisme de l’imipramine et de la 2-hydroxy-imipramine. Toutefois, l’AUC, la Cet la Cdu métabolite actif, la désipramine, augmentent d’environ 35% lors de l’administration simultanée de venlafaxine. L’AUC de la 2-hydroxy-désipramine augmente d’un facteur situé entre 2,5 et 4,5. L’imipramine n’influence pas la pharmacocinétique de la venlafaxine ni de la O-déméthyl-venlafaxine. C’est pourquoi une adaptation posologique n’est pas nécessaire lors de l’administration simultanée de Efexor/Efexor ER et d’imipramine.
Interactions avec des médicaments métabolisés par les isoenzymes du cytochrome P 450: La venlafaxine n’inhibe que faiblement le CYP2D6; aucune inhibition des isoenzymes CYP1A2, CYP2C9, CYP3A4 et CYP2C19 n’a été observée. En conséquence, aucune interaction avec des médicaments métabolisés par ce système n’est à redouter. Aucune autre interaction avec d’autres inhibiteurs du CYP2D6 (par ex. lévomépromazine, paroxétine, thioridazine) n’ayant été étudiée, la possibilité d’une interaction ne peut être exclue.
Les études d’interactions avec la carbamazépine, le diazépam, l’alprazolam, la terfénadine, le tolbutamide et la caféine ne montrent pas d’interactions pharmacocinétiques significatives sur le plan clinique.
Chez les patients âgés ou les patients ayant des troubles de la fonction hépatique, le degré d’interaction est inconnu et une surveillance clinique est donc recommandée.
Une co-administration avec la rispéridone a entraîné une élévation modérée de la Cde la rispéridone de 10% (Ctotale de la rispéridone et de son métabolite actif la 9-OH-rispéridone) et de l’AUC de 32%, sans toutefois qu’une modification significative de la pharmacocinétique de la rispéridone et de son métabolite actif n’ait été observée. La signification clinique de cette interaction reste inconnue.
L’administration simultanée de venlafaxine et d’halopéridol a induit une diminution de la clairance totale de l’halopéridol de 42%, une augmentation de l’AUC de 70%, une élévation de la Cde 88%, mais un tinchangé. Le mécanisme sous-jacent est inconnu.
Chez certains patients qui ont reçu de la clozapine, une administration supplémentaire de venlafaxine a entraîné une élévation des taux de clozapine qui se sont accompagnés transitoirement d’effets secondaires (par ex. crises convulsives).
Aucune interaction pharmacocinétique avec le lithium n’a été observée.
La prudence est de mise lors de l’administration simultanée de Efexor/Efexor ER et de substances agissant sur le SNC.
Une étude de pharmacocinétique avec l’indinavir a montré une diminution de 28% de l’AUC de l’indinavir et une diminution de 36% de sa C. L’indinavir n’a pas influencé la pharmacocinétique de la venlafaxine ni de la O-déméthylvenlafaxine. La signification clinique de cette interaction reste inconnue.
Chez les patients sous warfarine, une potentialisation de l’effet anticoagulant, dont un allongement du temps de prothrombine ou une augmentation de l’INR (international normalized ratio), a été rapportée après l’administration de venlafaxine.
Parce que la venlafaxine et ses métabolites montrent une faible liaison aux protéines plasmatiques, aucune interaction en rapport avec des liaisons aux protéines n’est attendue.
Aucun signe en faveur d’une interaction avec des produits hypotenseurs ou hypoglycémiants n’existe; les études cliniques font cependant défaut.
La venlafaxine n’a pas montré de potentialisation de l’effet de l’alcool dans des études pharmacodynamiques. Bien que Efexor/Efexor ER ne semble pas accentuer davantage la diminution de capacité réactionnelle provoquée par l’alcool, la consommation simultanée d’alcool est par principe déconseillée, comme pour toutes les substances agissant sur le SNC.
Un syndrome sérotoninergique peut survenir sous traitement par venlafaxine, en particulier en cas d’utilisation concomitante d’autres substances susceptibles d’affecter le système de neurotransmetteurs sérotoninergiques (notamment par exemple les IMAO, les triptans, les suppléments contenant du tryptophane, antidépresseurs tricycliques, les ISRS, les IRSN ou le lithium) (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions»).

Grossesse/Allaitement

Aucun signe d’effet tératogène n’a été mis en évidence en expérimentation animale. Aucune étude contrôlée chez l’être humain n’est disponible. Pour cette raison Efexor/Efexor ER ne doit être utilisé pendant la grossesse que si les indications sont contraignantes.
Si la prise de venlafaxine est nécessaire jusque peu avant l’accouchement, l’apparition de symptômes de sevrage chez le nouveau-né devra être surveillée. Des nouveau-nés exposés à la venlafaxine en fin de grossesse ont développé des complications nécessitant une assistance respiratoire ou une hospitalisation prolongée.
Si la mère a été traitée par Efexor/Efexor ER en fin de grossesse, les symptômes suivants ont pu être observés chez les nouveau-nés: problèmes d’alimentation, sommeil difficile, des troubles respiratoires, convulsions, problèmes à régler la température corporelle, hypoglycémie, tremblements, augmentation ou diminution excessive du tonus musculaire, hyperréflexie, emesis, irritabilité anormale et pleurs persistants.
Parce que la venlafaxine et la O-déméthylvenlafaxine peuvent êtres excrétées dans le lait maternel, il ne faut pas allaiter, ou arrêter la prise de Efexor/Efexor ER.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Dans des études cliniques, la venlafaxine a montré une faible influence sur la psychomotorique, les fonctions cognitives ou les formes complexes du comportement. Toutefois, comme toutes les substances psychotropes, la venlafaxine peut altérer la faculté de décision, la pensée ou les capacités motoriques chez les volontaires sains. C’est pourquoi les patients devront être mis en garde avant l’utilisation de machines dangereuses ou la conduite de véhicules jusqu’à ce que tout effet indésirable soit exclu (au plus tôt après 4 jours).

Effets indésirables

Très rare: <0,01%, rare: ≥0,01%–<0,1%, occasionnel: ≥0,1%–<1%, fréquent: ≥1%–<10%, très fréquent: >10%.
(%: Efexor ER capsules/Efexor comprimés vs placebo.)
Bien que les effets secondaires listés ci-dessous soient apparus au début du traitement par Efexor/Efexor ER, ils ne sont pas tous à mettre obligatoirement sur le compte de la prise du médicament, étant donné que les mêmes symptômes peuvent être en partie déclenchés par la maladie sous-jacente.
Un grand nombre des effets secondaires survenant le plus fréquemment est dose-dépendant et est observé principalement durant la première semaine de traitement.
L’intensité et la fréquence des effets secondaires diminuent généralement au cours du traitement.
L’incidence de nombre de ces effets indésirables a été plus faible au cours d’un traitement par Efexor ER capsules qu’au cours d’un traitement par Efexor comprimés.

Système sanguin et lymphatique
Occasionnel: saignements cutanés en petites plaques, saignements muqueux.
Rare: allongement du temps de coagulation, thrombocytopénie.
Très rare: trouble de l’hématopoïèse comme par ex. agranulocytose, anémie aplastique, neutropénie et pancytopénie.

Système immunitaire
Très rare: anaphylaxie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent: hypercholestérolémie (principalement en cas d’utilisation prolongée et probablement à fortes doses), perte de poids.
Occasionnel: hyponatrémie, prise de poids.
Rare: Syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH).
Des cas d’hyponatrémie, y compris de SIADH ont été rapportés sous venlafaxine, principalement chez les patients âgés ou ceux sous traitement diurétique ou chez les patients présentant une déplétion volumique pour une autre raison. Les symptômes d’un oedème cérébral ont été mis en relation avec une hyponatrémie.
Très rare: élévation de la prolactine.

Troubles psychiatriques
Très fréquent: nervosité (8/13% vs 6%).
Fréquent: rêves anormaux, baisse de la libido, anxiété.
Occasionnel: apathie, hallucination, agitation.
Rare: manie.
Très rare: délire.

Système nerveux
Très fréquent: céphalée (27/30% vs 29%), somnolence (15/21% vs 9%), insomnie (14/22% vs 11%), vertiges (16/20% vs 8%).
Fréquent: sédation, tension musculaire accrue, paresthésies, tremblements.
Occasionnel: myoclonie.
Rare: crises convulsives, syndrome neuroleptique malin, syndrome sérotoninergique.
Très rare: réactions extrapyramidales (y compris dystonie et dyskinésie), dyskinésie tardive.

Yeux
Fréquent: troubles visuels, troubles de l’accomodation, mydriase.
Très rares: glaucome aigu à angle fermé.

Oreille et conduit auditif
Occasionnel: acouphène.

Système cardiovasculaire
Fréquent: hypertension âge- et dose-dépendante, vasodilatation (généralement bouffées de chaleur), tachycardie.
Occasionnel: hypotension, hypotension orthostatique, syncope.
Très rare: allongement de l’intervalle QT, fibrillation ventriculaire, tachycardie ventriculaire (y compris Torsade de Pointes).

Système respiratoire
Fréquent: baillements.
Très rare: éosinophilie pulmonaire.

Troubles gastro-intestinaux
Très fréquent: nausée (28/36% vs 13%), constipation (10/16% vs 7%), sécheresse buccale (13/21% vs 10%).
Fréquent: vomissement, diarrhée, dyspepsie, flatulence, diminution de l’appétit, altération de la perception du goût.
Occasionnel: bruxisme (grincement des dents nocturne).
Très rare: pancréatite.

Foie et bile
Occasionnel: tests anormaux de la fonction hépatique (élévation des transaminases et des enzymes cholestatiques).
Rare: hépatite, hépatite cholestatique, ictère, défaillance hépatique ou nécrose hépatique.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Fréquent: éruption cutanée.
Occasionnel: perte de cheveux.
Rare: oedème de la face et de la langue.
Très rare: érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, prurit, urticaire.

Musculature squelettique et os
Très rare: rhabdomyolyse.

Troubles rénaux et urinaires
Fréquent: troubles mictionnels (le plus souvent retardement).
Occasionnel: rétention urinaire.

Organes de reproduction et seins
Très fréquent: troubles de l’éjaculation (9/11% vs <1%).
Fréquent: trouble de l’orgasme chez l’homme, manque d’orgasme, dysfonction érectile.
Occasionnel: trouble de l’orgasme chez la femme, ménorrhagie.

Troubles divers
Très fréquent: asthénie (7/14% vs 7%), sueurs (également nocturnes) (12/16% vs 3%).
Fréquent: fatigue.
Occasionnel: hypersensibilité à la lumière.
La survenue de symptômes de sevrage est connue avec les antidépresseurs. Il est donc recommandé de diminuer progressivement la dose de venlafaxine (voir «Posologie/Mode d’emploi – Interruption du traitement par Efexor/Efexor ER») et de surveiller les patients. La fréquence des symptômes dépend de la dose, de la durée du traitement et du patient en particulier. Les symptômes suivants ont été rapportés en relation avec un arrêt abrupt, une réduction de la dose ou un arrêt progressif du traitement: anorexie, anxiété, agitation, confusion, diarrhée, obnubilation, sécheresse buccale, fatigue, céphalées, hypomanie, insomnie ou autres troubles du sommeil, nervosité, paresthésie, somnolence, sueurs, vertiges, nausées, vomissements, perte de l’appétit, tremblements, cauchemars, faiblesse, hyperacousie, altérations de la perception du goût, vue déformée, confusion, dépersonnalisation, acouphènes, idées délirantes et perception déformée. De tels symptômes de sevrage ont été observés jusqu’à quatre semaines après l’arrêt de la venlafaxine. La plupart des symptômes de sevrage ne sont pas sévères et disparaissent spontanément.
Dans des études menées avec les enfants et les adolescents de moins de 18 ans, une incidence accrue d’hostilité et, particulièrement lors de dépression, des effets indésirables liés au suicide comme idées suicidaires ou auto-mutilation ont été observés (voir «Contre-indications»).

Surdosage

Les données acquises depuis la commercialisation montrent que le surdosage en venlafaxine a été essentiellement rapporté en association avec la prise d’alcool et/ou d’autres médicaments. Les événements les plus fréquemment rapportés au cours d’un surdosage comportent une tachycardie, des modifications du niveau de conscience (allant d’une somnolence à un coma), une mydriase, des convulsions et des vomissements. Les autres événements rapportés incluent des modifications électrocardiographiques (ex.: allongement de l’intervalle QT, bloc de branche, allongement du QRS), une tachycardie ventriculaire, une bradycardie, une hypotension, des vertiges, et des décès.
Des études rétrospectives publiées rapportent qu’un surdosage en venlafaxine peut être associé à un risque accru de décès par rapport à celui observé avec les antidépresseurs de type ISRS, mais inférieur à celui observé avec les antidépresseurs tricycliques. Des études épidémiologiques ont montré que chez les patients traités par venlafaxine, le poids des facteurs de risque de suicide est supé­rieur à celui des patients traités par ISRS. Concernant le risque accru de décès observé, la part de responsabilité de la toxicité de la venlafaxine en cas de surdosage, par rapport à certaines caractéristiques des patients traités par venlafaxine, n’est pas clairement établie. Afin de réduire le risque de surdosage, les prescriptions de venlafaxine devront se limiter à la plus petite quantité de médicament compatible avec une bonne prise en charge du patient.
Des mesures générales de maintien des fonctions vitales et un traitement symptomatique sont recommandées; la fréquence cardiaque et les constantes vitales doivent être contrôlées.
En cas de risque d’inhalation du contenu gastrique, la provocation de vomissements est déconseillée. Un lavage d’estomac peut être indiqué s’il est effectué précocement ou chez les patients présentant des manifestations d’intoxication. L’utilisation de charbon activé peut également limiter la résorption.
Une diurèse forcée, une dialyse, une hémoperfusion et une exsanguino-transfusion sont vraisemblablement sans utilité.
Aucun antidote spécifique de la venlafaxine n’est connu.

Propriétés/Effets

Code ATC: N06AX16
La venlafaxine est un antidépresseur inédit de par sa structure chimique, non apparentée aux SSRI (Specific Serotonin Reuptake Inhibitors), aux antidépresseurs tricycliques et tétracycliques ou à d’autres substances antidépressives disponibles.
La venlafaxine et son métabolite principal, la O-déméthylvenlafaxine, dont l’activité est presque égale à celle de la venlafaxine, sont des inhibiteurs puissants de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline et des inhibiteurs faibles de la recapture de la dopamine.
La venlafaxine n’exerce aucune inhibition sur la MAO et présente in vitro peu ou pas d’affinité pour les récepteurs muscariniques, histaminiques ou adrénergiques. Contrairement aux autres antidépresseurs, la venlafaxine exerce par conséquent rarement des effets indésirables sur l’activité de ces récepteurs, tels que des effets anticholinergiques, sédatifs et cardiovasculaires.
Les études in vitro ont montré que la venlafaxine ne se lie pas aux récepteurs des opiacés, de la benzodiazépine, de la phencyclidine (PCP) et de l’acide N-méthyl-D-aspartique (NMDA).
Dans les études précliniques, il s’est avéré que la venlafaxine ne possède qu’une faible action stimulante sur le SNC et qu’en outre, elle ne potentialise pas les effets psychomoteurs et psychométriques de l’alcool.
L’expérimentation animale indique que la venlafaxine et la O-déméthylvenlafaxine réduisent la capacité de réaction β-adrénergique après une administration aiguë ou chronique.
Sur la base des résultats obtenus, on peut prévoir l’installation rapide d’un effet cliniquement significatif par rapport au placebo, selon les études après 1 à 4 semaines.

Pharmacocinétique

La cinétique de la venlafaxine et de la O-déméthylvenlafaxine reste linéaire dans tout le domaine des doses thérapeutiques.

Absorption
La venlafaxine est presque totalement absorbée (92% au moins); elle subit un effet de premier passage hépatique important. Après administration d’une dose unique de Efexor comprimés de 25 à 150 mg, des concentrations plasmatiques maximales Cde venlafaxine sont atteintes après 2,4 heures environ; elles se situent en moyenne entre 37 et 163 ng/ml. La Cmoyenne de son métabolite actif principal, la O-déméthylvenlafaxine, se situe entre 61 et 325 ng/ml; elle est atteinte après 4,6 h environ.
Après la prise de Efexor ER, des concentrations plasmatiques maximales sont atteintes après environ 6 h pour la venlafaxine et environ 8,8 h pour la O-déméthylvenlafaxine. L’absorption de Efexor ER est plus lente que celle de Efexor comprimés. Toutefois, l’ampleur de l’absorption est la même, ce qui permet l’administration une fois par jour des capsules de Efexor ER.
Les concentrations de la venlafaxine et de la O-déméthylvenlafaxine à l’état d’équilibre sont atteintes après 3 jours d’administration répétée par voie orale.
La prise de Efexor ER en même temps qu’un repas n’influence pas l’absorption de la venlafaxine. Pour Efexor comprimés, l’absorption est légèrement retardée, sans toute-fois que ni la concentration maximale ni l’ampleur de l’absorption ne soient influencées.

Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 27% pour la venlafaxine et de 30% pour son métabolite principal. Après administration orale d’une dose de venlafaxine, le volume de distribution apparent à l’état d’équilibre est de l’ordre de 4 à 11 l/kg. Le volume de distribution pour la O-déméthylvenlafaxine est d’environ 4 à 7 l/kg.

Métabolisme
La venlafaxine est principalement métabolisée dans le foie en un métabolite presque aussi actif, la O-déméthylvenlafaxine, par l’intermédiaire du CYP2D6; elle est dans une moindre mesure transformée en N-déméthylvenlafaxine par le CYP3A3/4.

Elimination
La venlafaxine et ses métabolites sont éliminés principalement par les reins (env. 92%). La clairance plasmatique moyenne à l’état d’équilibre s’élève à environ 1,3 l/h/kg pour la venlafaxine et à environ 0,4 l/h/kg pour la O-déméthylvenlafaxine. La demi-vie moyenne de la venlafaxine est de l’ordre de 5 h et celle de son métabolite principal d’environ 11 h.
Après la prise de Efexor ER, le temps de demi-vie d’élimination apparent atteint 15 ± 6 h, et correspond au temps de demi-vie d’absorption, car l’absorption est alors plus lente que l’élimination.
Aucune accumulation de la venlafaxine ou de son métabolite n’a été constatée lors d’une administration sur une longue période à des patients dont les fonctions rénales et hépatiques étaient normales.

Cinétique de groupes de patients particuliers
Ni l’âge, ni le sexe du patient n’influencent de manière importante la pharmacocinétique de la venlafaxine. Toutefois, chez les personnes de plus de 60 ans, une réduction de 20% de la clairance du métabolite principal a été observée, en rapport probablement avec la baisse de la fonction rénale due à l’âge.
Chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale modérée à grave, la clairance totale de la venlafaxine et de la O-déméthylvenlafaxine est diminuée et la demi-vie prolongée. Une adaptation posologique est recommandée pour ces patients (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Chez les patients dont la fonction hépatique est réduite, le métabolisme de la venlafaxine et l’élimination de son métabolite principal sont ralentis. Par conséquent, une réduction de la posologie journalière correspondante s’impose dans de tels cas (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Suite à l’administration orale de venlafaxine à des patients avec cirrhose hépatique, la pharmacocinétique de la venlafaxine et de son métabolite la O-déméthylvenlafaxine a été modifiée de manière significative. En comparaison avec des personnes saines, la demi-vie d’élimination était prolongée d’environ 30% pour la venlafaxine et de 60% pour la O-déméthylvenlafaxine, alors que la clairance était diminuée respectivement de 50% et 30%. Une grande variabilité a été observée entre les volontaires. Les patients avec cirrhose plus sévère avaient une nette diminution (environ 90%) de la clairance de la venlafaxine. Une adaptation posologique est nécessaire chez ces patients (voir «Posologie/Mode d’emploi»).

Données précliniques

Au cours des études sur la tératogénicité, des doses allant jusqu’à 90 mg/kg/jour ont été administrées chez le lapin et jusqu’à 80 mg/kg/jour chez le rat (correspondant à environ 12 et 11 fois la dose maximale recommandée chez l’homme sur la base du calcul en mg/kg ou correspondant à environ 4 et 2,5 fois cette dose sur la base du calcul en mg/m²). Aux posologies maximales, on a observé chez le lapin des effets toxiques sur le foetus, en fonction de la résorption, ainsi que la perte du foetus; on a observé chez le rat des retards de croissance du foetus. Ces effets pourraient être en corrélation avec une action toxique chez la mère.
Aucun effet tératogène de la venlafaxine n’a été observé chez aucune espèce et à aucune posologie.
Les études menées avec la venlafaxine chez le rat et la souris n’ont mis en évidence aucun effet cancérogène. Lors d’études exhaustives in-vitro et in-vivo, la venlafaxine et son métabolite principal chez l’homme se sont avérés non mutagènes.

Remarques particulières

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.

Remarques concernant le stockage
Conserver au sec et à température ambiante (15–25 °C).

Numéro d’autorisation

52762, 54168 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Pfizer SA, Zurich.

Mise à jour de l’information

Décembre 2008.