Propriétés/Effets

Code ATC: L01BB05
Fludara contient du phosphate de fludarabine, un nucléotide fluoré analogue du virostatique vidarabine (ara-A, 9-β-D-arabinofuranosyladénine), qui est relativement résistant à la désamination par l’adénosine-désaminase.
Le phosphate de fludarabine (2F-ara-AMP) est rapidement déphosphorylé en fludarabine (2F-ara-A). Celle-ci est incorporée dans les cellules, puis subit une phosphorylation intracellulaire par la déoxycytidine-kinase en triphosphate actif, le 2F-ara-ATP. Ce métabolite empêche la synthèse d’ADN, en inhibant la ribonucléotide-réductase, l’ADN-polymérase α, δ et ε, la DNS-primase et l’ADN-ligase. De plus, inhibant partiellement l’activité de l’ARN-polymérase, il réduit de la synthèse des protéines.
Bien que le mécanisme d’action du 2F-ara-ATP ne soit pas complètement élucidé, on peut admettre que ses effets sur l’ADN, l’ARN et la synthèse des protéines contribuent à l’inhibition de la croissance cellulaire, l’inhibition de la synthèse de l’ADN étant le facteur dominant. En outre, des études in vitro ont montré que l’exposition de lymphocytes au 2F-ara-A déclenche une apoptose. Par conséquent, les tumeurs malignes lymphatiques, mais aussi les lymphocytes normaux sont détruits.
Une corrélation nette entre la pharmacocinétique du 2F-ara-A et l’efficacité du traitement chez les cancéreux n’a pas été retrouvée. La survenue d’une neutropénie et de modifications de l’hématocrite a cependant montré que l’effet cytotoxique du phosphate de fludarabine induit une inhibition dose-dépendante de l’hématopoïèse.

Efficacité clinique
Dans une étude multicentrique comparative, 938 patients, jusqu’alors non traités, atteints de LLC à un stade avancé (stade B ou C de Binet) ont été traités soit par Fludara, soit par le protocole CAP (cyclophosphamide, adriamycine, prednisolone) ou CHOP (cyclophosphamide, adriamycine, vincristine, prednisolone) pendant 6 mois. Les taux de rémission ont été de 71,1% sous Fludara, de 58,2% sous CAP et de 71,5% sous CHOP; la médiane de survie, avec des valeurs de 69,67 et 70 mois, n’a pas différé entre les groupes.