Composition

Principes actifs
Oxcarbazepinum.
Excipients
Comprimés pelliculés à 150 mg:
silica colloidalis anhydrica, crospovidonum, hypromellosum, magnesii stearas, cellulosum microcristallinum, pelliculage: macrogolum 4000, talcum, hypromellosum, E171, E172 (flavum), E172 (rubrum), E172 (nigrum) pro compresso obducto.
Comprimés pelliculés à 300 mg:
silica colloidalis anhydrica, crospovidonum, hypromellosum, magnesii stearas, cellulosum microcristallinum, pelliculage: hypromellosum, macrogolum 8000, talcum, E171, E172 (flavum) pro compresso obducto.
Comprimés pelliculés à 600 mg:
silica colloidalis anhydrica, crospovidonum, hypromellosum, magnesii stearas, cellulosum microcristallinum, pelliculage: macrogolum 4000, talcum, hypromellosum, E171, E172 (rubrum), E172 (nigrum) pro compresso obducto.
Suspension orale:
aqua purificata, sorbitolum liquidum non cristallisabile 250 mg corresp. sorbitolum 175 mg, propylenglycolum 25 mg, cellulosum dispergibile, macrogoli 8 stearas typus I, aromatica (Yellow plum lemon), saccharinum natricum, E300, E200, propylis parahydroxybenzoas 0.3 mg, E218 1.2 mg ad suspensionem pro 1 ml correspond. natrium < 23 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

Trileptal est utilisé pour le traitement des crises partielles avec ou sans crises tonico-cloniques secondaires généralisées ainsi que pour le traitement des crises tonico-cloniques généralisées.
Trileptal est utilisé chez l'adulte et l'enfant à partir de 1 mois.

Posologie/Mode d’emploi

Mode d'emploi
Trileptal est utilisé soit en monothérapie, soit associé à d'autres médicaments antiépileptiques (MAE). En monothérapie comme en association, le traitement par Trileptal débute par une dose cliniquement efficace, répartie en deux prises par jour. La dose peut être augmentée selon la réponse clinique du patient. Lors d'associations, la charge médicamenteuse antiépileptique globale du patient étant accrue, il peut être nécessaire de réduire la dose du MAE associé et/ou d'augmenter plus lentement la dose de Trileptal (cf. «Interactions»).
Trileptal peut être pris pendant ou en dehors des repas.
Les comprimés pelliculés comportent une rainure décorative et peuvent être partagés en deux afin de faciliter la prise, et non pour le dosage d'une demi-unité.
La suspension orale convient aux jeunes enfants et autres patients qui ne peuvent pas avaler de comprimés pelliculés.
Avant d'utiliser Trileptal en suspension orale, le flacon doit être bien agité et la dose prescrite doit être prélevée sans tarder. Pour prélever la quantité de suspension orale prescrite dans le flacon, il convient d'utiliser la seringue doseuse fournie. Lors de l'utilisation de la seringue doseuse de 1 ml (fournie dans l'emballage contenant le flacon de 100 ml pour les jeunes enfants), il faut arrondir au 0.1 ml le plus proche respectivement au 0.5 ml les plus proches lors de l'utilisation de la seringue doseuse de 10 ml (fournie dans l'emballage contenant le flacon de 250 ml pour les enfants plus âgés et les adultes).
La suspension orale peut être administrée directement à partir de la seringue doseuse ou ajoutée à une petite quantité d'eau immédiatement avant l'administration. Après chaque emploi, le flacon doit être refermé et l'extérieur de la seringue nettoyé avec un mouchoir en papier propre et sec.
La suspension orale et les comprimés pelliculés sont bioéquivalents et interchangeables à doses égales. (cf. «Pharmacocinétique»).
La prescription de la suspension orale de Trileptal doit être indiquée en millilitres (cf. table de conversion ci-dessous, qui indique pour chaque dose en milligrammes la quantité correspondante en millilitres):

Posologie
L'effet thérapeutique de l'oxcarbazépine est essentiellement assuré par le métabolite actif, le dérivé 10monohydroxylé (MHD) de l'oxcarbazépine (cf. «Propriétés/effets», «Pharmacodynamique»).
Un contrôle systématique des concentrations plasmatiques de l'oxcarbazépine ou du MHD n'est pas nécessaire. Cependant, la surveillance des concentrations plasmatiques de MHD pendant le traitement par Trileptal peut être envisagée afin d'exclure l'inobservance du traitement ou dans les situations où l'on s'attend à une modification de la clairance du MHD, par exemple dans les situations suivantes:
·modifications de la fonction rénale (cf. «Patients présentant des troubles de la fonction rénale»);
·grossesse (cf. «Grossesse, Allaitement» et «Propriétés/Effets»);
·emploi concomitant de médicaments inducteurs d'enzymes hépatiques (cf. «Interactions»).
Dans ces cas, la dose de Trileptal peut, le cas échéant, être ajustée (en fonction des concentrations plasmatiques déterminées 2 à 4 heures après l'administration de la dose), afin de maintenir les concentrations maximales de MHD à < 35 mg/l. La clairance du MHD calculée en fonction du poids (L/h/kg) est nettement plus élevée chez l'enfant que chez l'adulte (cf. «Instructions posologiques particulières»).
Adultes: monothérapie et traitement associé
Les instructions posologiques suivantes s'appliquent à tous les patients ne présentant pas d'insuffisance rénale.
Dose initiale recommandée
Le traitement par Trileptal pourra débuter avec une dose de 600 mg par jour (8–10 mg/kg/jour), répartie en 2 prises. La dose quotidienne pourra être augmentée par paliers de 600 mg au maximum, à intervalles d'environ une semaine, afin d'obtenir la réponse clinique souhaitée.
Dose d'entretien
La dose d'entretien quotidienne se situe entre 600 mg et 2400 mg, la majorité des patients répondant à une dose quotidienne de 900 mg.
Dose maximale recommandée
Des études cliniques contrôlées en monothérapie ont montré que la dose quotidienne de 1200 mg est efficace chez des patients non traités au préalable par des antiépileptiques. Une dose quotidienne de 2400 mg de Trileptal s'est révélée efficace dans les épilepsies réfractaires de patients traités au préalable par d'autres antiépileptiques qui ont été substitués par Trileptal en monothérapie. Dans le cas de traitements associés, la majorité des patients n'a pas pu tolérer une dose quotidienne maximale de 2400 mg de Trileptal sans une réduction de la posologie des autres antiépileptiques associés, essentiellement en raison d'effets indésirables touchant le système nerveux central.
Des doses quotidiennes de plus de 2400 mg n'ont pas été étudiées de façon systématique.
Instructions posologiques particulières
Enfants et adolescents
Trileptal est destiné à être utilisé chez les enfants à partir de 1 mois. Les enfants de moins de 1 mois n'ont pas été étudiés au cours des études cliniques contrôlées.
Dose initiale recommandée
En monothérapie et en traitement associé, le traitement débutera avec une dose de 8–10 mg/kg/jour répartie en deux prises.
Dose d'entretien
Dans le cadre du traitement associé, la dose d'entretien visée de Trileptal est de 30–46 mg/kg/jour et elle doit être atteinte au bout de deux semaines.
Dans le cadre d'une étude portant sur le traitement associé et incluant des enfants et des adolescents âgés de 3 à 17 ans chez qui une dose cible quotidienne de 46 mg/kg/jour devait être atteinte, la dose quotidienne médiane était de 31 mg/kg/jour (éventail posologique: de 6 à 51 mg/kg/jour). Dans le cadre d'une étude portant sur le traitement associé et incluant des enfants âgés de 1 mois à moins de 4 ans, chez qui une dose cible quotidienne de 60 mg/kg/jour devait être atteinte, 56% des patients ont atteint une dose finale d'au moins 55 mg/kg/jour.
Dose maximale recommandée
En cas d'indication clinique, la dose quotidienne peut être augmentée à intervalles d'une semaine et par paliers de 10 mg/kg/jour au maximum, jusqu'à une dose quotidienne maximale de 60 mg/kg/jour, pour obtenir l'effet souhaité.
Influence de la clairance du MHD calculée en fonction du poids sur la posologie pédiatrique
Tant dans le traitement associé qu'en monothérapie, la clairance du MHD (métabolite actif de l'oxcarbazépine) calculée en fonction du poids (L/h/kg) est nettement plus élevée chez les enfants (en particulier chez les enfants âgés de 1 mois à moins de 4 ans) que chez les adultes (cf. «Pharmacocinétique»). Par conséquent, il peut être nécessaire de doubler la dose d'oxcarbazépine par poids corporel chez les enfants âgés de 1 mois à moins de 4 ans et d'augmenter la dose d'oxcarbazépine par poids corporel de 50% chez les enfants âgés de 4 à 12 ans.
Influence de l'administration concomitante d'antiépileptiques inducteurs enzymatiques sur la posologie pédiatrique
Chez les enfants âgés de 1 mois à moins de 4 ans, l'influence des antiépileptiques inducteurs enzymatiques sur la clairance corrigée en fonction du poids semble être supérieure à celle observée chez les enfants plus âgés. Chez les enfants âgés de 1 mois à moins de 4 ans, lors d'un traitement associant des antiépileptiques inducteurs enzymatiques, un dosage d'oxcarbazépine par poids corporel de 60% plus élevé que lors d'une monothérapie ou d'une association avec des antiépileptiques non inducteurs enzymatiques peut être nécessaire. Chez les enfants plus âgés (≥4 ans) traités par des antiépileptiques inducteurs enzymatiques, la posologie par poids corporel requise peut n'être que légèrement supérieure à celle utilisée sous monothérapie.
Les recommandations posologiques susmentionnées (adultes, patients âgés et enfants) reposent sur les doses utilisées dans les études cliniques dans toutes les tranches d'âge. De plus faibles doses initiales peuvent cependant aussi être utilisées lorsque cela est indiqué.
Patients âgés (dès 65 ans)
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction de l'âge seulement, étant donné que la dose thérapeutique d'oxcarbazépine est évaluée de manière individuelle (cf. «Pharmacocinétique»). L'adaptation de la posologie est toutefois recommandée chez les patients âgés présentant des troubles de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (cf. «Patients présentant des troubles de la fonction rénale»). Chez les patients présentant un risque d'hyponatrémie, une surveillance étroite des taux de sodium est nécessaire (cf. «Mises en garde et précautions»).
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Trileptal n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave. C'est pourquoi la prudence est de rigueur lors de l'administration de Trileptal à ces patients (cf. «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 30 ml/min), le traitement par Trileptal doit débuter à une posologie réduite de moitié par rapport à la posologie initiale habituelle (soit 300 mg/jour). La dose sera ensuite augmentée avec des intervalles d'au moins une semaine jusqu'à l'obtention de la réponse clinique souhaitée (cf. «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). L'augmentation de la posologie chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale nécessite une surveillance accrue.

Contre-indications

Hypersensibilité connue à l'oxcarbazépine, à l'eslicarbazépine ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Réactions d'hypersensibilité
Sous traitement par oxcarbazépine, des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées; aussi bien des réactions de type I que d'autres types de réactions d'hypersensibilité ont été observées. En cas d'apparition de symptômes correspondants, Trileptal doit être arrêté et le traitement remplacé par un autre antiépileptique.
Réactions de type I: des symptômes comme éruptions cutanées, prurit, urticaire, dyspnée, bronchospasme, angioedème allant jusqu'à un choc anaphylactique ont été rapportés. Les cas avec angioedème anaphylactique ont touché le larynx, la langue, les lèvres et les paupières. De telles réactions ont été observées aussi bien après la première prise de Trileptal qu'après les prises suivantes.
En cas d'antécédents de réactions d'hypersensibilité à la carbamazépine, les patients doivent être informés d'un risque de réaction d'hypersensibilité croisée (p.ex. réactions cutanées graves) à l'oxcarbazépine de l'ordre de 25–30% lors du traitement par Trileptal. Il est donc important de déterminer, avant de commencer un traitement par Trileptal, si les patients ont été traités précédemment par de la carbamazépine. En règle générale, les patients ayant déjà eu une réaction d'hypersensibilité à la carbamazépine ne doivent être traités par Trileptal que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel. Le traitement par Trileptal doit être arrêté immédiatement en cas de signes ou symptômes d'hypersensibilité.
Autres réactions d'hypersensibilité, y compris réactions d'hypersensibilité multi-organiques: de telles réactions ont été observées aussi bien chez les adultes que chez les enfants en relation temporelle étroite avec le début du traitement (le plus souvent dans les trois premières semaines, parfois aussi plus tardivement). La symptomatologie était très diverse. La plupart du temps, les patients ne présentaient pas seulement de la fièvre et une éruption cutanée, mais aussi une atteinte simultanée d'autres systèmes d'organes. Ont été rapportés: asthénie, prurit, arthralgies, tuméfaction des articulations, adénopathies, splénomégalie, anomalies hématologiques (p.ex. éosinophilie, thrombopénie, neutropénie), œdème pulmonaire, modifications pulmonaires interstitielles, altération des tests fonctionnels hépatiques, hépatite, protéinurie, oligurie, néphrite interstitielle, défaillance rénale et syndrome hépato-rénal. Des symptômes concernant d'autres systèmes d'organes peuvent également apparaître. Dans de rares cas, une hospitalisation a été nécessaire; dans certains cas isolés, le pronostic vital a été menacé.
De telles réactions d'hypersensibilité ont aussi été observées chez des patients sans antécédents d'hypersensibilité à la carbamazépine.
Des réactions cutanées graves ont été rapportées dans de très rares cas en relation avec l'utilisation de Trileptal, y compris le syndrome de Stevens-Johnson, la nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell lié au médicament) et l'érythème polymorphe. Pour les patients qui présentent une réaction cutanée grave, il peut être nécessaire de recourir à l'hospitalisation car de tels états peuvent mettre la vie en danger. De tels cas liés à la prise de Trileptal sont survenus aussi bien chez des adultes que chez des enfants. Cette survenue a eu lieu au bout de 19 jours (durée médiane).
Si un patient sous Trileptal développe une réaction cutanée, il faut envisager l'arrêt du traitement par Trileptal et le passage à un autre traitement antiépileptique. Divers cas isolés de récidive de réaction cutanée grave ont été signalés après la reprise du traitement par Trileptal.
De plus en plus de preuves soutiennent que différents allèles HLA jouent un rôle dans les réactions indésirables immunitaires et cutanées chez les patients prédisposés.
Association avec l'allèle HLA-B*1502
Des études rétrospectives menées chez des patients d'origine chinoise Han ou thaïlandaise ont montré qu'il existait une forte corrélation entre la présence de l'allèle de l'antigène des leucocytes humains (HLA)-B*1502 et les réactions cutanées de type SSJ/NET lors de l'utilisation de la carbamazépine. La structure chimique de l'oxcarbazépine étant similaire à celle de la carbamazépine, un risque accru de réactions cutanées de type SSJ/NET existe probablement aussi sous oxcarbazépine chez les patients porteurs du HLA-B*1502. Certaines données décrivent également une telle association pour l'oxcarbazépine.
La prévalence des porteurs de cet allèle est d'environ 20% aux Philippines, 13.5% au Vietnam, 2–12% dans la population chinoise Han, 8% en Thaïlande, ainsi que 2–6% en Corée et en Inde. La prévalence de l'allèle HLA-B*1502 est en revanche négligeable (< 1%) dans la population caucasienne, de même que chez les Africains, les Japonais, la population autochtone d'Amérique et chez les individus d'origine espagnole.
C'est la prévalence des porteurs homozygotes de cet allèle qui est indiquée. Le pourcentage d'hétérozygotes (et donc de personnes présentant un risque potentiellement accru de réactions cutanées) est dans chaque cas presque deux fois plus élevé.
Avant de débuter un traitement par Trileptal, il faut rechercher la présence de l'allèle HLA-B*1502 chez les patients qui présentent un risque accru en raison de leur origine. En cas de résultat positif, il faut renoncer au traitement par Trileptal, sauf si le bénéfice l'emporte nettement sur le risque. Lors du choix thérapeutique, il faut prendre en considération le fait que le HLA-B*1502 représente aussi un facteur de risque avec d'autres antiépileptiques. Un dépistage du HLA-B*1502 n'est pas nécessaire dans les groupes de population où la prévalence est plus faible. Le dépistage n'est pas non plus indiqué chez les patients utilisant Trileptal depuis longtemps, car le SSJ/NET ne survient le plus souvent que dans les premiers mois du traitement.
Association avec l'allèle HLA-A*3101
L'antigène des leucocytes humains (HLA)-A*3101 peut constituer un facteur de risque de développement de réactions cutanées indésirables telles que SSJ/NET, DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), PEAG (pustulose exanthématique aiguë généralisée) et éruptions maculopapuleuses. Il existe en particulier des données suggérant que l'allèle HLA-A*3101 est associé à un risque accru de réactions cutanées (SSJ/NET, DRESS, PEAG) et d'éruptions maculopapuleuses induites par la carbamazépine.
La prévalence de cet allèle varie fortement selon les populations ethniques. La prévalence dans la population européenne est d'environ 2–5% et d'environ 10% dans la population japonaise. Dans la majorité des populations australienne, asiatique, africaine et nord-américaine, il est estimé que la prévalence est inférieure à 5%.
C'est la prévalence des porteurs homozygotes de cet allèle qui est indiquée. Le pourcentage d'hétérozygotes (et donc de personnes présentant un risque potentiellement accru de réactions cutanées) est dans chaque cas presque deux fois plus élevé.
Un dépistage du HLA-A*3101 dans les groupes de population à faible prévalence n'est pas recommandé. De la même manière, un dépistage n'est pas indiqué chez les patients prenant Trileptal depuis longtemps puisque le SSJ/NET, le DRESS, la PEAG ainsi que les éruptions maculo-papuleuses n'apparaissent généralement qu'au cours des premiers mois de traitement.
Un traitement par Trileptal peut être administré aux patients d'origine européenne ou japonaise porteurs de l'allèle HLA-A*3101, dans la mesure où le bénéfice l'emporte sur le risque.
Les résultats d'un screening génétique ne peuvent pas remplacer une surveillance adaptée du patient car le risque de réaction cutanée grave peut être influencé par d'autres facteurs (comorbidité, par exemple).
Risque d'aggravation des crises
Un risque d'aggravation des crises a été rapporté avec Trileptal. Un risque d'aggravation des crises a surtout été observé chez les enfants, mais il peut aussi exister chez les adultes. En cas d'aggravation des crises, Trileptal doit être arrêté.
Hyponatrémie
Des hyponatrémies, avec des taux sériques de sodium inférieurs à 125 mmol/l, généralement asymptomatiques et n'ayant pas nécessité d'ajustement thérapeutique, ont été rapportées chez 2.7% des patients traités par Trileptal. Si une intervention clinique est envisagée, l'expérience acquise au cours des études cliniques montre que la natrémie se normalise après la réduction de la dose de Trileptal, l'arrêt du traitement par Trileptal ou la mise en place d'un traitement symptomatique (p.ex. par restriction hydrique).
Chez les patients présentant une affection rénale préexistante nécessitant un apport liquidien élevé, chez les patients présentant une natrémie basse préexistante (p.ex. syndrome de sécrétion inappropriée d'ADH) et chez les patients recevant de façon concomitante des traitements hyponatrémiants (p.ex. diurétiques, desmopressine) ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens (p.ex. indométacine), la natrémie devra être déterminée avant l'instauration du traitement. Par la suite, la natrémie devra être déterminée après environ 2 semaines, puis tous les mois pendant les 3 premiers mois du traitement ou selon la nécessité clinique. Les facteurs de risque susmentionnés sont retrouvés en particulier chez le sujet âgé. Chez les patients traités par Trileptal et devant commencer un traitement hyponatrémiant, les mêmes recommandations pour la détermination de la natrémie devront s'appliquer. De façon générale, si des symptômes cliniques évocateurs d'hyponatrémie apparaissent lors du traitement par Trileptal, la détermination de la natrémie doit être envisagée. Chez tous les autres patients, un contrôle de la natrémie dans le cadre du bilan biologique habituel est suffisant.
Très rarement, une hyponatrémie cliniquement significative (Na < 125 mmol/l) peut se développer au cours d'un traitement par Trileptal. Elle se développe généralement pendant les 3 premiers mois de traitement, mais il est arrivé que des patients ne développent un taux sérique de sodium < 125 mmol/l qu'un an après le début du traitement. On a par ailleurs observé des cas accompagnés de crises convulsives, de désorientation, d'une diminution de la perception, d'une encéphalopathie, de troubles de la vision (p.ex. vision floue), de vomissements, de nausées et d'une carence en acide folique.
Dans des cas isolés, un «syndrome de sécrétion inappropriée d'ADH» (syndrome SIADH) peut survenir sous traitement par Trileptal.
Antécédents de pathologies cardiaques
Un contrôle régulier du poids des patients présentant une insuffisance cardiaque devra être effectué afin de détecter la survenue d'une rétention liquidienne. En cas de rétention liquidienne ou d'aggravation de la fonction cardiaque, la natrémie devra être déterminée. Si une hyponatrémie est constatée, la restriction hydrique est une mesure thérapeutique importante.
Étant donné qu'une perturbation de la conduction de l'influx au niveau du cœur peut survenir sous l'oxcarbazépine, mais très rarement, les patients présentant déjà des troubles de la conduction (p.ex. bloc AV, arythmies) doivent être très étroitement surveillés.
Hypothyroïdie
L'hypothyroïdie est un effet indésirable très rare de l'oxcarbazépine. Compte tenu de l'importance des hormones thyroïdiennes pour le développement des enfants après la naissance, un examen de la fonction thyroïdienne est recommandé avant de débuter le traitement par Trileptal dans le groupe de patients pédiatriques, en particulier chez les enfants de 2 ans ou moins. Une surveillance de la fonction thyroïdienne est également recommandée pendant le traitement par Trileptal dans le groupe de patients pédiatriques. Chez les patients souffrant d'hypothyroïdie, une surveillance de la fonction thyroïdienne est recommandée pour déterminer la dose du traitement hormonal de substitution.
Tendance suicidaire
Des idées et des comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques dans différentes indications. Une méta-analyse d'études randomisées, contrôlées contre placebo et menées sur des antiépileptiques a également montré une légère augmentation du risque d'idées et de comportements suicidaires. Le mécanisme du déclenchement de cet effet indésirable n'est pas connu et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'une augmentation de ce risque lors de la prise de Trileptal.
C'est pourquoi les patients doivent être surveillés afin de déceler tout signe d'idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié devra être envisagé. Il faut conseiller aux patients (et aux personnes soignantes) de consulter un médecin en cas de survenue de signes d'idées ou de comportements suicidaires.
Autres risques et mesures de précaution
Après la mise sur le marché, de très rares cas d'agranulocytose, d'anémie aplasique et de pancytopénie ont été rapportés chez des patients traités par Trileptal. La relation de causalité ne peut pas être établie en raison de la très faible incidence et des facteurs supplémentaires éventuellement impliqués (p.ex. maladie sous-jacente, traitements concomitants). En cas de signes d'une dépression médullaire significative, il convient d'envisager l'arrêt du traitement.
Fonction hépatique
Des très rares cas d'hépatites ont été rapportés dont l'évolution spontanée a été favorable dans la plupart des cas. Lorsqu'une insuffisance hépatique est suspectée, un contrôle de la fonction hépatique devra être réalisé et l'arrêt du traitement par Trileptal envisagé. La prudence est de rigueur lors du traitement des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (cf. «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»).
Fonction rénale
Chez les patients insuffisants rénaux (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min), la prudence est de rigueur pendant le traitement par Trileptal, en particulier en ce qui concerne la dose initiale et l'augmentation de la dose (cf. «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
Lors de l'utilisation prolongée de Trileptal, une réduction de la densité minérale osseuse allant jusqu'à une ostéoporose manifeste avec apparition de fractures a été rapportée. Le mécanisme exact par lequel l'oxcarbazépine influence le métabolisme osseux est inconnu à ce jour.
Effets liés à l'arrêt du traitement
Comme pour les autres antiépileptiques, un arrêt brusque du traitement par Trileptal doit être évité. La posologie doit être réduite progressivement afin de limiter le risque d'apparition d'une crise, c'est-à-dire l'exacerbation des crises ou un état de mal épileptique. Lorsqu'un arrêt rapide est inévitable, p.ex. en raison d'effets indésirables graves, un médicament adéquat (p.ex. Diazépam IV, rectal; phénytoïne IV) doit être administré pendant la phase de passage à un autre épileptique et le patient doit être surveillé étroitement.
L'oxcarbazépine possède un plus faible effet d'induction enzymatique que la carbamazépine. Dans certaines conditions, la posologie d'autres antiépileptiques administrés en même temps doit être diminuée (voir «Interactions/médicaments antiépileptiques»).
Mesures de précautions particulières pendant la grossesse
Les antiépileptiques peuvent accentuer une carence en acide folique. La carence en acide folique étant associé pendant la grossesse à un accroissement du taux de malformations, il est recommandé de prescrire une supplémentation en acide folique avant et pendant la grossesse.
Suite aux modifications physiologiques pendant la grossesse, le taux sérique du métabolite actif de l'oxcarbazépine, le dérivé 10monohydroxylé (MHD) peut diminuer graduellement pendant la grossesse. Il est recommandé de surveiller soigneusement l'efficacité chez les femmes traitées par Trileptal pendant la grossesse. Pour garantir une prophylaxie adéquate des crises pendant toute la grossesse, la concentration plasmatique du MHD doit, le cas échéant, être déterminée. Un contrôle post-partum de la concentration plasmatique du MHD peut être indiqué si la posologie de Trileptal a dû être augmentée pendant la grossesse.
Fertilité
Il n'existe pas de données relatives à la fertilité dans l'espèce humaine. Des études menées chez l'animal n'ont mis en évidence aucune altération de la fertilité, mais un effet négatif sur les paramètres de reproduction chez les femelles; un risque d'altération de la fertilité féminine ne peut par conséquent pas être exclu (cf. «Données précliniques»).

Interactions

Contraceptifs hormonaux: les patientes en âge de procréer doivent être averties que la prise concomitante de Trileptal et de contraceptifs hormonaux supprime la protection contraceptive (cf. «Interactions»). D'autres méthodes de contraception non hormonales devront être recommandées aux patientes traitées par Trileptal.
Une carence en vitamine B12 doit être soit exclue, soit traitée.
Alcool: les patients qui sont traités par Trileptal doivent renoncer à consommer de l'alcool car la survenue d'un effet sédatif additif est à prévoir.
La suspension Trileptal contient des parabènes susceptibles de provoquer des réactions allergiques, y compris des réactions tardives.
La suspension contenant du sorbitol (175 mg/ml), elle ne doit pas être administrée aux patients ayant une intolérance héréditaire au fructose. L'effet additif de médicaments contenant du sorbitol (ou du fructose) utilisés simultanément et l'apport de sorbitol (ou de fructose) par l'alimentation doivent être pris en compte. La teneur en sorbitol de médicaments administrés par voie orale peut influencer la biodisponibilité d'autres médicaments administrés simultanément par voie orale. Le sorbitol peut provoquer des troubles gastro-intestinaux et avoir un effet légèrement laxatif.
La suspension Trileptal contient 25 mg de propylène glycol par ml.
La suspension Trileptal contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par ml, c.-à-d. qu'elle est pratiquement «sans sodium».
Interactions
Le tableau suivant présente une vue d'ensemble des interactions de l'oxcarbazépine avec les autres médicaments antiépileptiques. Pour les détails, voir le texte qui suit.

(*: pas d'influence sur la Cmin, l'ASC et la Cmax)
(**: MHD: dérivé monohydroxylé [métabolite pharmacologiquement actif de l'oxcarbazépine])
Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'oxcarbazépine
Les inducteurs puissants du cytochrome P450 comme la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne et le phénobarbital induisent une diminution des concentrations de MHD de 29–40% dans le plasma ou le sérum. En cas d'administration concomitante d'un ou de plusieurs de ces médicaments et d'oxcarbazépine, il faut donc envisager un contrôle des taux plasmatiques et/ou un ajustement de la dose.
La cimétidine, l'érythromycine, la viloxazine, la warfarine et le dextropropoxyphène n'ont pas eu d'influence sur la pharmacocinétique du MHD.
Influence de l'oxcarbazépine sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
Inhibition enzymatique
L'oxcarbazépine et son métabolite pharmacologiquement actif (le dérivé monohydroxylé, MHD) inhibent le CYP2C19. Par conséquent, des interactions peuvent survenir lorsque de hautes doses de Trileptal sont administrées en même temps que des médicaments métabolisés par le CYP2C19 (p.ex. phénytoïne). Les taux plasmatiques de phénytoïne ont augmenté jusqu'à 40% lors d'une administration de Trileptal à des doses supérieures à 1200 mg/jour (cf. tableau ci-dessus). Une réduction de la dose de la phénytoïne administrée simultanément peut dans ce cas s'avérer nécessaire (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
Induction enzymatique
L'oxcarbazépine et le MHD sont in vitro et in vivo des inducteurs faibles des cytochromes CYP3A4 et CYP3A5 qui sont essentiellement responsables du métabolisme, par exemple, des antagonistes du calcium de type dihydropyridine (p.ex. félodipine), des immunosuppresseurs (p.ex. ciclosporine, tacrolimus), des contraceptifs oraux (cf. plus bas) et de certains autres antiépileptiques (p.ex. carbamazépine). Ils provoquent un taux sérique plus faible de ces médicaments.
In vitro, l'oxcarbazépine et le MHD n'induisent que faiblement l'UDP-glucuronyltransférase (étude sur l'enzyme UGT non spécifique). Il semble donc peu vraisemblable que l'oxcarbazépine et le MHD aient in vivo un effet clinique significatif sur des médicaments éliminés essentiellement par une conjugaison catalysée par les UDPglucuronyltransférases.
Malgré le faible potentiel d'induction de l'oxcarbazépine et du MHD, une diminution de la dose des médicaments administrés simultanément peut s'avérer nécessaire lors de l'arrêt du traitement par Trileptal; la décision doit reposer sur la surveillance clinique et les contrôles des taux plasmatiques.
Aucune auto-induction n'a été observée avec Trileptal.
Contraceptifs hormonaux: dans une étude avec un contraceptif combiné (éthinylestradiol et lévonorgestrel), l'administration concomitante d'oxcarbazépine a induit une diminution des valeurs moyennes de l'ASC de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel de 48–52% et de 32–52%, respectivement. D'autres contraceptifs hormonaux n'ont pas été étudiés. Par conséquent, en cas d'utilisation concomitante de Trileptal, l'efficacité des contraceptifs hormonaux peut être diminuée de manière significative (cf. «Mises en garde et précautions») et d'autres méthodes de contraception fiables doivent être utilisées.
Antidépresseurs tricycliques
Dans les essais cliniques, aucune interaction cliniquement significative n'a été observée.
Interactions pharmacodynamiques
L'association du lithium avec l'oxcarbazépine peut augmenter les effets neurotoxiques.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Risques liés à l'épilepsie et aux antiépileptiques en général
Il a été montré que le taux de malformations dans la descendance de femmes épileptiques est deux à trois fois plus élevé que le taux d'environ 3% constaté dans la population générale. Chez les femmes traitées, une augmentation des malformations a surtout été observée chez celles recevant une association thérapeutique; il n'a cependant pas été possible d'élucider quelle était la part de responsabilité du traitement respectif et/ou de la maladie. Un traitement antiépileptique efficace ne doit pas être interrompu pendant la grossesse car une aggravation de la maladie est liée à des risques aussi bien pour la mère que pour le fœtus.
Risques liés à l'oxcarbazépine
Les données cliniques concernant l'administration d'oxcarbazépine chez l'être humain pendant la grossesse sont limitées. Les malformations congénitales les plus fréquentes qui sont survenues lors du traitement par oxcarbazépine ont été la communication inter-ventriculaire, la communication inter-auriculoventriculaire, la fente palatine/fente labiale, le syndrome de Down, la dysplasie de la hanche (unilatérale ou bilatérale), la sclérose tubéreuse et la malformation congénitale des oreilles. Selon les données d'un registre nord-américain des grossesses, la fréquence des malformations congénitales graves, définies comme une anomalie structurale ayant une importance chirurgicale, médicale ou esthétique, diagnostiquées dans les 12 semaines après la naissance était de 2.0% (IC à 95%, de 0.6 à 5.1%), lorsque la mère avait reçu un traitement par oxcarbazépine au cours du premier trimestre. Par rapport aux femmes n'ayant pas reçu d'anticonvulsivants pendant la grossesse, le risque relatif (RR) d'une anomalie congénitale chez les femmes enceintes traitées par oxcarbazépine est de 1.6, IC à 95% de 0.46 à 5.7.
Les résultats des études en termes de risque de troubles du développement neurologique chez les enfants ayant été exposés à l'oxcarbazépine pendant la grossesse sont contradictoires et un risque ne peut pas être exclu.
Des études menées chez l'animal ont mis en évidence une augmentation de l'incidence de la mortalité embryo-fœtale, un retard de croissance et des cas isolés de malformations à des doses toxiques pour la mère (cf. «Données précliniques»).
Compte tenu de ces données:
Il faut réévaluer la nécessité du traitement par Trileptal si une grossesse survient sous le traitement par Trileptal, si elle est prévue, ou s'il faut débuter un traitement par Trileptal pendant une grossesse. Ceci est particulièrement important pendant les 3 premiers mois de la grossesse. Il faut administrer la plus faible dose efficace. Chez les femmes en âge de procréer, Trileptal doit, dans la mesure du possible, mais au moins pendant les 3 premiers mois de la grossesse, être utilisé en monothérapie. Les patientes doivent être informées d'un risque éventuellement accru de malformations et des possibilités du diagnostic prénatal.
Nouveau-nés
Des troubles de la coagulation sanguine ont été rapportés chez les nouveau-nés exposés aux antiépileptiques pendant la vie intra-utérine. Les nouveau-nés doivent par conséquent recevoir de la vitamine K1. Par mesure de précaution, l'administration de vitamine K1 de façon préventive durant les dernières semaines de la grossesse peut aussi être envisagée.
Une hypocalcémie consécutive à des perturbations du métabolisme phosphocalcique et de la minéralisation osseuse a été observée dans de rares cas chez le nouveau-né après un traitement de la mère par des antiépileptiques pendant la grossesse.
Femmes en âge de procréer et mesures contraceptives
Les femmes en âge de procréer doivent être avisées d'utiliser des méthodes contraceptives hautement efficaces pendant le traitement par Trileptal (non hormonales de préférence; p.ex. implants intra-utérins). Trileptal peut entraîner une perte de l'effet thérapeutique des contraceptifs oraux contenant de l'éthinylestradiol (EE) et du lévonorgestrel (LNG) (cf. «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
Allaitement
Chez l'être humain, l'oxcarbazépine et son métabolite actif (MHD) sont excrétés dans le lait maternel.
Des données limitées indiquent que les concentrations plasmatiques de MHD des nourrissons allaités correspondent à jusqu'à 5% de la concentration plasmatique de MHD maternel. Même si l'exposition semble être faible, un risque pour le nourrisson ne peut pas être exclu. Lorsqu'il s'agit de prendre la décision d'allaiter ou non pendant l'utilisation de Trileptal, il faut donc tenir compte aussi bien du bénéfice de l'allaitement que du risque éventuel d'effets secondaires pour le nourrisson. En cas d'allaitement, le nourrisson doit être surveillé pour déceler l'apparition d'effets secondaires tels qu'une somnolence ou une faible prise de poids.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Des effets indésirables tels que vertiges, somnolence, ataxie, diplopie, vision floue, troubles de la vue, hyponatrémie et diminution de l'état de conscience ont été rapportés avec Trileptal (cf. «Effets indésirables»), en particulier en début de traitement ou lors des ajustements de la dose (plus fréquemment pendant la phase d'augmentation de la dose). Les patients doivent donc se montrer prudents lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, survenant chez plus de 10% des patients, sont une somnolence, des céphalées, des vertiges, une diplopie, des nausées, des vomissements et une fatigue.
L'analyse du profil des effets indésirables selon le système corporel est basée sur les effets indésirables qui ont été observés dans des études cliniques et considérés comme imputables à la prise de Trileptal. Les déclarations des effets indésirables cliniquement significatifs issus des Named Patient Programs et observés depuis la commercialisation du produit sont également pris en compte.
Estimation de la fréquence: très fréquents ≥1/10; fréquents ≥1/100, < 1/10; occasionnels ≥1/1000, < 1/100; rares ≥1/10 000, < 1/1000; très rares < 1/10 000, fréquence inconnue (essentiellement sur la base des déclarations spontanées recueillies lors de la surveillance du marché, la fréquence exacte ne peut être estimée).
Système sanguin et lymphatique
Occasionnels: leucopénie.
Très rares: dépression médullaire, anémie aplasique, agranulocytose, pancytopénie, thrombopénie, neutropénie.
Système immunitaire
Très rares: réactions anaphylactiques, réactions d'hypersensibilité (cf. «Mises en garde et précautions»).
Fréquence inconnue: syndrome DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) (cf. «Mises en garde et précautions»).
Troubles endocriniens
Fréquents: prise de poids.
Très rares: hypothyroïdie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: hyponatrémie, plus fréquemment chez les patients âgés (cf. «Mises en garde et précautions»).
Très rares: hyponatrémie cliniquement significative (Na < 125 mmol/l) (cf. «Mises en garde et précautions»), hypothyroïdie.
Fréquence inconnue: état comme lors d'un syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique avec des signes et des symptômes de léthargie, nausées, vertiges, diminution de l'osmolalité sérique (sang), vomissements, céphalée, confusion ou autres signes et symptômes neurologiques.
Troubles psychiatriques
Fréquents: agitation (p.ex. nervosité), instabilité émotionnelle, état confusionnel, dépression, apathie.
Système nerveux
Très fréquents: étourdissements (22.6%), vertiges (22.6%), somnolence (22.5%), céphalées (14.6%).
Fréquents: tremblements, ataxie, nystagmus, déficit d'attention, troubles de la mémoire.
Fréquence inconnue: troubles de l'élocution (y compris dysarthrie); plus fréquent pendant la phase d'augmentation de la dose de Trileptal.
Yeux
Très fréquents: diplopie (13.9%).
Fréquents: vision floue, troubles de la vue.
Cœur
Très rares: bloc auriculo-ventriculaire, arythmie.
Vaisseaux
Très rares: hypertension artérielle.
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquents: nausées (14.1%), vomissements (11.1%).
Fréquents: diarrhée, douleurs abdominales, constipation.
Très rares: pancréatite et/ou élévation de la lipase et/ou de l'amylase.
Foie et bile
Occasionnels: élévation des transaminases et/ou de la phosphatase alcaline.
Très rares: hépatite (cf. «Mises en garde et précautions»).
Peau
Fréquents: exanthème, alopécie, acné.
Occasionnels: urticaire.
Très rares: syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell lié au médicament), angioedème et érythème polymorphe. (cf. «Mises en garde et précautions»), lupus érythémateux disséminé.
Fréquence inconnue: éruption médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS, syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse), pustulose exanthématique aiguë généralisée (AGEP) (cf. «Mises en garde et précautions»).
Système musculo-squelettique
Fréquence inconnue: réduction de la densité minérale osseuse, ostéopénie, ostéoporose, fractures (en cas d'utilisation prolongée).
Troubles généraux
Très fréquents: fatigue (12%).
Fréquents: asthénie.
Investigations
Très rares: élévation de l'amylase, élévation de la lipase.
Lésions et complications liées à des interventions
Fréquence inconnue: chute.
Pédiatrie
Dans les études cliniques réalisées chez les enfants âgés de 1 mois à moins de 4 ans, l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté a été une somnolence qui est survenue chez environ 11% des patients. Les effets indésirables survenus avec une fréquence ≥1% à < 10% ont été: ataxie, excitabilité, vomissements, léthargie, fatigue, nystagmus, tremblements, diminution de l'appétit et hyperuricémie.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Des cas isolés de surdosage ont été rapportés. La dose maximale absorbée était de 48 g.
Signes et symptômes
Symptômes apparaissant en cas de surdosage: hyponatrémie, diplopie, myosis, vision floue, nausées, vomissements, hyperkinésie, fatigue, dépression respiratoire, allongement de l'intervalle QTc, étourdissements, somnolence, sensation de vertiges, nystagmus, ataxie, tremblements, troubles de la coordination (coordination anormale), convulsions, céphalées, coma, perte de conscience, dyskinésie, agressivité, agitation, confusion mentale, hypotension et dyspnée.
Traitement
Il n'existe pas d'antidote spécifique. Un traitement symptomatique adéquat et des mesures de soutien doivent être instaurés. Une diminution de l'absorption par lavage gastrique et/ou par l'administration de charbon activé sera envisagée. Il est recommandé de surveiller les fonctions vitales et de veiller particulièrement à déceler des troubles de l'équilibre hydro-électrolytique, des troubles de la conduction et des problèmes respiratoires.

Propriétés/Effets

Code ATC
N03AF02
Mécanisme d'action
L'activité pharmacologique de Trileptal (oxcarbazépine) est essentiellement exercée par son métabolite MHD (dérivé monohydroxylé de l'oxcarbazépine). Le mécanisme d'action de l'oxcarbazépine et du MHD serait essentiellement dû à un blocage des canaux sodiques voltage-dépendant, ce qui a pour effet de stabiliser les membranes neuronales hyper-excitées, d'inhiber les décharges neuronales répétitives et de ralentir la propagation des influx synaptiques. Il est possible qu'une augmentation de l'afflux de potassium et une modulation des canaux calciques activés à haut voltage contribuent également aux effets anticonvulsivants du médicament. Il n'a pas été observé d'interactions significatives avec les sites de fixation des neurotransmetteurs cérébraux ou des récepteurs modulateurs.
Pharmacodynamique
L'oxcarbazépine et son métabolite actif (MHD) sont des antiépileptiques efficaces chez l'animal. Ils protègent les rongeurs des crises tonico-cloniques généralisées et, à moindre degré, des crises cloniques. Chez le macaque rhésus porteur d'implants en aluminium, ces substances actives abolissent ou réduisent la fréquence des crises partielles récurrentes chroniques. Chez des souris et des rats traités quotidiennement pendant respectivement 5 jours et 4 semaines par l'oxcarbazépine ou le MHD, aucune tolérance (c'est-à-dire atténuation de l'effet anticonvulsivant) n'a été observée lors du traitement des crises tonico-cloniques.
Efficacité clinique
Trileptal est utilisé comme antiépileptique soit en monothérapie soit en association et peut remplacer d'autres médicaments antiépileptiques lorsque le traitement en cours ne permet de contrôler les crises que partiellement.

Pharmacocinétique

Absorption
Après la prise de comprimés pelliculés ou de la suspension, l'oxcarbazépine est absorbée rapidement et à au moins 95% dans le tractus gastro-intestinal. Le médicament est transformé rapidement et de manière extensive en son métabolite pharmacologiquement actif, la 10,11dihydro-10hydroxycarbamazépine, un dérivé monohydroxylé (MHD).
Après administration d'une dose unique de 600 mg d'oxcarbazépine sous forme de comprimé pelliculé de Trileptal à des sujets sains de sexe masculin à jeun, la valeur moyenne de la Cmax du MHD était de 31.5 µmol/l, avec une valeur correspondante de tmax de 5 h.
Après administration à jeun d'une dose unique de 600 mg d'oxcarbazépine sous forme de Trileptal suspension orale à des sujets sains de sexe masculin, la valeur moyenne de la Cmax était de 24.9 µmol/l et la valeur médiane de tmax de 6 h.
Sous ses deux formes pharmaceutiques, comprimés et suspension, l'oxcarbazépine est bioéquivalente car le rapport des moyennes géométriques (intervalle de confiance à 90%) de la Cmax et de l'ASC du MHD après administration d'une dose unique et à l'état d'équilibre se situait entre 0.85 et 1.06.
Comme les aliments n'affectent ni l'ampleur ni la vitesse de l'absorption de l'oxcarbazépine, Trileptal peut être pris avec ou sans aliments. (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
L'état d'équilibre des concentrations sériques de MHD est atteint en 2 à 3 jours lorsque Trileptal est administré 2 fois par jour. À l'état d'équilibre, la cinétique d'absorption du MHD est linéaire dans la plage posologique située entre 300 et 2400 mg/jour.
Distribution
Le volume apparent de distribution du MHD est de 49 l. Environ 40% du MHD sont liés aux protéines sériques, principalement à l'albumine. Dans la fourchette thérapeutique, le taux de liaison s'est avéré indépendant de la concentration sérique. Ni l'oxcarbazépine ni le MHD ne se fixent à l'alpha-1glycoprotéine acide.
L'oxcarbazépine et son métabolite actif (MHD) passent la barrière placentaire. Des concentrations plasmatiques de MHD comparables ont été mesurées chez un nouveau-né et sa mère dans un cas.
Métabolisme
L'oxcarbazépine est rapidement métabolisée par des enzymes cytosoliques hépatiques en MHD qui est le principal responsable de l'effet pharmacologique du Trileptal. Lors d'une étude du bilan de masse chez l'être humain après administration d'oxcarbazépine radiomarquée, 2% seulement de la radioactivité sérique totale étaient imputables à l'oxcarbazépine inchangée, env. 70% au MHD et le reste à des métabolites secondaires rapidement éliminés.
Le MHD est lui-même métabolisé par conjugaison à l'acide glucuronique. Une faible quantité (4% de la dose) est oxydée en un métabolite pharmacologiquement inactif (dérivé 10,11dihydroxy; DHD).
Élimination
L'oxcarbazépine est éliminée essentiellement sous la forme de métabolites qui sont principalement excrétés par voie rénale. Plus de 95% de la dose sont retrouvés dans les urines, avec moins de 1% sous forme d'oxcarbazépine inchangée. L'excrétion fécale représente moins de 4% de la dose administrée. Environ 80% de la dose sont excrétés dans les urines soit sous forme de glucuronides du MHD (49%), soit sous forme de MHD inchangé (27%), tandis que le DHD inactif représente env. 3% et que des conjugués d'oxcarbazépine représentent 13% de la dose.
La demi-vie de l'oxcarbazépine se situe entre 1.3 et 2.3 h. En revanche, la demi-vie sérique du MHD est en moyenne de 9.3 ± 1.8 h.
Cinétique pour certains groupes de patients
Enfants
La clairance du MHD corrigée en fonction du poids diminue proportionnellement à l'augmentation du poids et de l'âge, pour atteindre progressivement celle de l'adulte. Chez les enfants âgés de 1 mois à moins de 4 ans, la clairance moyenne corrigée en fonction du poids est de 93% supérieure à celle des adultes. C'est pourquoi on estime que l'exposition au MHD chez ces enfants équivaut à environ la moitié de celles des adultes traités par une dose similaire corrigée en fonction du poids. Chez les enfants âgés de 4 à 12 ans, la clairance moyenne corrigée en fonction du poids est de 43% supérieure à celle des adultes. C'est pourquoi on estime que l'exposition au MHD chez ces enfants équivaut à environ 2/3 de celle des adultes, en cas de traitement par une dose comparable corrigée en fonction du poids.
Le poids augmentant, la clairance du MHD corrigée en fonction du poids atteint, selon toutes prévisions, celle des adultes chez les patients âgés de 13 ans et plus.
Patients âgés
Après l'administration d'une dose unique (300 mg) et d'une dose multiple (600 mg/jour) de Trileptal à des sujets d'un certain âge (60 à 82 ans), les concentrations sériques maximales et l'ASC du MHD ont été de 30% à 60% plus élevées que chez des sujets plus jeunes (18 à 32 ans).
Une comparaison de la clairance de la créatinine entre des sujets jeunes et des sujets âgés indique que la différence est due à une diminution de la clairance de la créatinine liée au vieillissement.
Sexe
Aucune différence pharmacocinétique liée au sexe n'a été observée chez l'enfant, l'adulte ou les patients âgés.
Troubles de la fonction hépatique
La pharmacocinétique et le métabolisme de l'oxcarbazépine et du MHD ont été étudiés chez des sujets sains et des patients présentant une insuffisance hépatique qui ont reçu une dose orale unique de 900 mg. La pharmacocinétique de l'oxcarbazépine et du MHD n'a pas été modifiée par une insuffisance hépatique légère à modérée. Trileptal n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique grave.
Troubles de la fonction rénale
Il existe une corrélation linéaire entre la clairance de la créatinine et la clairance rénale du MHD. Après administration d'une dose unique de 300 mg de Trileptal par voie orale à des patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 30 ml/min), la demi-vie d'élimination du MHD a été prolongée de 60–90% (16 à 19 h) avec un doublement de l'ASC.

Données précliniques

Les données précliniques provenant des études menées avec l'oxcarbazépine et le dérivé monohydroxylé (MHD), le métabolite pharmacologiquement actif, sur la toxicité après administration répétée et sur la pharmacologie de sécurité ne montrent pas de risque spécial pour l'utilisation chez l'être humain.
Toxicité sur la reproduction
Chez des rats mâles et femelles, la fertilité n'a pas été affectée par des doses d'oxcarbazépine ou de MHD atteignant 150 ou 450 mg/kg/jour. Une perturbation du cycle oestral et une diminution du nombre de corps jaunes, d'implantations et d'embryons vivants ont cependant été observées chez des femelles après administration de la dose maximale de MHD. Le traitement subchronique de rats par 100 mg/kg/jour d'oxcarbazépine a entraîné des effets apoptotiques et dégénératifs dans l'utérus et les ovaires, ainsi que des troubles de la genèse des follicules. Le risque d'altération de la fertilité ne peut pas être exclu.
Les études conventionnelles de toxicité pour le développement chez les rongeurs et les lapins ont mis en évidence des effets tels que des augmentations de la mortalité embryo-fœtale et/ou un certain retard de croissance prénatal et/ou postnatal de la portée à des doses toxiques pour la mère. Dans une des huit études sur la toxicité embryo-fœtale réalisées soit avec l'oxcarbazépine soit avec le MHD, une augmentation des malformations fœtales est survenue chez le rat à des doses également toxiques pour la mère. L'ensemble des données issues des études animales indiquent qu'aux doses correspondant à celles qui sont utilisées chez l'être humain, le pouvoir tératogène de l'oxcarbazépine est faible. Mais compte tenu des études expérimentales menées chez l'animal, un effet tératogène de l'oxcarbazépine ne peut pas être totalement exclu.
Mutagénicité
L'oxcarbazépine a augmenté la fréquence des mutations dans un test d'Ames in vitro en l'absence d'activation métabolique pour une des cinq souches bactériennes. L'oxcarbazépine et le MHD ont entraîné une augmentation des aberrations chromosomiques et/ou de la polyploïdie dans le test réalisé sur des cellules ovariennes de hamster chinois in vitro en l'absence d'activation métabolique. Le MHD a été négatif dans le test d'Ames, et aucune activité mutagène ou clastogène n'a été constatée avec l'oxcarbazépine ou le MHD dans des cellules de hamster chinois V79 in vitro. Ni l'oxcarbazépine ni le MHD n'ont montré d'effets clastogènes ou aneugènes (formation de micronoyaux) lors d'un essai in vivo sur la moelle osseuse de rat. L'ensemble des données des études ne révèle in vivo aucun potentiel génotoxique important pour l'oxcarbazépine ou le MHD.
Carcinogénicité
Dans les études de carcinogénicité, des tumeurs hépatiques (chez le rat et la souris), des tumeurs testiculaires et des tumeurs à cellules granuleuses du tractus génital féminin (chez le rat) ont été induites chez les animaux traités. La survenue de tumeurs hépatiques a été très vraisemblablement due à l'induction des enzymes microsomales du foie; cette induction n'est que faiblement marquée ou est inexistante chez les patients traités par Trileptal, bien qu'elle ne puisse pas être complètement exclue. Les tumeurs testiculaires peuvent avoir été induites par les concentrations élevées d'hormone lutéinisante. Une telle augmentation n'existant pas chez l'homme, ces tumeurs sont considérées comme cliniquement non significatives. Dans l'étude sur la carcinogénicité du MHD menées chez le rat, une augmentation dose-dépendante de la survenue de tumeurs à cellules granuleuses du tractus génital féminin (col et vagin) a été observée. Ces effets sont survenus à une exposition comparable à l'exposition clinique. Le mécanisme de développement de ces tumeurs n'a pas été complètement élucidé, mais il pourrait être lié à l'augmentation des taux d'estradiol spécifique au rat. C'est pourquoi la pertinence clinique de ces tumeurs n'est pas clairement établie.
Immunotoxicité
Les études de l'effet immunostimulant menées chez la souris ont montré que le MHD (et à un moindre degré l'oxcarbazépine) pouvait induire une réaction d'hypersensibilité retardée.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Les comprimés pelliculés doivent être conservés à l'abri de l'humidité et ne doivent pas être conservés au-dessus de 30 °C.
La suspension doit être conservée à l'abri de la lumière et en dessous de 25 °C. La suspension ne doit pas être utilisée au-delà de 7 semaines après ouverture du flacon.
Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

55120, 52852 (Swissmedic).

Présentation

Comprimés pelliculés à 150 mg: 50 [B].
Comprimés pelliculés à 300 mg: 50 [B].
Comprimés pelliculés à 600 mg: 50 [B].
Suspension orale à 60 mg/ml (incluant un adaptateur et une seringue doseuse de 1 ml) 100 ml [B].
Suspension orale à 60 mg/ml (incluant un adaptateur et une seringue doseuse de 10 ml) 250 ml [B].

Titulaire de l’autorisation

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz

Mise à jour de l’information

Juillet 2023