Composition

Principes actifs
Trétinoïne
Excipients
Cire jaune, huile de soja* (107,92 mg par capsule molle), huile de soja hydrogénée* (7,68 mg par capsule molle), huile de soja partiellement hydrogénée* (30,72 mg par capsule molle)
Enveloppe de capsule: gélatine, glycérol 85 %, amidon hydrolase, sorbitol (E420) (1,93 – 2,94 mg par capsule molle), Mannitol (E421), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune et rouge (E172).
*à partir de soja génétiquement modifié

Indications/Possibilités d’emploi

Vesanoid est indiqué pour induire une rémission en cas de leucémie aiguë promyélocytaire (LAP; LAM M3 dans la classification FAB). Ce traitement s’adresse à des patients n’ayant pas encore été traités ou ayant rechuté après une chimiothérapie standard (anthracyclines et cytarabine ou traitements équivalents) ou réfractaires à toute chimiothérapie. Des données montrent que l’association chimiothérapie/trétinoïne peut prolonger la survie et réduire le risque de rechute en comparaison à la chimiothérapie seule. Le traitement d’entretien est encore à l’étude, mais une baisse de la réponse à la trétinoïne a été observée chez des patients maintenus sous trétinoïne seule.

Posologie/Mode d’emploi

Il convient également de suivre toutes les directives pertinentes actuelles basées sur le consensus pour la posologie et l'utilisation de Vesanoid.
Posologie usuelle
Adultes
La dose journalière totale recommandée est de 45 mg/m2 de surface corporelle, répartis en deux prises orales égales, soit 8 capsules molles par jour environ chez l’adulte par patient et par jour (une capsule molle contient 10 mg de trétinoïne).
Instructions spéciales pour le dosage
Enfants et adolescents
Les informations concernant la sécurité et l'efficacité de la trétinoïne chez les enfants sont limitées. Le schéma thérapeutique pour les enfants est le même que pour les adultes. La dose pédiatrique optimale de trétinoïne n'a pas encore été déterminée. Afin de réduire la toxicité associée à la trétinoïne, la dose quotidienne peut être réduite à 25 mg/m2 chez les enfants. Une réduction de la dose doit être envisagée en particulier chez les enfants présentant des symptômes de toxicité, tels que des maux de tête persistants.
Patients à haut risque
Une option de traitement pour les patients présentant un risque élevé de récidive de la maladie selon le score de Sanz est la triple combinaison initiale de trétinoïne, de trioxyde d'arsenic et de chimiothérapie (anthracyclines), suivie d'une consolidation par trétinoïne et trioxyde d'arsenic.
Patients atteints d'hyperleucocytose
Les patients présentant une hyperleucocytose (voir «Mises en garde et précautions») peuvent obtenir une chimiothérapie supplémentaire dès le début du traitement initial.
Insuffisants rénaux et hépatiques
En raison d'informations limitées pour les patients atteints d'insuffisance hépatique et/ou rénale, la dose doit être réduite à 25 mg/m2 par mesure de précaution.
Retard de dose, modification de la dose et reprise du traitement
En cas d’un syndrome de différenciation sévère (DS, voir «Mises en garde et précautions»), une interruption temporaire du traitement par trétinoïne doit être envisagée. Le traitement par trétinoïne doit être interrompu pendant la phase symptomatique aiguë initiale et repris lorsque les symptômes disparaissent.
En cas de survenue d'une hypertension intracrânienne/d'une pseudotumeur cérébrale (voir «Mises en garde et précautions»), il est recommandé de réduire la dose de trétinoïne.
Mode et durée d’administration
Le traitement doit être poursuivi pendant 30 à 90 jours, jusqu’à rémission complète. Après l’obtention de la rémission, il convient d’instaurer immédiatement une chimiothérapie de consolidation comprenant anthracyclines et cytarabine, par exemple sous forme de trois cycles espacés de cinq à six semaines.
Il est recommandé de prendre Vesanoid avec les repas ou peu de temps après.

Contre-indications

Vesanoid est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue à la trétinoïne ou à l'un des composants du médicament, à d'autres rétinoïdes, au soja ou aux arachides.
Etant tératogène, la trétinoïne est contre-indiquée pendant la grossesse et l’allaitement (voir sous «Grossesse, allaitement»).
L’utilisation de la trétinoïne en association avec des tétracyclines, des progestatifs oraux purs faiblement dosés à visée contraceptive, des rétinoïdes et de la vitamine A est contre-indiquée (voir sous «Interactions»).

Mises en garde et précautions

La trétinoïne ne doit être administrée aux patients souffrant de LAP que sous la surveillance constante d’un médecin expérimenté en matière de traitement des affections hématologiques/oncologiques.
Tout au long du traitement par la trétinoïne, les patients atteints de leucémie aiguë promyélocytaire doivent bénéficier de mesures de soutien appropriées, p. ex. prévention des hémorragies et traitement immédiat des infections. La formule sanguine, les paramètres de la coagulation, les valeurs de la fonction hépatique ainsi que les taux de triglycérides et de cholestérol doivent être surveillés fréquemment.
Les mesures de soutien contre la coagulopathie associée aux LAP comprennent l'administration de transfusions plaquettaires permettant de maintenir le taux de plaquettes > 30-50 x 109/L et l'administration de plasma frais congelé ou de fibrinogène afin de maintenir un taux de fibrinogène > 100-150 mg/dL. Ces taux doivent être surveillés quotidiennement et le traitement de soutien doit être poursuivi pendant toute la phase initiale d’induction jusqu'à ce que les signes de coagulopathie tant cliniques que de laboratoire aient disparu.
Syndrome de différenciation (anciennement connu sous le nom de syndrome de l'acide rétinoïque)
Un «syndrome dit de différenciation» (DS) a été observé chez de nombreux patients souffrant de LAP traités par la trétinoïne (jusqu’à 26 % dans certaines études cliniques) et celui-ci peut être fatal. Le DS se caractérise par les troubles suivants: fièvre, dyspnée, détresse respiratoire aiguë, infiltrats pulmonaires, hypotension, épanchements pleuraux et péricardiques, œdèmes périphériques, prise de poids et peut entraîner une défaillance pulmonaire, hépatique, rénale ou pluriorganique. En l’absence de traitement, ce syndrome peut avoir une issue fatale. Le dépistage et le traitement précoces du DS sont donc d'une importance capitale. Le DS est souvent associé à une hyperleucocytose (voir «Hyperleucocytose»).
L’indice de masse corporelle (IMC) élevé s'est avéré être un bon facteur prédictif du DS. Par conséquent, les patients présentant un IMC élevé doivent être étroitement surveillés pendant le traitement, notamment en ce qui concerne leurs fonctions respiratoires, la diurèse et le taux de créatinine.
Un traitement par la dexaméthasone (10 mg toutes les 12 heures pendant 3 jours au minimum ou jusqu’à la régression des symptômes) doit être immédiatement instauré si des symptômes du DS apparaissent.
En présence d’un DS sévère, une interruption provisoire du traitement par la trétinoïne doit être envisagée.
Hyperleucocytose
Au cours des études cliniques, une hyperleucocytose a été observée très fréquemment (dans 75 % des cas); celle-ci peut être en relation avec le DS (voir sous «syndrome de différenciation»).
Les patients présentant une hyperleucocytose doivent être traités par une chimiothérapie à base d'anthracycline à la dose complète. Un traitement immédiat est recommandé pour les patients dont le taux de leucocytes est ≥ 5 x 109/L au moment du diagnostic ou à n'importe quel moment pendant le traitement.
Pseudotumeur cérébrale
La trétinoïne peut provoquer une hypertension intracrânienne/une pseudotumeur cérébrale. Pseudotumor cerebri est une hypertension intracrânienne bénigne avec œdème cérébral et sans tumeur, caractérisée cliniquement par des céphalées, un œdème papillaire, une diplopie et parfois une altération de l'état de conscience.
L'utilisation simultanée d'autres substances actives connues pour provoquer une hypertension intracrânienne/une pseudotumeur cérébrale peut augmenter le risque de cet événement (voir «Interactions»).
Si une hypertension intracrânienne/une pseudotumeur cérébrale se produit, il est recommandé de réduire la dose de trétinoïne et d’administrer des diurétiques (acétazolamide), des corticostéroïdes et/ou des analgésiques.
Population pédiatrique
Pseudotumor cerebri (voir «Effets indésirables») est plus fréquent chez les patients pédiatriques que chez les patients adultes. Les données des études cliniques montrent une incidence plus faible de pseudotumor cerebri lorsqu'une dose plus faible de trétinoïne est utilisée, sans que les résultats en soient affectés. Par conséquent, chez les enfants présentant des symptômes de toxicité, tels que les céphalées persistantes, une réduction de la dose à 25 mg/m2 doit être envisagée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Prolongation de l'intervalle QTc
Des allongements de l'intervalle QTc ont été observés en relation avec le traitement par trétinoïne et trioxyde d'arsenic. Cela pourrait entraîner des arythmies de torsades de pointes mettant en jeu le pronostic vital. Pour détecter un allongement de l'intervalle QTc, il convient d'effectuer des enregistrements ECG avant et pendant le traitement, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque.
Hépatotoxicité
L'hépatotoxicité est accrue par l'utilisation combinée de trétinoïne et de trioxyde d'arsenic. Une toxicité hépatique accrue a été principalement observée pendant la première phase du traitement (induction initiale) et se traduit principalement par une augmentation des taux de transaminases. Les lésions hépatiques observées étaient réversibles après l'arrêt du trioxyde d'arsenic et/ou de la trétinoïne.
Troubles psychiatriques
Chez des patients traités par des rétinoïdes systémiques (y compris la trétinoïne), des cas de dépression, d'aggravation de la dépression, d'anxiété et de sautes d'humeur ont été observés. Chez les patients ayant des antécédents de dépression, une prudence particulière doit être exercée. Chez ces patients, il est nécessaire d'observer tout signe de dépression et, si nécessaire, de les traiter de manière appropriée. Informer la famille ou les amis pourrait aider à percevoir une détérioration de l'état mental.
Autres
Des cas de syndrome de Sweet (dermatose aiguë fébrile neutrophilique) ont très bien répondu à la corticothérapie.
Pendant le premier mois de traitement, il existe un risque de thrombose (aussi bien veineuse qu'artérielle) qui peut affecter n'importe quel système d'organes (voir «Effets indésirables»). La prudence est donc de mise lors du traitement par association de trétinoïne et d'antifibrinolytiques, tels que l'acide tranexamique, l'acide aminocaproïque ou l'aprotinine, car des cas de complications thrombotiques fatales ont été rapportés (voir «Interactions»).
Une hypercalcémie pouvant survenir au cours du traitement, le patient doit être surveillé afin de détecter tout symptôme d'hypercalcémie et contrôler le taux de calcium sérique.
Conseils aux femmes en âge de procréer (voir «Grossesse, allaitement»)
La trétinoïne est un rétinoïde et des effets tératogènes ont été observés chez des personnes exposées à des médicaments à base de rétinoïdes. Par conséquent, un traitement par trétinoïne ne doit être initié chez une patiente en âge de procréer que si elle est informée des risques de grossesse pendant le traitement par trétinoïne. La patiente doit utiliser une méthode de contraception fiable et des tests de grossesse doivent être réalisés avant le traitement et à intervalles mensuels pendant le traitement.
Les progestatifs microdosés («minipilule») ne constituent pas une méthode de contraception appropriée pendant le traitement par trétinoïne (voir «Grossesse, allaitement»).
Vesanoid contient de l’huile de soja. Il ne doit pas être pris par des personnes hypersensibles (allergiques) aux arachides ou au soja.
Vesanoid contient entre 1,93 et 2,94 mg de sorbitol (E420) par capsule molle. L’effet cumulatif de médicaments contenant du sorbitol (ou du fructose) en comédication ou l’absorption de sorbitol (ou de fructose) via l’alimentation doit être pris en compte.

Interactions

Les associations suivantes sont contre-indiquées (voir «Contre-indications»):
Progestatifs oraux à faible dose pour la contraception.
La trétinoïne diminue l'effet contraceptif des progestatifs.
Tétracycline
Un traitement systémique par des rétinoïdes peut entraîner une augmentation de la pression intracrânienne (pseudotumeur cérébrale). Les tétracyclines pouvant également augmenter la pression intracrânienne, les patients ne doivent pas être traités simultanément par trétinoïne et tétracyclines.
Vitamine A
Comme d'autres rétinoïdes, la trétinoïne ne doit pas être administrée en combinaison avec la vitamine A, car les symptômes d'une hypervitaminose A pourraient être aggravés.
Autres rétinoïdes
Risque d'hypervitaminose A.
Interactions pharmacocinétiques
La trétinoïne est métabolisée dans le foie par des représentants des enzymes du cytochrome P450 (CYP), dont le CYP3A4, CYP2C8 et le CYP26A1. Des inhibiteurs spécifiques (par ex. kétoconazole, cimétidine, érythromycine, vérapamil, diltiazem et ciclosporine) ou des inducteurs (par ex. rifampicine, glucocorticoïdes, phénobarbital et pentobarbital) des enzymes P450 peuvent donc modifier la pharmacocinétique de la trétinoïne. En revanche, la trétinoïne peut inhiber le métabolisme oxydatif de médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP2C8 (cela concerne notamment le taux d’hydroxylation de Taxol). L’acide rétinoïque n’inhibe pas de façon notable l’isoenzyme CYP3A4, qui participe au métabolisme oxydatif de nombreux médicaments.
L'expérience post-commercialisation montre que l'utilisation concomitante d'agents antifongiques imidazole et triazole (par ex. fluconazole, voriconazole, posaconazole), en particulier lorsqu'ils sont administrés par voie orale, peut augmenter la toxicité de la trétinoïne (par ex. pseudotumeur cérébrale, hypercalcémie). Cela résulte probablement d'une interaction pharmacocinétique impliquant principalement le CYP3A4. Des précautions particulières doivent être prises lors de l'association de ces ingrédients actifs avec de la trétinoïne administrée par voie orale (telle que Vesanoid®). L'association avec d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 (inhibiteurs de protéase ou macrolides, par exemple la clarithromycine) pourrait également augmenter la toxicité. Le cas échéant, une réduction de la dose de trétinoïne doit être envisagée.
Il n'existe pas de données concernant une éventuelle interaction pharmacocinétique entre la trétinoïne et la daunorubicine, l'idarubicine ou la cytarabine.
Interactions pharmacodynamiques
Agents antifibrinolytiques tels que l'acide tranexamique, l'acide aminocaproïque ou l'aprotinine: de rares cas de complications thrombotiques fatales ont été rapportés chez des patients traités simultanément par la trétinoïne et des agents antifibrinolytiques (voir «Mises en garde et précautions»). La prudence est donc demandée en cas d'administration simultanée de trétinoïne et de ces principes actifs (voir «Mises en garde et précautions»).

Grossesse, Allaitement

Toutes les mesures énumérées ci-après doivent être pesées face à la sévérité de la maladie et à l’urgence du traitement.
Grossesse

Allaitement
Il faut arrêter l’allaitement avant de commencer un traitement par la trétinoïne (voir sous «Contre-indications».

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Vesanoid a une certaine influence sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines, car des effets secondaires tels que de forts maux de tête, des vertiges ou des troubles de la vision peuvent survenir pendant la prise.

Effets indésirables

La décision d’interrompre ou de continuer le traitement doit être fondée sur l’évaluation du bénéfice du traitement par rapport à la sévérité des effets indésirables.
Résumé du profil de sécurité
Chez les patients traités par la trétinoïne aux doses quotidiennes recommandées, les effets indésirables les plus fréquents correspondent aux symptômes de l’hypervitaminose A.
Au cours des études cliniques, une hyperleucocytose a été observée très fréquemment (dans 75 % des cas); celle-ci peut être en relation à ce que l'on appelle le syndrome de différenciation (DS). Le DS a été observé chez de nombreux patients souffrant de LAP traités par la trétinoïne (jusqu’à 26 % dans certaines études cliniques). Ce syndrome se caractérise par les troubles suivants: fièvre, dyspnée, détresse respiratoire aiguë, infiltrats pulmonaires, hypotension, épanchements pleuraux et péricardiques, œdèmes, prise de poids, défaillance hépatique, rénale ou pluriorganique. En l’absence de traitement, ce syndrome peut avoir une issue fatale.
Comme tous les médicaments, Vesanoid est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet. Les effets indésirables sont classés par classe d'organes du système MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10’000, <1/1000), très rares (<1/10’000), inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Inconnue*: thrombocytoses, basophilie avec ou sans libération symptomatique d’histamine (chez des patients avec différenciation basophile)
Affections du système immunitaire
Inconnue*: vascularite, touchant essentiellement la peau
Affections psychiatriques
Très fréquents: confusion mentale, anxiété, dépression, troubles du sommeil
Affections du système nerveux
Très fréquents: céphalées, hypertension intracrânienne/pseudotumeur cérébrale (principalement chez l’enfant), vertiges, paresthésies
Affections oculaires
Très fréquents: troubles de la vision, sécheresse de la conjonctive
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Très fréquents: troubles de l’audition
Affections cardiaques
Très fréquents: arythmies, rash, œdèmes
Inconnue*: événements thrombotiques artériels ou veineux tels qu’accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde et infarctus rénal, myocardite, péricardite
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquents: sécheresse nasale avec ou sans symptômes inflammatoires, détresse respiratoire, insuffisance respiratoire, épanchement pleural, syndrome pseudo-asthmatique
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: sécheresse buccale, nausées, vomissements, douleurs abdominales, constipation, diarrhée, perte d’appétit, pancréatite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: chéilite, sécheresse cutanée, érythème et exanthème, prurit, sudation, alopécie
Inconnue*: syndrome de Sweet, érythème noueux
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquents: douleurs osseuses, douleurs thoraciques
Inconnue*: inflammations musculaires
Affections des organes de reproduction et du sein
Inconnue*: ulcère génital
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: fièvre, frissons, sensation de malaise
Investigations
Très fréquents: augmentation des taux de triglycérides sériques, de cholestérol, des transaminases (ALAT, ASAT) et de la créatinine
Inconnue*: hypercalcémie (voir sous «Mises en garde et précautions»)
*Observées après commercialisation
Description d'une sélection d'effets indésirables
Le syndrome de différenciation (DS, anciennement connu sous le nom de syndrome de l'acide rétinoïque) peut être fatal et se caractérise par de la fièvre, une dyspnée, une détresse respiratoire aiguë, des infiltrations pulmonaires, des épanchements pleuraux et péricardiques, une hypotension, des œdèmes, une prise de poids, une insuffisance hépatique, rénale et multiorganique. Le syndrome de différenciation est souvent associé à une hyperleucocytose. Pour la prévention et le traitement du syndrome de différenciation, voir «Mises en garde et précautions».
La leucocytose/l'hyperleucocytose sont des effets indésirables fréquents liés au traitement de la APL par la trétinoïne et peuvent être associés à un DS. Cependant, la plupart des cas de leucocytose/hyperleucocytose ne sont pas associés à un DS.
Population pédiatrique
Les informations sur la sécurité d'utilisation de la trétinoïne chez les enfants et les adolescents sont limitées. Il existe des rapports isolés d'effets secondaires accrus par rapport aux adultes, notamment une incidence plus élevée de pseudotumeurs cérébrales. Son incidence diminue avec l'utilisation d'une dose plus faible de trétinoïne.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

En cas de surdosage par la trétinoïne, des signes réversibles d’hypervitaminose A (céphalées, nausées, vomissements, symptômes cutanéo-muqueux) peuvent apparaître. En cas de surdosage, il n’existe pas de traitement spécifique; cependant, il est important que le patient soit traité dans un service d’hématologie.

Propriétés/Effets

Code ATC
L01XF01
Mécanisme d’action
Selon la classification franco-américano-britannique des maladies hématologiques (FAB), la leucémie aiguë promyélocytaire (LAP) est classée comme forme M3 et M3v de la leucémie aiguë myéloïde (LAM). Le mécanisme d’action de la leucémie aiguë promyélocytaire (LAP) n’est pas entièrement connu; il pourrait être dû à une modification de la liaison de la trétinoïne à un récepteur nucléaire de l’acide rétinoïque RAR-α, lorsque ce dernier est modifié par fusion avec une protéine dénommée PML.
Des doses pharmacologiques de trétinoïne induisent la dégradation protéolytique de la protéine chimérique PML/RAR-α, la marque de fabrique de la LAP. Des analyses transcriptomiques indiquent que la trétinoïne peut détacher la PML/RAR-α de ses promoteurs, ce qui rétablit la fonction RAR-α sauvage et lève le blocage de la différentiation.
Pharmacodynamique
La trétinoïne est un métabolite naturel du rétinol. Elle appartient à la classe des rétinoïdes, substances comprenant des analogues naturels et de synthèse. Des études in vitro ont montré que la trétinoïne induit une différenciation des cellules et inhibe leur prolifération dans les lignées cellulaires hématopoïétiques transformées, y compris dans celles de la leucémie myéloïde humaine.
Efficacité clinique
Etant donné que la LAP est une maladie rare, les données cliniques sont limitées. Vesanoid a été testé dans le cadre de quatre études cliniques ouvertes non contrôlées chez 140 patients souffrant de LAP (trois études menées par des investigateurs indépendants ainsi qu’une étude organisée par le National Cancer Institute (NCI) avec la participation de 56 médecins sur le traitement de cas difficiles). Le pourcentage de cas avec rémission complète (CR) a été de 62-90 % chez les investigateurs indépendants, tandis que le taux de réponse dans l’étude sur les cas difficiles était moins élevé (47 %). Les deux principales raisons expliquant cette différence étaient un fort pourcentage de décès précoces dans ce groupe de patients gravement malades ainsi qu’une proportion importante de patients n’ayant pas répondu au traitement par la trétinoïne. Selon une analyse de la survie, la durée (médiane) jusqu’à la CR a été de 41 à 69 jours (maximum: 109 jours), 84 % des patients qui ont répondu au traitement ayant obtenu une CR au bout de 90 jours.
Population pédiatrique
Chez les enfants, le traitement par trétinoïne en association avec de la chimiothérapie donne des résultats comparables à ceux obtenus chez les adultes. Ainsi, dans l'étude APL93, 576 patients dont 31 enfants nouvellement diagnostiqués (5 %) ont été comparés aux données obtenues chez les adultes et aucune différence n'a été constatée entre les adultes et les enfants en ce qui concerne le taux de rémission complète, le taux de récidive à 5 ans, la survie sans événement et la survie globale, mais il a été observé un meilleur taux de survie chez les enfants après ajustement en fonction du nombre de globules blancs et de l'apparition de la variante microgranulaire M3 de la LAP.
Patients âgés
La LAP est moins souvent diagnostiquée chez les patients âgés (plus de 60 ans). Les taux de réponse et de survie sont plus faibles dans ce groupe d'âge, en raison d'une incidence plus élevée de décès précoces et de décès en rémission dans le cadre d’un traitement conventionnel par trétinoïne et chimiothérapie. Le taux plus élevé de décès précoces dans cette catégorie d’âge est attribué à un plus grand nombre de pathologies concomitantes par rapport aux patients plus jeunes. Les données sur l'utilisation de la trétinoïne en association avec le trioxyde d'arsenic chez les patients âgés sont limitées.

Pharmacocinétique

La trétinoïne est un métabolite endogène de la vitamine A et elle est normalement présente dans le plasma.
Absorption
Après administration orale, la trétinoïne est bien absorbée par le système digestif et sa concentration plasmatique maximale est atteinte, chez des volontaires sains, trois heures après la prise. L’absorption de la trétinoïne présente de grandes variations, d’un patient à un autre et chez un même patient. L’effet des aliments sur la biodisponibilité de la trétinoïne n’a pas été étudié. On sait toutefois que la biodisponibilité de substances de la classe des rétinoïdes est augmentée par la prise simultanée d’aliments.
Distribution
La trétinoïne est liée en grande partie aux protéines plasmatiques. Il ne se produit pas d’accumulation après administration répétée et la trétinoïne n’est pas stockée dans les tissus organiques.
Métabolisme
Lors d’une administration continue, la concentration plasmatique peut nettement diminuer et la clairance augmenter, peut-être en raison d’une induction du cytochrome P450.
Outre CYP2C8 et CYP3A4, la trétinoïne est également métabolisée par CYP26A1. Les préparations qui inhibent CYP26A1, comme le kétoconazole, pourraient entraîner une augmentation de l'exposition à la trétinoïne. Des connaissances cliniques sur l'implication relative de cette enzyme dans le métabolisme global de la trétinoïne sont encore attendues.
Élimination
L’élimination s’effectue principalement par les reins (à 60 %) sous forme de métabolites, tandis que 30 % sont excrétés dans les fèces. La demi-vie est de 0,7 heures en moyenne. Après administration d’une dose unique de 40 mg, la concentration plasmatique retourne aux taux endogènes au bout de sept à douze heures.
La trétinoïne est isomérisée en acide 13-cis-rétinoïque et oxydée en métabolites 4-oxo. Ces métabolites ont une demi-vie plus longue que la trétinoïne et peuvent s'accumuler.
Troubles de la fonction rénale et hépatique
La nécessité d'adapter la dose chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale ou hépatique n'a pas été étudiée. Par mesure de précaution, la dose doit être réduite à 25 mg/m2/jour (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Cinétique pour certains groupes de patients
La nécessité d’adapter la posologie chez les patients souffrant d’insuffisance rénale ou hépatique n’a pas été étudiée.

Données précliniques

Pharmacologie de sécurité
L'administration orale de trétinoïne chez l'animal a démontré une très faible toxicité aiguë.
Toxicité à doses répétées
Dans des études toxicologiques à doses répétées, on a observé chez les rats une dissolution dose-dépendante de la matrice osseuse, ainsi qu'une toxicité rénale, une dégénérescence testiculaire et une diminution du nombre d'érythrocytes. Chez les chiens, on a surtout observé des troubles de la spermatogenèse et une atrophie des testicules.
Génotoxicité
Aucun indice d’effet mutagène n’a été observé.
Carcinogénicité
Aucune étude de cancérogénicité n'a été réalisée.
Toxicité reproductive
Les études de reproduction menées avec la trétinoïne chez différentes espèces (notamment la souris, le rat, le macaque et le lapin) ont montré des effets embryotoxiques (avortements) et des malformations. Ces effets étaient liés à la dose et parfois au temps, et sont apparus chez certaines espèces après une seule administration. Les effets tératogènes observés étaient notamment des fentes palatines, des spina bifida, et des anomalies osseuses.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver hors de la portée des enfants. Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Ne pas surgeler. Conserver le flacon bien fermé pour protéger le contenu de l’humidité. Conserver le flacon dans l’emballage extérieur pour protéger le contenue de la lumière.

Numéro d’autorisation

52775 (Swissmedic)

Présentation

1 flacon avec 100 capsules molles [A]

Titulaire de l’autorisation

CHEPLAPHARM Schweiz GmbH, 4102 Binningen

Mise à jour de l’information

Octobre 2023