Pharmacocinétique

Après administration de 2F-Ara-AMP, la pharmacocinétique du métabolite 2F-Ara-A est dose-linéaire.
Après une perfusion unique pendant 30 minutes d’une dose de 25 mg de 2F-ara-AMP par mètre carré de surface corporelle, à des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique, des pics plasmatiques moyens de 3,5–3,7 µM ont été mesurés à la fin de la perfusion. Lors d’un traitement de cinq jours, les taux de 2F-ara-A ont montré une accumulation modérée, avec des pics plasmatiques moyens de 4,4–4,8 µM à la fin de la dernière perfusion. Pendant une période thérapeutique de cinq jours, les taux plasmatiques minimaux de 2F-ara-A ont augmenté d’un facteur 2 environ. Une accumulation de 2F-ara-A au cours de plusieurs cycles thérapeutiques peut être exclue.

Distribution
Des études sur la pharmacocinétique du 2F-ara-A ont montré un volume de distribution moyen (V) de 83 l/m² (2,4 l/kg). Il existe une grande variabilité interindividuelle.
Des études in-vitro avec des protéines plasmatiques humaines n’ont pas mis en évidence de forte liaison aux protéines du 2F-ara-A.

Métabolisme
Le phosphate de fludarabine (2F-ara-AMP) est transformé dans l’organisme humain en très peu temps en son principal métabolite, le 2F-ara-A. Le 2F-ara-A est incorporé activement dans les cellules leucémiques où il se transforme en 2F-ara-ATP, le métabolite cytotoxique.
La 2F-ara-hypoxanthine, le métabolite principal chez le chien, n’a été détectée dans les urines humaines qu’en faible quantité.

Elimination
Les taux plasmatiques de 2F-ara-A ont décru en trois phases avec une demi-vie initiale d’environ 5 minutes, une demi-vie intermédiaire de 1–2 heures et une demi-vie terminale d’environ 20 heures. La clairance plasmatique totale moyenne est de 79 ml/min/m² (2,2 ml/min/kg).
Le 2F-ara-A est éliminé essentiellement par les reins. 40 à 60% de la dose i.v. administrée sont éliminés dans les urines. On ignore le devenir du pourcentage restant. Des études sur le bilan de masse chez des animaux de laboratoire avec du ³H-2F-ara-AMP ont montré une excrétion urinaire complète des substances radiomarquées. La 2F-ara-hypoxanthine, le principal métabolite chez le chien, n’a été détectée dans les urines humaines qu’en faible quantité.

Pharmacocinétique dans des situations cliniques particulières
La clairance plasmatique totale du métabolite principal, le 2F-ara-A, est corrélée avec celle de la créatinine. Chez les patients insuffisants rénaux, une augmentation de l’exposition au 2F-ara-A (AUC) et une diminution de la clairance du 2F-ara-A ont été démontrées. Une réduction de la dose est donc indiquée (voir «Posologie/Mode d’emploi»).

Insuffisance hépatique
On ne dispose pas d’études de pharmacocinétique chez des patients insuffisants hépatiques.

Gériatrie
Il n’existe pas d’études de pharmacocinétique chez les patients âgés.

Pédiatrie
Il n’existe pas d’études de pharmacocinétique chez l’enfant.