CompositionPrincipes actifs
Estradiol sous forme d'hémihydrate d'estradiol.
Excipients
Divigel 0.5 g: Carbomères 974P, propylène glycol (E 1520) 62.5 mg, éthanol (96 %) 292.5 mg, trolamine, eau.
Divigel 1.0 g: Carbomères 974P, propylène glycol (E 1520) 125 mg, éthanol (96 %) 585 mg, trolamine, eau.
Indications/Possibilités d’emploiTraitement des symptômes de la carence estrogénique induite par la ménopause naturelle ou chirurgicale: p. ex., bouffées de chaleur, troubles du sommeil, atrophie de la muqueuse vaginale et des autres tissus uro-génitaux, troubles de l'humeur.
La prévention de l'ostéoporose secondaire à la carence estrogénique avec Divigel n'a pas été suffisamment étudiée.
Divigel ne doit pas être utilisé chez les patientes présentant uniquement des symptômes d'atrophie urogénitale sans trouble systémique de la ménopause. Dans de tels cas, il faut utiliser une préparation estrogénique administrée par voie vaginale.
Chez les femmes non hystérectomiséss, il est important de compléter l'estrogénothérapie substitutive par l'administration d'un progestatif séquentiel.
Posologie/Mode d’emploiIl convient de toujours choisir la dose minimale et la durée d'utilisation la plus courte possible.
Divigel est administré par cycles ou en continu, à une posologie personnalisée comprise entre 0.5 et 1.5 g de gel, une fois par jour, correspondant à 0.5–1.5 mg d'estradiol. La dose initiale doit être fixée en fonction du degré de sévérité des symptômes et est habituellement de 1.0 mg d'estradiol (donc 1.0 g de gel) par jour. Selon la réponse clinique, après 2–3 cycles, la dose peut être adaptée individuellement entre 0.5 et 1.5 mg d'estradiol par jour (correspondant à 0.5–1.5 g de gel).
Le traitement cyclique est indiqué en période péri-ménopausique; la durée du cycle peut atteindre 3 mois chez les patientes dont la postménopause est confirmée (> 3 ans).
Chez les patientes non hystérectomisées, Divigel doit être associé à un progestatif cyclique (p.ex. 10 mg d'acétate de médroxyprogestérone, 5 mg de noréthistérone ou 10–20 mg de dydrogestérone) 12 à 14 jours par mois ou par cycle de 28 jours ou tous les deux ou trois mois. Le traitement progestatif s'accompagne d'une hémorragie de privation hormonale.
Utilisation oubliée
En cas d'omission d'une dose, répéter l'application aussitôt que possible. Si plus de 12 heures se sont écoulées depuis la dernière application, ne pas tenir compte de la dose oubliée. Une hémorragie intermenstruelle peut survenir en cas d'omission de plusieurs doses.
Mode d'administration
Appliquer une dose de Divigel (0.5 à 1.5 mg d'estradiol) une fois chaque jour sur la peau du ventre ou de la cuisse. Le gel doit être appliqué sur une surface équivalente à 1 ou 2 fois la taille de la paume, en le laissant sécher quelques minutes. Divigel ne doit pas être appliqué sur les seins, le visage ou la peau lésée. Éviter tout contact avec les yeux. Bien se laver les mains après chaque application (voir également «Mises en garde et précautions»).
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Divigel n'a pas été étudié chez les patientes insuffisantes hépatiques. Comme tous les stéroïdes sexuels, Divigel est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique sévère.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Divigel n'a pas été étudié chez les patientes insuffisantes rénales. Aucune recommandation posologique ne peut donc être donnée.
Patients âgés
Une adaptation de la dose en fonction de l'âge n'est pas nécessaire.
Enfants et adolescents
Divigel n'est pas indiqué chez l'enfant et l'adolescent.
Contre-indications·cancer confirmé ou supposé de l'endomètre ou du sein ou autres affections néoplasiques estrogéno-dépendantes;
·hyperplasie de l'endomètre non traitée;
·hémorragies génitales de cause inconnue;
·carcinome hépatique bénin ou malin diagnostiqué ou antérieur;
·maladies hépatiques aiguës et chroniques (y compris le syndrome de Dubin-Johnson et le syndrome de Rotor);
·ictère liée à la grossesse, insuffisance hépatique ou prurit;
·évènements thromboemboliques veineux existants ou antérieurs (p.ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire);
·évènements thromboemboliques artériels aigus ou récents (p.ex. infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral);
·facteurs de risque d'événements thromboemboliques veineux ou artériels;
·hypertension artérielle (diastolique > 100 mmHg);
·diabète mellitus avec lésions vasculaires manifestes;
·hypertriglycéridémie sévère;
·porphyrie;
·grossesse en cours ou supposée, allaitement;
·hypersensibilité à l'un des composants.
Mises en garde et précautionsAvant chaque hormonothérapie substitutive (THS), il convient de pratiquer un examen clinique généraI et gynécologique approfondi, qui doivent être répétés au moins une fois par an. L'anamnèse personnelle et familiale doivent également être considérées. Il est indispensable de peser soigneusement le rapport bénéfice/risque individuel de chaque patiente.
Pour toutes les indications, il convient de toujours choisir la dose minimale et la durée d'utilisation la plus courte possible. La substitution hormonale ne doit être poursuivie que si le bénéfice pour la patiente individuelle prédomine.
Motifs d'interruption immédiate du traitement
Si l'une des contre-indications mentionnées ci-dessus apparaît au cours d'une hormonothérapie substitutive ou que l'une des situations suivantes se présente, le traitement par Divigel doit immédiatement être interrompu:
·Symptômes ou suspicion d'une maladie thromboembolique veineuse ou artérielle (y compris thrombose de la rétine) il s'agit aussi de:
·première apparition de céphalées de type migraineux ou survenue plus fréquente de céphalées d'une intensité inhabituelle;
·perte soudaine de la vision, partielle ou complète;
·troubles soudains de l'audition;
·augmentation significative de la tension artérielle;
·valeurs hépatiques anormales, hépatite, prurit généralisé, ictère cholestatique, grossissement du foie avec soupçon de développement d'une tumeur hépatique;
·croissance reconnaissable des myomes;
·augmentation des crises épileptiques;
·états dépressifs sévères;
·grossesse.
En cas de troubles de la vision, il faut réaliser un examen ophtalmologique soigné de la patiente avant de poursuivre la prise du médicament, afin d'exclure un œdème papillaire ou des lésions vasculaires de la rétine.
Circonstances nécessitant une surveillance particulière
La présence (d'une) des conditions suivantes, même antérieures, et/ou s'étant détériorer pendant une grossesse ou une hormonothérapie antérieure, requiert une surveillance étroite de la patiente. Il faut considérer que ces conditions peuvent réapparaitre ou se dégrader au cours du traitement par Divigel:
·modifications bénignes des seins;
·hyperplasie endométriale dans l'anamnèse;
·facteurs de risque de tumeurs estrogèno-dépendantes (p.ex. cancer du sein chez des parentes du premier degré);
·léiomyomes et endométriose;
·facteurs de risque de maladies thromboemboliques (cf. «Maladies thromboemboliques» ci-dessous);
·hypertension;
·migraine;
·diabète mellitus avec participation vasculaire;
·dyslipidémie;
·maladies du foie ou de la vésicule biliaire;
·ictère gravidique;
·lupus érythémateux systémique;
·asthme;
·épilepsie;
·chorée mineure;
·sclérose en plaques;
·dépression chronique sévère;
·anémie falciforme;
·maladies osseuses métaboliques associées à une hypercalcémie;
·otosclérose;
·antécédent d'herpès gestationnel.
En cas de détérioration ou de première apparition des conditions ou des facteurs de risque suivants, il faut vérifier l'analyse bénéfice-risques individuelle et, le cas échéant, arrêter le traitement.
Maladies tumorales
Cancer de l'endomètre
Le risque de cancer de l'endomètre est plus élevé sous monothérapie par un estrogène que chez les femmes non traitées et semble dépendre de la durée du traitement et de la dose d'estrogènes. Le risque le plus important semble être lié à une utilisation de plus longue durée. On a pu montrer que la prise simultanée d'un progestatif avec un estrogène pour au moins 12 jours par cycle peut réduire le risque d'une hyperplasie de l'endomètre, qui est considérée comme un précurseur du cancer de l'endomètre. Après l'arrêt de ce médicament le risque pourrait être augmenter pendant au moins 10 ans.
Il est important que toutes les femmes appliquant une THS bénéficient d'un suivi médical. En cas de saignements récurrents ou anormaux, il convient d'appliquer les méthodes diagnostiques appropriées, y compris un prélèvement de tissu endométrial, afin de pouvoir exclure une tumeur maligne.
L'exposition à une monothérapie estrogénique peut entraîner des transformations précancéreuses ou cancéreuses dans des foyers résiduels d'endométriose. Chez les patientes ayant subi une hystérectomie à cause d'une endométriose et chez lesquelles on suspecte la présence de foyers résiduels d'endométriose, il faut donc envisager l'ajout d'un progestatif au traitement estrogénique.
Cancer du sein
Des études contrôlées randomisées et des études épidémiologiques ont montré un risque plus élevé de cancer du sein chez les femmes qui avaient utilisé une hormonothérapie substitutive pendant plusieurs années. Le risque est particulièrement accru lors d'une durée d'utilisation de plus de 5 ans. Dans une méta-analyse d'études épidémiologiques, le risque relatif chez les femmes ayant utilisé une THS pendant 5 ans ou plus était de 1.35 (CI 95 % 1.21–1.49). Toutefois, dans certaines études, une augmentation du risque a également été observée après une durée de traitement plus courte (1 à 4 ans). En général, l'augmentation du risque était plus élevée avec une thérapie combinée estrogène-progestatif qu'avec une monothérapie estrogénique.
Chez toutes les patientes, il convient donc de réaliser un examen médical du sein avant le début d'une THS, ainsi que des examens sanguins annuels par la suite chez le médecin. La femme doit aussi effectuer chaque mois un auto-examen des seins. Une mammographie peut en outre être indiquée suivant l'âge et les éventuels facteurs de risque. Les patientes doivent être instruites des modifications des seins qu'elles doivent signaler au médecin.
Deux larges méta-analyses d'études épidémiologiques ont montré que le risque de développer un cancer du sein augmente avec la durée de la THS et diminue après sa cessation. Le temps nécessaire pour revenir au risque de base rapporté à l'âge dépend de la durée de l'utilisation antérieure d'une THS. Avec une durée d'utilisation de plus de 5 ans, le risque peut être augmenté pendant 10 ans ou plus après l'arrêt du traitement.
L'étude «Women's Health Initiative» (WHI), une large étude prospective, randomisée et contrôlée contre placebo, a montré, après une période de traitement moyenne de 5.6 ans, une augmentation de la fréquence des carcinomes mammaires invasifs dans le groupe sous THS combinée avec estrogène et acétate de médroxyprogestérone par rapport au placebo (RR 1.24 [95 % CI 1.02–1.50]). En revanche, aucune augmentation du risque n'a été constatée sous monothérapie estrogénique (RR 0.77 [95 % CI 0.59–1.01]).
L'étude Million Women Study, une étude de cohorte non randomisée, a recruté 1'084'110 femmes. L'âge moyen des femmes lors de l'entrée dans l'étude était de 55.9 ans. La moitié des femmes a reçu une THS avant ou à l'entrée dans l'étude, les autres n'ayant jamais été traitées par THS. 9'364 cas de cancer du sein invasif et 637 décès suite à un cancer du sein ont été enregistrés après un temps d'observation moyen de 2.6 resp. 4.1 ans. Les femmes utilisant une THS au moment de l'entrée dans l'étude ont montré un risque plus élevé en matière de morbidité (1.66 [95 % CI 1.58–1.75]) et éventuellement, à un moindre degré, en matière de mortalité suite à un cancer du sein (1.22 [95 % CI 1.00–1.48]), comparées aux femmes n'ayant jamais reçu une telle thérapie. Le risque le plus élevé a été observé sous thérapie combinée d'estrogènes et de progestatifs (2.00 [95% CI 1.88–2.12]). Pour la monothérapie estrogénique, le risque relatif était de 1.30 [95 % CI 1.21–1.40]. Les résultats étaient comparables pour différents estrogènes et progestatifs, pour différents dosages et modes d'administration ainsi que pour les thérapies continues et séquentielles. Pour toutes les modalités de THS, le risque augmentait avec la durée de l'utilisation.
Cancer de l'ovaire
Plusieurs études épidémiologiques suggèrent qu'une THS pourrait être associé à un risque accru de cancer épithélial de l'ovaire. Une augmentation du risque sous THS a été constatée aussi bien lors de l'utilisation d'un estrogène seul que lors de l'utilisation combinée d'un estrogène et d'un progestatif. Tandis que la plupart des études ne révèlent une augmentation du risque qu'à partir d'un traitement prolongé (traitement d'au moins 5 ans), une méta-analyse publiée en 2015 (avec prise en compte de 17 études prospectives et de 35 études rétrospectives) n'a pas constaté un tel rapport avec la durée du traitement.
Au cours de l'étude WHI, une augmentation statistiquement non significative du risque a été constatée (HR 1.41; CI à 95 % 0.75–2.66).
Les carcinomes de l'ovaire étant beaucoup plus rares que le cancer du sein, l'augmentation du risque absolu est faible chez les femmes actuellement ou récemment sous THS.
Tumeurs hépatiques
Dans de rares cas, on a rapporté après l'application de substances hormonales, telles que celles contenues dans Divigel, des modifications bénignes, et encore plus rarement des modifications malignes, dans le foie, dont quelques-unes ont entraîné des hémorragies intra-abdominales potentiellement fatales. En cas de douleurs violentes de l'abdomen supérieur, d'hépatomégalie ou de signes d'hémorragie intra-abdominale, l'éventualité d'une tumeur hépatique doit être évoquée dans le diagnostic différentiel et les mesures thérapeutiques appropriées instaurées.
Maladies thromboemboliques
Maladie coronarienne et accident vasculaire cérébral
Une hormonothérapie substitutive (THS) ne doit pas être instituée pour la prévention de maladies cardiovasculaires. De larges études cliniques n'ont pas démontré d'effet favorable dans la prophylaxie primaire (étude WHI) ou secondaire (étude HERS II) des maladies cardiovasculaires.
L'étude WHI, réalisée sur plus de 8'000 patientes ménopausées âgées (âge lors de l'entrée de l'étude 50 à 79 ans, âge moyen 63 ans), a montré pour une durée moyenne d'observation de 5.2 ans un risque cardiovasculaire plus élevé sous THS avec estrogènes conjugués et acétate de medroxyprogestérone que sous placebo (risque relatif [RR] 1.24 [95 % CI 1.00–1.54], augmentation absolue du risque de 6 cas pour 10'000 années-femmes). Le risque était le plus élevé lors de la première année de traitement (RR 1.81 [95 % CI 1.09–3.01]). Le risque augmentait avec la durée de la ménopause (ménopause depuis < 10 ans, RR 0.89; ménopause entre 10 et 19 ans: RR 1.22; ménopause depuis ≥20 ans, RR 1.71). De même, le risque d'accident vasculaire cérébral était plus élevé dans l'étude WHI sous thérapie combinée estrogène-progestatif (RR 1.31 [95 % CI 1.02–1.68]).
Dans le bras monothérapie estrogénique de l'étude WHI, des femmes hystérectomisées âgées de 50 à 79 ans ont été traitées avec des estrogènes équins (0.625 mg par jour) ou ont reçu le placebo (n = 10'793). La durée moyenne d'observation était de 6.8 ans. Sous monothérapie estrogénique, il n'a pas été détecté d'influence significative sur le risque d'attaque cardiovasculaire (RR 0.91 [95 % CI 0.75–1.12]. Par contre le risque d'accident vasculaire cérébral était plus élevé (RR 1.39 [95 % CI 1.10–1.77].
L'étude «Heart and Estrogen/Progestin RepIacement study (HERS et HERS II)», une étude prospective, contrôlée contre placebo, randomisée, conduite pendant une durée moyenne de 4.1 ans (HERS) et de 2.7 ans (HERS II) sur plus de 1'300 femmes ménopausées (âge moyen en début d'étude 67 ans, SD 7 ans) avec maladie coronaire préexistante n'a pas montré de réduction du risque cardiovasculaire sous THS orale avec estrogènes conjugués et acétate de medroxyprogésterone. Le risque relatif était de 0.99 (95 % CI 0.84–1.17). Le risque était le plus élevé pendant la première année du traitement (risque relatif 1.52 [95 % CI 1.01–2.29]).
Le risque relatif de subir un accident vasculaire cérébral est indépendant de l'âge et du temps écoulé depuis la ménopause. Vu que le risque de base de subir un accident vasculaire cérébral dépend toutefois fortement de l'âge, le risque total des femmes sous THS augmente avec l'âge.
Les données concernant la THS commencée à un âge relativement jeune (p.ex. avant 55 ans) sont limitées. Elles suggèrent que l'augmentation du risque cardio-vasculaire sous THS pourrait être plus faible chez les patientes relativement jeunes proches de la ménopause que dans la population (en tendance plus âgée) examinée dans les études mentionnées ci-dessus. Cela ne s'applique pas aux accidents vasculaires cérébraux.
Bien qu'il ne soit pas encore clair dans quelle mesure les résultats de ces deux études peuvent être extrapolés à des préparations de THS avec d'autres principes actifs et/ou d'autres voies d'administration, le médecin devrait en tenir compte avant de prescrire une THS. Pour les femmes à risque d'accident vasculaire cérébral ou cardiovasculaire, il convient d'envisager d'autres thérapies.
Maladies veineuses thromboemboliques (MVT)
Une hormonothérapie substitutive est liée à une augmentation du risque d'évènements thromboemboliques (p.ex. thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire). Deux études contrôlées randomisées (WHI et HERS) et plusieurs études épidémiologiques ont montré un risque 2 à 3 fois plus élevé chez les femmes utilisant une THS en comparaison aux femmes n'ayant jamais utilisé un tel traitement.
L'étude WHI, en particulier, a montré une incidence plus élevée d'embolies puImonaires. L'augmentation absolue du risque chez les femmes traitées par THS s'élevait à 8 cas par 10'000 années-femmes (15 contre 7) et le risque relatif était de 2.13 (95 % CI 1.39–3.25). L'élévation du risque n'a été observée que chez les femmes sous hormonothérapie substitutive et n'était pas présente chez d'anciennes utilisatrices. Le risque semble plus élevé au cours des premières années d'utilisation.
Dans le bras sous monothérapie estrogénique de l'étude WHI, le risque d'une thromboembolie veineuse était tendanciellement aussi plus élevé. Le risque relatif de thrombose veineuse profonde était de 1.47 (95 % CI 0.87–2.47) et celui d'embolie pulmonaire de 1.34 (95 % CI 0.70–2.55).
Pour les non-utilisatrices, le nombre de cas de MVT pendant une période de 5 ans est estime à 3 pour 1'000 femmes de la classe d'âge 50–59 ans et à 8 pour 1'000 femmes de la classe d'âge 60–69 ans. Chez les femmes en bonne santé suivant une hormonothérapie substitutive pendant plus de 5 ans se produisent, pour 1'000 femmes, entre 2 et 6 cas supplémentaires pour le groupe d'âge 50–59 ans et entre 5 et 15 cas supplémentaires dans la tranche d'âge 60–69 ans.
En cas d'apparition de symptômes correspondants ou de soupçon d'une MVT, le traitement doit être immédiatement interrompu. Les patientes présentant des facteurs de risque pour des événements thromboemboliques doivent être étroitement surveillées. D'autres thérapies doivent si possible être considérées. Les facteurs de risque pour les thromboembolies veineuses comprennent une anamnèse individuelle ou familiale correspondante de maladies thromboemboliques, le tabagisme, l'obésité sévère (Body Mass Index supérieur à 30 kg/m²), le lupus érythémateux disséminé et des maladies malignes. Le risque de thromboembolie veineuse augmente également avec l'âge. II n'existe pas de consensus sur le rôle éventuel des varices dans le développement de thromboembolies veineuses.
Une anamnèse d'avortements spontanés répétés doit être clarifiée afin d'exclure une prédisposition à la thrombophilie. Chez les patientes avec ce diagnostic, une THS est contre-indiquée.
Chez les femmes qui présentent une combinaison de facteurs de risque ou un degré de gravité assez élevé d'un facteur de risque individuel, on tiendra compte du fait que le risque peut être augmenté de façon plus qu'additive. Selon les circonstances, il peut en résulter une contre-indication au traitement de substitution hormonale.
Le risque de thromboembolie veineuse peut être élevé de manière transitoire par une longue immobilisation, d'importantes interventions chirurgicales ou un traumatisme grave. Chez les femmes sous substitution hormonale, il convient d'accorder une grande attention aux mesures prophylactiques afin d'éviter des thromboembolies post-opératoires. En fonction de la nature de l'opération et de la durée de l'immobilisation, l'interruption provisoire de la thérapie hormonale substitutive devrait être envisagée. En cas d'opération élective, elle doit avoir lieu 4 à 6 semaines avant l'intervention. Le traitement ne devrait être poursuivi qu'après la totale re-acquisition de la mobilité.
Chez les patientes déjà sous anticoagulants, une THS ne doit être prescrite qu'après une évaluation soigneuse du rapport avantages risques.
Démence
Dans l'étude Woman's Health Initiative Memory Study (WHIMS), une étude randomisée, contrôlée contre placebo, subordonnée à l'étude WHI, plus de 2'000 femmes âgées de plus de 65 ans (âge moyen 71 ans) traitées avec une préparation orale d'estrogènes conjugués équins et d'acétate de medroxyprogestérone ont été surveillées pendant 4 ans. En outre, 1'464 femmes hysterectomisées agées de 65 à 79 ans uniquement traitées avec des estrogènes conjugués ont été observées pendant 5.2 ans en moyenne. Ni le traitement combiné avec estrogènes conjugués et acétate de medroxyprogestérone, ni la monothérapie estrogénique n'ont montré d'effet positif sur la fonction cognitive. Le risque d'une démence probable était par contre plus élevé sous THS combinée (risque relatif 2.05 [95 % CI 1.21–3.48]). Ceci signifie en chiffres absolus 23 cas supplémentaires par an pour 10'000 femmes traitées.
Bien qu'il ne soit pas clair dans quelle mesure ces résultats peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des préparations de THS avec d'autres principes actifs et/ou d'autres modes d'administration, le médecin devrait en tenir compte lors de l'évaluation bénéfice/risques d'une THS.
Autres mesures de précaution
Les estrogènes peuvent entrainer une rétention d'eau. Les patientes avec des troubles de la fonction cardiaque ou rénale doivent donc être soigneusement surveillées pendant le traitement avec Divigel.
Les patientes présentant une hypertriglycéridémie préexistante (surtout dans le cas d'une forme héréditaire) doivent faire l'objet d'une surveillance attentive pendant le traitement estrogénique car de rares cas d'augmentation importante du taux plasmatique de triglycérides, associée à un risque accru de pancréatite, ont été rapportés chez de telles patientes sous traitement estrogénique.
Il n'existe aucune relation avérée entre la prise d'une THS et l'apparition d'une hypertension clinique. Bien que des augmentations modérées de la pression artérielle aient été rapportées sous traitement hormonal substitutif, il est rare d'observer une augmentation cliniquement significative des valeurs. Si pendant une THS des valeurs durablement élevées de la tension artérielle sont mesurée, il faut envisager un arrêt de la THS.
Des études cliniques ont montré une influence d'une THS sur l'insulinorésistance périphérique et la tolérance au glucose. Il n'est cependant généralement pas nécessaire de modifier le schéma thérapeutique. Les femmes diabétiques sous THS doivent être surveillées étroitement quant à leurs valeurs glycémiques.
La fonction hépatique doit être contrôlée régulièrement. La THS doit être arrêtée si les paramètres hépatiques indiquent une détérioration. Si la patiente développe un ictère ou un prurit généralisé, il faut immédiatement interrompre l'administration de Divigel.
Les estrogènes peuvent augmenter la lithogénicité de la bile. Plusieurs études épidémiologiques ont révélé une augmentation faible mais statistiquement significative du risque de maladie de la vésicule biliaires (surtout cholélithiase) et une incidence accrue de cholécystectomie avec la THS. Ceci doit être envisagé en particulier chez les patientes présentant des facteurs de risque supplémentaires de cholélithiase (comme p.ex. l'obésité, l'hyperlipidémie).
Chez les patientes avec des antécédents de prolactinome, une surveillance médicale étroite est requise (y compris des mesures régulières des taux de prolactine), car des cas isolés d'augmentation de la taille de prolactinomes ont été décrits sous traitement estrogénique. Lors d'une suspicion de prolactinome (galactorrhée, maux de tête, troubles visuels ou aussi lors d'une ménopause prématurée), celui-ci doit être exclu avant l'instauration du traitement par Divigel.
Chez les femmes souffrant d'un angio-oedème héréditaire ou acquis, les estrogènes exogènes peuvent en induire ou en aggraver les symptômes.
La taille de myomes peut augmenter sous traitement estrogénique. Le traitement doit être interrompu dans ce cas.
Si la THS a pour effet de réactiver une endométriose, l'arrêt du traitement est également recommandé.
On observe occasionnellement l'apparition d'un chloasma, en particulier chez les femmes ayant des antécédents de chloasma gravidique. Les patientes ayant une prédisposition particulière au chloasma doivent éviter de s'exposer au rayonnement solaire ou à d'autres formes de rayons UV pendant la THS.
Normalement, un saignement de privation de type menstruation intervient après la phase gestagénique; des saignements intermédiaires ou spottings peuvent aussi apparaitre, plus particulièrement pendant les premiers mois de traitement. Lorsque de tels saignements apparaissent plus tard au cours du traitement ou persistent après sa fin, des investigations diagnostiques doivent être entreprises (éventuellement un prélèvement de tissu endométrial) afin de pouvoir exclure une tumeur maligne.
Un apport exogène d'estrogènes induit une augmentation des taux sériques de la thyroxine-binding-globuline (TBG). Chez les femmes avec fonction thyroïdienne normale, ceci n'a aucune signification clinique. Des études indiquent que l'adjonction d'une préparation estrogénique (telle que Divigel) pourrait augmenter les besoins en thyroxine. Les patientes sous hormonothérapie de substitution thyroïdienne nécessitent donc des contrôles réguliers de la fonction thyroïdienne (mesures de la TSH), en particulier au cours des premiers mois d'une THS.
Les risques d'une THS mentionnés ci-dessus ont été principalement décrits chez des femmes âgées de plus de 50 ans. On ne dispose d'aucune donnée concernant l'extrapolation de ces observations aux patientes ménopausées précocement (autrement dit arrêt de la fonction ovarienne avant l'âge de 40 ans révolus à la suite d'une maladie endocrinienne/génétique, d'une ovariectomie, d'un traitement anticancéreux, etc.) et jusqu'à l'âge normal de la ménopause.
Dans ce groupe d'âge, il convient d'évaluer soigneusement le rapport bénéfice/risque, tout en tenant compte de l'étiologie de la ménopause précoce (chirurgicale versus autres causes).
Le diagnostic et l'instauration d'une thérapie chez les patientes avec ménopause précoce doivent, si possible, être assurés dans un centre disposant de l'expérience nécessaire dans ce type de tableaux cliniques.
Divigel n'a pas d'action contraceptive.
Ce médicament contient du propylène glycol et peut irriter la peau. La probabilité d'une irritation cutanée peut être réduite en changeant régulièrement de zone d'application (p.ex. en alternant le côté gauche et le côté droit).
Divigel 0.5 g contient 292.5 mg d'éthanol pour 0.5 g de gel et Divigel 1.0 g contient 585 mg d'éthanol pour 1 g de gel. Cela peut provoquer une sensation de brûlure sur une peau endommagée.
Contamination potentielle par des estrogènes
Lors de l'utilisation de Divigel, il faut veiller à ce que les enfants, le partenaire et/ou les animaux domestiques n'entrent en contact ni avec le gel ni avec les zones de peau sur lesquelles Divigel a été appliqué.
Si aucune précaution appropriée n'est prise, le gel d'estradiol peut être transmis à d'autres personnes (p.ex. partenaire, enfants) ou à des animaux domestiques en cas de contact étroit avec la peau et, après un contact répété, entraîner chez eux des taux d'estrogènes élevés ainsi que, dans certains cas, des effets indésirables (gynécomastie, signes de puberté précoce, etc.). Il ne peut pas non plus être exclu que le gel puisse également être transmis à d'autres personnes par le biais de vêtements (p.ex. sous-vêtements) ou le linge de lit de la patiente.
La patiente doit donc être informée des risques de transmission à d'autres personnes et être expressément avertie d'éviter absolument tout contact entre d'autres personnes et le site d'application, et de respecter scrupuleusement les instructions suivantes pendant l'utilisation de Divigel:
·Les enfants ne doivent pas entrer en contact avec le site d'application.
·Les animaux domestiques ne doivent ni lécher ni entrer en contact avec les zones de peau sur lesquelles Divigel a été appliqué.
À cet effet, les précautions suivantes sont particulièrement recommandées:
·Bien se laver les mains à l'eau et au savon après l'application du gel.
·Le site d'application doit être recouvert d'un vêtement dès que le gel appliqué est sec.
·Le site d'application doit être lavé à l'eau et au savon avant toute situation dans laquelle un contact étroit avec la peau d'autres personnes est à prévoir.
·Si une autre personne est entrée en contact direct avec le site d'application, la zone de peau concernée doit être immédiatement lavée à l'eau et au savon. Cela vaut tout particulièrement pour les enfants.
En cas d'apparition d'effets indésirables correspondants, consulter un médecin (ou un vétérinaire, le cas échéant). La patiente doit en particulier être avertie de la nécessité de consulter un médecin en cas de développement des seins ou d'autres signes de puberté précoce chez les enfants prépubères et d'informer ce dernier de l'utilisation de Divigel.
Si des personnes de l'entourage de la patiente présentent des symptômes de taux d'estrogènes élevés et qu'un contact avec le site d'application ne peut être strictement évité, le traitement par Divigel doit être interrompu et la THS remplacée par une préparation orale ou un patch, le cas échéant.
InteractionsAucune étude d'interaction n'a été réalisée avec Divigel.
Interactions pharmacocinétiques
Interactions médicamenteuses sur la pharmacocinétique des estrogènes
Le métabolisme des estrogènes peut être renforcé par l'utilisation concomitante de substances induisant des enzymes métabolisant les médicaments (particulièrement les isoenzymes du cytochrome P450 3A4, 3A5, 3A7 et 2B6), notamment les barbituriques, le bosentan, la carbamazépine, l'éfavirenz, le felbamate, le modafinil, la névirapine, l'oxcarbazépine, la phenytoïne, la primidone, la rifabutine, la rifampicine et le topiramate ainsi que les préparations contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).
Bien que connus comme étant des inhibiteurs puissants des isoenzymes, le ritonavir et le nelfinavir exercent aussi une induction enzymatique lors de leur administration simultanée avec des hormones stéroïdiennes.
Cliniquement, un métabolisme accru des estrogènes peut réduire l'efficacité de ces hormones et causer des irrégularités des règles. L'induction enzymatique maximale est généralement observée au bout de 2 à 3 semaines et peut persister 4 semaines ou plus après l'arrêt d'administration de ces médicaments.
En outre, il est connu que divers inhibiteurs de la protéase du VIH/VHC (p.ex. nelfinavir, boceprevir, télaprevir) et de la transcriptase inverse non nucléosidique (p.ex. efavirenz, névirapine) ainsi que leurs combinaisons peuvent entraîner une diminution ou une augmentation des concentrations plasmatiques d'estrogènes ou de progestatifs. Ces changements peuvent être cliniquement pertinents dans certains cas.
De manière inverse, les effets désirables et indésirables des estrogènes peuvent être renforcés par les inhibiteurs enzymatiques du CY3A4 (p.ex. antifongiques azolés, macrolides ou cobicistate).
L'administration par voie transdermique de la THS contourne l'effet de premier passage dans le foie. Il est possible que estrogènes appliqués par voie transdermiques soient donc moins influencées par les inhibiteurs enzymatiques que les hormones prises par voie orale.
Influence des estrogènes sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
Les hormones sexuelles peuvent aussi influencer le métabolisme d'autres médicaments. Leur concentrations plasmatiques peuvent donc être augmentées (p.ex. benzodiazépines, cyclosporine, imipramine, métoprolol) ou réduites (p.ex. lamotrigine, voir plus bas). Il faut plus particulièrement tenir compte de cette interaction lors de l'utilisation concomitante de substances avec fenêtre thérapeutique étroite.
Une étude d'interaction avec la lamotrigine, un antiépileptique, et un contraceptif oral combiné (30 µg d'éthinylestradiol/150 µg de lévonorgestrel) a montré une augmentation significative de la clairance de la lamotrigine avec une diminution significative correspondante des taux plasmatiques de la lamotrigine sous administration simultanée de ces médicaments.
Une telle diminution des concentrations plasmatiques peut se manifester par un moins bon contrôle des crises épileptiques. Un ajustement de la dose de lamotrigine peut donc être nécessaire.
Aucune étude n'a été réalisée avec d'autres contraceptifs hormonaux ni hormonothérapie substitutive. On présume cependant que de telles préparations présentent un potentiel d'interactions comparable. Lorsqu'on démarre un traitement par Divigel chez une patiente sous lamotrigine, une adaptation des doses de lamotrigine peut donc s'avérer nécessaire et les concentrations plasmatiques de la lamotrigine doivent être étroitement surveillées au début du traitement.
Il faut aussi tenir compte du fait que l'arrêt d'un traitement par Divigel peut induire une augmentation des taux de lamotrigine (éventuellement au-delà du seuil de toxicité).
Interactions à mécanisme inconnu
Dans des études cliniques, l'administration concomitante de contraceptifs combinés contenant de l'éthinylestradiol avec certaines associations de principes actifs utilisées dans le traitement des infections à VHC (ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir; glecaprevir/pibrentasvir; sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir) a entraîné une élévation cliniquement significative des ALAT (y compris des cas d'élévation dépassant de cinq fois la limite supérieure de la normale) par rapport aux patientes traitées uniquement avec les agents antiviraux. Par contre, lors de l'administration d'autres estrogènes (notamment l'estradiol et le valérate d'estradiol), l'incidence d'une augmentation des transaminases n'était pas supérieure à celle observée chez des patientes non traitées par estrogénothérapie. Cependant, en raison du nombre limité de femmes ayant pris ces autres médicaments contenant des estrogènes, il convient d'être prudent lors de l'administration concomitante d'estrogènes avec l'une des associations de principes actifs ci-dessus.
Pour exclure d'éventuelles interactions, il convient également de consulter l'information professionnelle des médicaments utilisés de manière concomitante.
Grossesse, allaitementGrossesse
L'utilisation de Divigel pendant la grossesse est contre-indiquée. Si une grossesse survient ou si une grossesse est supposée durant l'utilisation, il faut arrêter le médicament immédiatement et consulter le médecin. Des risques pour le fœtus ont été mis en évidence lors d'études animales. Cependant, la plupart des études épidémiologiques réalisées jusqu'à présent n'ont pas trouvées de preuves claires d'effets embryotoxiques ou tératogènes lorsque des estrogènes ont été administrés accidentellement durant la grossesse.
Allaitement
Le médicament ne devrait pas être utilisé durant l'allaitement, étant donné que la production de lait peut être réduite et la qualité du lait altérée et que de faibles quantités du principe actif passent dans le lait maternel.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesAucune études correspondante n'a été réalisée. La participation active au trafic routier ou l'utilisation de machines ne sont généralement pas perturbées (cf. cependant la rubrique «Effets indésirables»).
Effets indésirablesLes effets indésirables graves en rapport avec l'application d'une THS sont également décrits dans la rubrique «Mises en garde et précautions» (voir cette rubrique).
Les effets indésirables les plus fréquents apparus lors de l'utilisation de Divigel dans 3 études de phase III portant sur un total de n = 611 patientes étaient des réactions au site d'application et des douleurs (chacun > 10 %) ainsi qu'une tension dans la poitrine (4.7 %).
Les effets indésirables de la THS observés au cours des études cliniques et la surveillance après la commercialisation sont listés ci-dessous par système d'organe et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit:
«très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000), et «inconnus» (basées principalement sur des annonces spontanées de la post-commercialisation, la fréquence exacte ne pouvant être déterminée).
Infections et infestations
Occasionnels: cystite.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
Occasionnels: tumeurs mammaires bénignes, tumeurs bénignes de l'endomètre.
Inconnus: léiomyomes utérins.
Affections du système immunitaire
Occasionnels: réactions d'hypersensibilité.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: prise de poids, perte de poids.
Occasionnels: augmentation de l'appétit, hypercholestérolémie.
Affections psychiatriques
Fréquents: nervosité, dépressions, léthargie.
Occasionnels: capacité de concentration réduite, sautes d'humeur, labilité émotionnelle, modification de la libido, apathie, euphorie, anxiété, agitation.
Affections du système nerveux
Fréquents: céphalées, vertiges.
Occasionnels: insomnie, migraine, paresthésies, tremblements.
Affections oculaires
Occasionnels: yeux secs, troubles de la vision.
Rares: intolérance aux lentilles de contact.
Affections cardiaques et vasculaires
Fréquents: bouffées de chaleur.
Occasionnels: palpitations, hypertension, thrombophlébite superficielle.
Rares: maladies veineuses thromboemboliques, p.ex. thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Occasionnels: rhinite, dyspnée.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: flatulences, nausée, vomissements, crampes abdominales.
Occasionnels: constipation, dyspepsie, diarrhée.
Inconnus: sensation de plénitude, douleurs abdominales.
Affections hépatobiliaires
Rares: modifications des enzymes hépatiques et/ou bilirubine.
Inconnus: ictère cholestatique.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnels: sécheresse de la peau, acné, alopécie, hirsutisme, nodules, urticaire, troubles de la formation de l'ongle, purpura, érythème noueux.
Rares: exanthèmes.
Inconnus: dermatite de contact, eczéma.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Occasionnels: crampes musculaires, arthralgies.
Affections du rein et des voies urinaires
Occasionnels: besoin d'uriner plus fréquent, incontinence, hématurie.
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquents: tensions mammaires, douleurs dans les seins, écoulement vaginal, troubles vulvovaginaux, troubles menstruels, saignements intermédiaires.
Occasionnels: grossissement des seins, augmentation de la sensibilité des seins, hyperplasie de l'endomètre.
Rares: dysménorrhée, syndrome prémenstruel.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: irritations cutanées au site d'application, démangeaisons au site d'application, douleurs/sensation de brûlure au site d'application, hypersudation, œdèmes.
Occasionnels: sensation de malaise, fatigue, asthénie, fièvre, symptômes de type grippal.
Autres effets indésirables rapportés en rapport avec des hormonothérapies substitutives:
Candidose vaginale, hypertriglycéridémie, évènements artériels thromboemboliques (p.ex. accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde), maladies biliaires, aggravation d'une porphyrie, prurit, chloasma, érythème multiforme, douleurs dorsales, douleurs abdominales, fibroadénomes mammaires, galactorrhée, augmentation de taille des myomes utérins.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageUn surdosage est improbable étant donné l'utilisation par voie transdermique.
Les études de la toxicité aigüe n'ont pas indiqué d'effet indésirable aigu lors de la prise accidentelle d'un multiple de la dose thérapeutique journalière. Des nausées, des vomissements, des céphalées et/ou des saignements vaginaux peuvent apparaitre chez certaines femmes.
En cas de surdosage, il faut éliminer le gel par lavage. Il n'existe pas d'antidote spécifique, le cas échéant, le traitement doit être symptomatique.
Propriétés/EffetsCode ATC
G03CA03
Mécanisme d'action
Voir Pharmacodynamique.
Pharmacodynamique
L'estradiol, essentiellement sécrété chez la femme par les ovaires entre la puberté et la ménopause, est l'estrogène exerçant l'effet le plus puissant sur les récepteurs. Après la ménopause, lors de l'interruption de la fonction ovarienne, l'organisme ne produit plus qu'une petite quantité d'estradiol. La disparition de l'estradiol ovarien provoque chez de nombreuses femmes une instabilité de la vasomotricité et de la thermorégulation (bouffées de chaleur), des troubles du sommeil, ainsi qu'une atrophie progressive de l'appareil uro-génital. Ces troubles peuvent être corrigés en grande partie par une estrogénothérapie substitutive.
Divigel est un gel conçu pour l'administration percutanée d'estradiol destinée à corriger la carence estrogénique naturelle ou chirurgicale. L'application transdermique permet de contourner l'effet de premier passage dans le foie. Les fluctuations de la concentration plasmatique en estrogènes sont ainsi moins importantes que lors de l'application perorale.
Une administration percutanée de 1.5 mg de Divigel donne une concentration plasmatique correspondant au taux d'estrogènes physiologique de la phase folliculaire précoce avant la ménopause. Au cours du traitement par Divigel, le rapport estradiol/estrone est maintenu à 0.7, tandis qu'il retombe à moins de 0.2 en cas de substitution estrogénique perorale. Divigel offre ainsi une substitution estrogénique physiologique.
Efficacité clinique
Aucune information.
PharmacocinétiqueAbsorption
Étant donné que l'administration percutanée fait contourner le métabolisme de premier passage, la biodisponibilité est de 82 %.
Distribution
Une grande partie des estrogènes se lient aux protéines plasmatiques (globuline liant les hormones sexuelle et albumine). Seuls < 2 % circulent sous forme libre dans le plasma.
L'estradiol traverse la barrière placentaire et passe en très faibles quantités dans le lait maternel.
Métabolisme
L'estradiol subit une biotransformation complète, surtout dans le foie. Les métabolites principaux sont l'estradiol et l'estrone. Les métabolites ensuite glucuro- et sulfoconjugués.
Élimination
Les métabolites d'estradiol sont essentiellement excrétés par voie rénale, en majorité sous forme de glucuronides ou sulfates conjugués, et seuls 5–10 % sont éliminés dans les fèces. Seule une faible proportion est excrétée par les reins sous forme intact. Les métabolites sont soumis à un cycle entéro-hépatique.
La demi-vie d'élimination de l'estradiol plasmatique est de 1 heure environ et celle de l'estrone de 15 à 20 heures.La clairance plasmatique est comprise entre 650 et 900 l/(jour × m2).
Données précliniquesDes études précliniques menées avec l'estradiol portant sur la toxicité après administration répétée, sur la génotoxicité et sur le potentiel carcinogène n'ont mis en évidence aucun risque particulier manifeste pour l'homme, même si un risque de carcinogénicité accru a été mis en évidence dans des études épidémiologiques ainsi qu'au cours d'études animales avec l'estradiol. Chez les animaux, l'estradiol, même à faible dose, a montré un effet embryolétal ainsi qu'une réduction dose-dépendante de la fertilité chez le rat. Des études portant sur la toxicologie de la reproduction menées sur des rats, des souris et des lapins n'ont mis en évidence aucun effet tératogène. En ce qui concerne les expériences chez l'homme, cf. rubrique «Grossesse/Allaitement».
La tolérance du gel a été testée sur des lapins et l'influence sur la photosensibilité de la peau a été testée sur des cochons d'Inde. Les résultats ont montré que Divigel peut engendrer de légères irritations cutanées.
Remarques particulièresInfluence sur les méthodes de diagnostic
Les hormones sexuelles peuvent influencer les résultats de certains paramètres de laboratoire, p.ex. les paramètres biochimiques du foie, de la thyroïde, de la fonction rénale et surrénalienne, les taux plasmatiques des protéines de liaison et des fractions des lipides/lipoprotéines, les paramètres du métabolisme des glucides, de la coagulation et de la fibrinolyse.
Première utilisation du flacon doseur
Après avoir retiré le bouchon du flacon, appuyer plusieurs fois sur la pompe doseuse au-dessus d'un mouchoir en papier jusqu'à ce que du gel en sorte. Le gel extrait à la suite de l'actionnement répété de la pompe ne doit pas être utilisé. Il faut donc jeter cette dose. Essuyer ensuite les restes de gel présents à la surface du flacon. Le mouchoir en papier doit être éliminé en respectant les règles de sécurité pour éviter tout transfert du gel à d'autres personnes, y compris aux enfants ou aux animaux domestiques. Le flacon doseur est maintenant prêt à l'emploi.
Pour l'utiliser, il faut prendre le flacon dans une main et placer l'autre main sous la pompe doseuse afin de recueillir le gel (Divigel 0.5 g: 0.5 mg d'estradiol par actionnement de la pompe; Divigel 1.0 g: 1 mg d'estradiol par actionnement de la pompe).
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Récipients unidoses et récipient multidose avec pompe doseuse:
Conserver à température ambiante (15–25 °C) et à l'abri de l'humidité.
Conserver hors de portée des enfants.
Les enfants ne doivent pas entrer en contact avec les emballages usagés des récipients unidoses – car ils peuvent encore contenir des résidus du médicament – ou avec le récipient multidose.
Numéro d’autorisation52792 (Swissmedic).
PrésentationDivigel 0.5 g: emballages de 28 et 91 doses uniques, récipient multidose avec pompe doseuse à 84 doses [B].
Divigel 1 g: emballages de 28 et 91 doses uniques, récipient multidose avec pompe doseuse à 84 doses [B].
Titulaire de l’autorisationOrion Pharma AG, 6300 Zug.
Mise à jour de l’informationFévrier 2023.
|
