Comprimés, suppositoires

Analgésique en association avec un opioïde faible 

Composition

Codol comprimés

Principes actifs: paracetamolum et codeini phosphas hemihydricus.

1 comprimé contient 500 mg de paracetamolum et 30 mg de codeini phosphas hemihydricus, excip. pro com­presso.

Codol suppositoires

Principes actifs: paracetamolum et codeini phosphas hemihydricus.

1 suppositoire adultes contient 750 mg de paracetamolum et 30 mg de codeini phosphas hemihydricus.
Excip. pro suppositorio.

Propriétés/Effets

Le mécanisme d'action de paracétamol n'est pas entièrement éclaircit. Pour l'effet analgésique de paracétamol, il a été établi que l'inhibition de la synthèse des prostaglandines est plus forte au niveau central que périphérique.
Le paracétamol n'a pas d'effet antiphlogistique marqué et n'influe ni l'hémostase, ni la muqueuse gastrique.
La codéine est un dérivé de la morphine (morphine méthylée) qui a un effet analgésique central. L'effet analgésique de la codéine est beaucoup plus faible que celui de la morphine et repose en grande partie sur une transformation métabolique (déméthylisation) en morphine, car la codéine même ne présente qu'une faible affinité aux récepteurs opioïdes.

Pharmacocinétique

Absorption
Administré par voie orale, Codol est rapidement et presque complètement résorbé, administré par voie rectale, la résorption est plus lente et incomplète. La résorption s'effectue du tractus gastro-intestinal. Après l'application d'un suppositoire l'effet se manifeste avec un léger retard par rapport aux formes d'administration orales. La quantité de paracétamol résorbée à partir d'un suppositoire Codol (750 mg) équivaut à celle d'un comprimé Codol (500 mg). Le délai nécessaire pour atteindre le taux sanguin thérapeutique dépend largement de la vitesse de transit du contenu gastrique. De ce fait, des variations individuelles du début de l'effet thérapeutique sont inévitables. Ces circonstances n'ont aucune influence sur la quantité totale de paracétamol et de codéine résorbée (biodisponibilité).
Pour les comprimés Codol, une concentration plasmatique maximale de 6 µg/ml (Cmax) pour le paracétamol et de 50 ng/ml pour la codéine est atteinte en 60 min. (tmax) après une dose orale unique de 500 mg de paracétamol et de 30 mg de codéine.
Pour les suppositoires Codol, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) suivantes sont atteintes après une dose rectale unique de 750 mg de paracétamol et de 30 mg de codéine:

Paracétamol: 5,6 µg/ml (Cmax) en 105 min. (tmax).

Codéine: 53,7 ng/ml en 80 min.

Morphine: 2,6 ng/ml en 90 min.

Distribution
Le paracétamol est distribué de façon presque régulière dans la plupart des liquides corporels. Le volume de distribution est de l'ordre de 0,7 à 1,0 l/kg de poids corporel. Lors d'un dosage thérapeutique, la liaison aux protéines plasmatiques est faible (<20%), lors d'un surdosage jusqu'à 50%. 10 à 20% sont liés aux érythrocytes. La liaison de la codéine aux protéines plasmatiques est de 10% environ.

Métabolisme
Le paracétamol est dégradé d'env. 80% par le foie en l'espace de 24 heures et éliminé par voie rénale, principalement sous forme de glucuronides. Seulement env. 2 à 5% de la dose administrée de paracétamol est éliminé par voie rénale sous forme inchangée.
Environ 10% de la dose de codéine sont déméthylés en morphine et éliminés, par ailleurs sous forme de métabolites inactifs ou sous forme inchangée par voie rénale.
La transformation de la codéine en morphine, indispensable pour l'action antalgique de la codéine, se fait par l'enzyme CYP2D6. Celle-ci est absente chez environ 7% de la population. Codol peut être moins efficace pour ce type de patients.

Elimination
En 24 heures, 85 à 100% sont éliminés.
La demi-vie d'élimination (t½) est d'environ 2½ heures pour les comprimés Codol (500 mg/30 mg) et d'environ 3 heures pour les suppositoires Codol (750 mg/30 mg).

Cinétique dans des situations cliniques particulières

Insuffisance hépatique: Une réduction de la dose est nécessaire, car la demi-vie plasmatique du paracétamol ainsi que celle de la codéine est prolongée.

Insuffisance rénale: En ce qui concerne le paracétamol, il n'existe que très peu de données pour les patients souffrant d'insuffisance rénale, mais il est conseillé de pratiquer une adaptation de la dose. Pour la codéine, on a constaté que la demi-vie plasmatique se prolonge sur 9 à 18 h.
On a constaté des cas d'arrêt respiratoire lors d'insuffisance rénale après l'administration de codéine. Chez des patients souffrant d'insuffisance rénale grave (clearance de créatinine <10 ml/min.), la dose de codéine devrait être réduite à 50%, chez des patients souffrant d'insuffisance rénale moyennement grave (clearance de créatinine de 10 à 50 ml/min.), la dose de codéine devrait être réduite à 75% de la dose quotidienne recommandée de codéine. En présence d'insuffisance rénale légère (clearance de créatinine >50 ml/min.), une adaptation de la dose n'est pas nécessaire.

Personnes âgées: La durée de demi-vie peut être prolongée chez les personnes âgées et s'accompagner d'une diminution de la clearance du médicament.

Enfants: Comparativement aux adultes, aucune modification significative de la durée de demi-vie avec du paracétamol n'est décrite pour les enfants. On ne dispose pas de données en ce qui concerne la codéine.

Indications/Possibilités d'emploi

Comprimés

Indications reconnues:
Traitement des douleurs d'intensité modérée (maux de tête, maux de dents, douleurs articulaires et ligamentaires, douleurs dorsales, douleurs après blessures) qui ne sont pas suffisamment atténuées par la seule administration de paracétamol.

Suppositoires

Possibilités d'emploi:
Traitement des douleurs d'intensité modérée (maux de tête, maux de dents, douleurs articulaires et ligamentaires, douleurs dorsales, douleurs après blessures) qui ne sont pas suffisamment atténuées par la seule administration de paracétamol.

Posologie/Mode d'emploi

Dose unique habituelle pour les enfants: 10 à 15 mg de paracétamol/kg du poids corporel +0,5 à 1 mg de codéine/kg du poids corporel.

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Age         Poids          Dose unique              
            corporel                                
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6-9 ans     22-30 kg       ½-1 comprimé             
                           (250-500 mg/15-30 mg)    
9-12 ans    30-40 kg       1 comprimé               
                           (500 mg/30 mg)           
plus de     plus de        1 suppositoire adultes   
12 ans et   40 kg          (750 mg/30 mg)           
adultes                    ou 1-2 comprimés         
                           (500-1000 mg/30-60 mg)   
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Age         Poids          Dose journalière         
            corporel       maximale des principes   
                           actifs                   
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6-9 ans     22-30 kg       1500 mg de paracétamol   
                           et 90 mg de codéine      
9-12 ans    30-40 kg       2000 mg de paracétamol   
                           et 120 mg de codéine     
plus de     plus de        4000 mg de paracétamol   
12 ans et   40 kg          et 240 mg de codéine     
adultes                                             
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Age         Poids          Dose journalière         
            corporel       maximale des formes      
                           d'administration         
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6-9 ans     22-30 kg       3 comprimés              
9-12 ans    30-40 kg       4 comprimés              
plus de     plus de        5 suppositoires ou       
12 ans et   40 kg          8 comprimés              
adultes                                             
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Limitations d'emploi

Contre-indications
hypersensibilité au paracétamol ou à la codéine et aux substances apparentées;
troubles graves de la fonction hépatique/hépatite aiguë;
troubles graves de la fonction rénale;
hyperbilirubinémie constitutionnelle héréditaire (maladie de Gilbert);
maladies pour lesquelles il faut éviter une atténuation du centre respiratoire (p.ex. en cas d'insuffisance respiratoire);
obstruction grave des bronches, crise d'asthme, oedème pulmonaire;
coma;
enfants en-dessous de 6 ans.

Précautions

La prudence est de mise en cas de:
insuffisance rénale et/ou hépatique;
anémie hémolytique en cas de déficit en glucose-6-phosphate-déshydrogenase;
utilisation concomitante de médicaments potentiellement hépatotoxiques ou d'inducteurs des enzymes hépatiques;
colique hépatique/pancréatite;
épilepsie;
troubles du centre respiratoire et des fonctions respiratoires (p.ex. apnée du sommeil, myasthénie);
troubles de conscience;
états de pression cérébrale élevée, patients avec un traumatisme cérébro-crânien (évaluation difficile de l'état de conscience et élargissement de la pupille);
patients souffrant d'asthme et/ou de maladies chroniques des voies respiratoires obstructives;
dépendance actuelle ou antécédente aux opioïdes, risque de toxicomanie.
La prudence est de mise lors de la consommation d'alcool. D'une part, la surconsommation d'alcool peut augmenter la toxicité hépatique de paracétamol, et ceci surtout en présence de carence alimentaire simultanée. Dans ces cas, une dose thérapeutique de paracétamol suffit pour causer des lésions hépatiques. D'autre part, une atténuation additive ou synergique du système nerveux central (SNC) peut se produire en cas de la consommation simultanée de l'alcool et de la codéine.
Il convient de ne pas prendre des doses élevées de codéine en présence d'hypovolémie (chute de la tension).
En cas de constipation chronique, il convient de ne pas prendre/utiliser Codol sur une longue durée.

Pharmacodépendance:
Après une administration chronique de codéine, il y a un certain risque de développement d'une dépendance corporelle et/ou psychique avec des symptômes de privation à l'arrêt de l'administration.
Il faut attirer l'attention du patient sur le fait que Codol ne doit pas être pris/utilisé régulièrement et sur une longue durée sans surveillance médicale.
Il faudra signaler au patient que l'absorption chronique d'analgésiques peut provoquer des céphalées qui peuvent nécessiter la prise de nouveaux analgésiques à leur tour générateurs de céphalées (nommées: céphalées dues aux analgésiques).
L'absorption prolongée d'analgésiques, surtout en cas de prise concomitante de plusieurs principes actifs analgésiques, peut entraîner une lésion rénale irreversible avec risque d'une insuffisance rénale terminale (néphropathie due aux analgésiques).

Vigilance, capacité de réaction:
La prise de codéine peut entraver l'aptitude à conduire un véhicule motorisé ou une machine. Ceci est d'autant plus valable lors d'alcool ou d'autres substances agissant sur le système nerveux central sont consommés en association avec la codéine.

Grossesse/Allaitement
Catégorie de grossesse C.
Il n'existe aucune étude contrôlée pour cette association ni sur des animaux ni sur des femmes enceintes. Le médicament ne doit être administré que lorsque le bénéfice potentiel est supérieur au risque foetal.
Dans le cas de la codéine, un potentiel tératogène faible et/ou embryotoxique ne peut être exclu, c'est pourquoi il convient de peser avec une prudence particulière le bénéfice et le risque dans l'application au cours des premiers mois de grossesse (1er trimestre). Il ne faut pas utiliser la codéine avant l'accouchement ou en cas de risque d'accouchement prématuré parce que, étant donné que la codéine franchit la barrière placentaire, des troubles respiratoires (dépression respiratoire) chez le nouveau-né pourraient être provoquées.
Les études de la reproduction avec paracétamol chez les animaux n'ont montré aucun risque pour le foetus mais il n'existe aucune étude contrôlée dans le cas des femmes enceintes. Le risque que comporte la prise de paracétamol en dosage correct durant la grossesse au niveau de lésions fonctionnelles et organiques, de malformations et de troubles de l'adaptation est considéré, à l'heure actuelle, comme faible.
Le paracétamol passe dans le lait maternel. La concentration dans le lait maternel est similaire à la concentration momentanée dans le plasma de la mère. Cependant, il n'y a pas d'évidence suggérant un risque pour le nourrisson.
La codéine passe dans le lait maternel de sorte que les nourrissons allaités réagissent à la codéine lorsque la mère prend de la codéine en fortes doses. Après la prise de doses thérapeutiques usuelles, de faibles quantités de codéine ont été dépistées dans le lait maternel; on suppose que ces quantités sont trop faibles pour poser des problèmes aux nourrissons allaités.

Effets indésirables

Système gastro-intestinal:
fréquemment des nausées et des vomissements surtout au début du traitement;
fréquemment des constipations.

Réactions d'hypersensibilité:
occasionnellement des réactions cutanées érythémateuses, urticariennes et des rougeurs de la peau, rarement un prurit;
rarement des réactions allergiques comme l'oedème de Quincke, dyspnée, bronchospasme, sudation, nausées, chute de tension jusqu'au choc;
un petit nombre de patients (5 à 10%) sujets à l'asthme induit par l'acide acétylsalicylique ou sujets à d'autres manifestations d'une si nommée intolérance d'acide acétylsalicylique peuvent faire une réaction similaire au paracétamol (asthme dû aux analgésiques).

Sang et organes hématopoïétiques:
rarement thrombocytopénie d'origine allergique, leucopénie, agranulocytose, pancytopénie, neutropénie, anémie hémolytique.

Foie:
Voir rubrique «Précautions».

Système urogénital:
Augmentation du tonus de la musculature lisse, anurèse.

Coeur, circulation:
un bradycardie et d'autres effets cholinergiques peuvent apparaître sous l'effet d'agonistes opiacés.

Réactions du SNC:
fréquemment de légers maux de tête et une légère somnolence, sédation;
en cas de doses plus élevées ou dans le cas de patients particulièrement sensibles, la coordination motrice visuelle et les facultés visuelles peuvent être diminuées en rapport avec le dosage et une euphorie peut apparaître;
les opiacés provoquent un rétrécissement des pupilles;
rarement des troubles du sommeil, des bruits dans l'oreille;
occasionnellement confusion, vertige.

Système respiratoire:
rarement dépression respiratoire.

Autres:
rarement dessèchement de la bouche;
dans des cas isolés, la codéine provoque une augmentation du poids;
comme pour tous les médicaments contenant de la codéine, il peut se produire une pharmacodépendance (cf. «Précautions»);
la prudence est de mise lors de la consommation d'alcool (cf. «Précautions»).

Interactions

Paracétamol
Les médicaments inducteurs d'enzymes comme le phénobarbital, la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoine et l'hydrazide de l'acide isonicotinique (HIN) aggravent l'hépatoxicité du paracétamol.
Le salicylamide prolonge la demi-vie d'élimination du paracétamol et multiplie la production de métabolites hépatoxiques.
L'alcool peut augmenter la toxicité hépatique du paracétamol (cf. «Précautions»).
Les agents qui ralentissent l'évacuation gastrique (p.ex. propanthéline) diminuent la vitesse de résorption.
Les agents qui accélèrent l'évacuation gastrique (p.ex. métoclopramide) augmentent la vitesse de résorption.
Chloramphénicol: le paracétamol multiplie par cinq la demi-vie d'élimination du chloramphénicol.
L'administration simultanée de chlorzoxazone et paracétamol augmente l'hépatoxicité des deux substances.
Le risque d'une neutropénie est renforcé par une administration simultanée de la zidovudine et du paracétamol.
La prudence est de mise lors de la consommation d'alcool (cf. «Précautions»).

Codéine
En raison de la transformation métabolique de la codéine en morphine via CYP2D6, d'autres médicaments qui sont décomposés par le CYP2D6 ou qui inhibent le CYP2D6, peuvent diminuer l'efficacité de la codéine. Il convient de mentionner dans ce contexte:
la chinidine;
les inhibiteurs sélectifs de reprise de sérotonine (p.ex. la fluoxétine, la paroxétine, la sertraline);
les neuroleptiques (p.ex. la chlorpromazine, le halopéridol, la levomépromazine, la thioridazine);
les antidépresseurs tricycliques (p.ex. l'amitriptyline, la nortriptyline, la clomipramine, l'imipramine).
Les médicaments qui exercent un effet atténuant sur le SNC, peuvent renforcer une atténuation sur le SNC (cf. «Précautions»). Il convient de mentionner:
les anxiolytiques;
les antidépresseurs;
les inhibiteurs MAO;
les hypnotiques;
les narco-analgésiques;
les barbiturates.
La prise simultanée d'anticholinergiques et de codéine peut mener à l'inhibition de l'activité intestinale portant le risque d'un iléus paralytique.
La codéine peut modifier le métabolisme de la zidovudine par inhibition compétitive de la glucuronidation ou par inhibition directe du métabolisme hépatique microsomal.
La prudence est de mise lors de la consommation d'alcool (cf. «Précautions»).

Surdosage

Sur la base des expériences réalisées sur les substances isolées, il faut s'attendre aux symptômes suivants en cas de surdosage au niveau de l'association:

Paracétamol
Après la prise orale de 7,5 à 10 g de paracétamol chez les adultes et de 150 à 200 mg/kg chez l'enfant (même à plus faibles doses particulièrement chez les patients prédisposés, p.ex. ceux avec une consommation excessive d'alcool ou une réserve de glutathion déficitaire en cas de carence nutritionnelle), des signes d'intoxication aigus apparaissent aux cellules hépatiques et au tubule rénal sous forme de nécroses cellulaires, présentant un danger mortel.
Des concentrations plasmatiques de >200 µg/ml après 4 h, de >100 µg/ml après 8 h, de >50 µg/ml après 12 h et de >30 µg/ml après 15 h provoquent des lésions hépatiques à issue mortelle par coma hépatique. L'hépatotoxicité est directement dépendante de la concentration plasmatique.

Symptômes:

1re phase (= 1er jour): Nausées, vomissements, douleurs abdominales, inappétence, sentiment général de malaise.

2e phase (= 2e jour): Amélioration subjective, hypertrophie du foie, valeurs transaminasiques élevées, augmentation du taux de bilirubine, temps de thromboplastin prolongé.

3e phase (= 3e jour): Valeurs transaminasiques fortement élevées, ictère, hypoglycémie, coma hépatique.

Traitement: La simple suspicion d'intoxication justifie un traitement efficace immédiat qui englobera les mesures suivantes:
Lavage gastrique (seulement judicieux dans les 1 (à 2) h suivantes), puis administration du charbon actif.
Administration orale de N-acétylcystéine. Dans des situations, lorsque l'administration orale de l'antidote n'est pas possible ou qu'elle n'est pas aisée (p.ex. en cas de vomissements violents, trouble de la conscience), celui-ci peut être administré par voie intraveineuse.
Mesurer la concentration du paracétamol dans le plasma (pas avant 4 heures après la prise).

Codéine

Symptômes: Le trait caractéristique du surdosage est la dépression respiratoire extrême. Les symptômes suivants, ressemblent en grande partie à ceux de l'intoxication à la morphine, peuvent apparaître: une somnolence extrême pouvant aller jusqu'à des états de stupeur et de coma, le plus souvent liés à un myosis, souvent à des vomissements, des maux de tête, des anurèses et des constipations, une cyanose, une hypoxie, une hypothermie, des rougeurs de la peau et des enflures, une perte du tonus des muscles du squelette et une aréflexie, parfois une bradycardie et une perte de tension, occasionnellement, surtout chez les enfants, uniquement des crampes.

Traitement: L'effet de la codéine peut être éliminé avec des antagonistes opiacés comme p.ex. la naloxone. La naloxone peut aussi être administrée en perfusion. La prise de naloxone doit être répétée, car la durée d'action de la codéine est plus longue que celle de la naloxone. En outre, il est indiqué de prendre des mesures symptomatiques, surtout un positionnement stable sur le côté, la ventilation et le traitement de choc.

Remarques particulières

Conservation
Conserver au sec et à température ambiante (15-25 °C).
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date indiquée sur le récipient par «EXP».

Numéros OICM

52831, 52830.

Mise à jour de l'information

Août 1999.
RL88