Inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) 

Composition

Principe actif: quinaprilatum monohydricum.

1 ampoule à 5 ml de solution injectable contient 5,22 mg de quinaprilatum monohydricum, correspondant à 5 mg de quinaprilate (1 mg/ml).

Adjuvants: natrii hydroxidum, aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem pro 5 ml.

Propriétés/Effets

Le quinaprilate, métabolite actif du quinapril, est un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA). L'ECA catalyse la transformation de l'angiotensine I en angiotensine II, substance possédant une action vasoconstrictrice, impliquée dans la fonction et la régulation des vaisseaux par différents mécanismes, comme p.ex. par la stimulation de la sécretion d'aldostérone. Le quinapril agit en inhibant l'activité de l'ECA tissulaire et plasmatique, ce qui a pour effet de réduire la vasoconstriction et la sécrétion d'aldostérone. La résistance vasculaire périphérique diminue et la tension artérielle baisse, sans qu'il y ait de changement notable de la fréquence cardiaque. La suppression de la rétroréaction négative de l'angiotensine II sur la sécrétion de rénine se traduit par l'augmentation de l'activité de la rénine plasmatique. On suppose que l'abaissement de la tension artérielle est essentiellement généré par le système rénine-angiotensine-aldostérone; toutefois le quinapril administré par voie orale a aussi un effet hypotenseur chez les hypertendus dont le taux de rénine est faible. L'ECA est identique à la kininase II, enzyme qui dégrade la bradykinine. La bradykinine est un puissant vasodilatateur peptidique. Il est possible que ce mécanisme contribue à l'effet hypotenseur de l'inhibiteur de l'ECA. Parmi les autres mécanismes possibles contribuant à l'action du quinaprilate, on trouve une inhibition de l'activité du système nerveux sympathique et une inhibition de l'ECA tissulaire. Dans le cadre de l'expérimentation animale, une étude a montré que l'effet hypotenseur du quinapril dure plus longtemps que son effet inhibiteur sur l'ECA plasmatique. En revanche, il est en corrélation plus étroite avec l'inhibition de l'ECA tissulaire. Lorsqu'on administre 2 fois par jour le médicament comme recommandé, l'effet antihypertenseur se maintient pendant les intervalles de 12 heures pour toute la durée du traitement. Une interruption abrupte de l'Accupro parentéral n'entraîne pas d'élévation rapide et excessive de la tension artérielle (effet rebond).

Pharmacocinétique

Le début de l'action antihypertensive s'est manifesté pour la plupart des patients env. 30 minutes après l'administration intraveineuse de l'Accupro parentéral, et l'effet maximal a été atteint après env. 3 heures en règle générale.

Distribution
Le taux de liaison aux protéines du quinaprilate s'élève à env. 97%, la fraction libre à env. 3%. Le quinaprilate a un volume de distribution d'env. 11 l.

Métabolisme
Le quinaprilate n'est pas métabolisé notablement après administration intraveineuse.

Elimination
L'excrétion a lieu par voie rénale à raison de 70-89%. La demi-vie effective d'accumulation s'élève à env. 3 h, la demi-vie de dissociation de l'ECA à env. 26 h. La clairance plasmatique est de 60-80 ml/min. La demi-vie d'élimination plasmatique s'élève à env. 2 h et n'est pas dépendante de la dose.

Cinétique dans des situations cliniques particulières
On ne dispose que de données/expériences basées sur un collectif limité en ce qui concerne les patients présentant une insuffisance rénale. On a mesuré chez ces patients des évolutions normales des taux plasmatiques du quinaprilate lorsque la clairance de la créatinine est supérieure ou égale à 60 ml/min. Lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 60 ml/min., les taux de quinaprilate augmentent, la demi-vie d'élimination est prolongée. Les études pharmacocinétiques effectuées avec patients présentant des affections rénales terminales, traités par hémodialyse chronique ou ambulatoirement par dialyse péritonéale, montrèrent que la dialyse n'a qu'une faible influence sur l'élimination du quinaprilate. L'élimination du quinaprilate est également ralentie chez les patients âgés (plus de 65 ans) et chez les personnes présentant une insuffisance cardiaque sévère; le ralentissement est corrélé à l'insuffisance de la fonction rénale qui est souvent présente chez ces patients. En conséquence il peut être nécessaire de réduire le dosage du quinaprilate chez les patients souffrant d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30-60 ml/min.) ainsi que chez les patients âgés présentant une fonction rénale diminuée (voir «Instructions spéciales pour le dosage»).

Indications/Possibilités d'emploi

Indications reconnues
Hypertension essentielle, lorsqu'une thérapie orale n'est pas possible.

Posologie/Mode d'emploi

Dose usuelle
Injecter lentement (en l'espace d'une minute au minimum) la solution injectable par voie intraveineuse (voir «Remarques particulières: Incompatibilités»). La durée d'utilisation est déterminée en fonction de l'état clinique du patient; au cours des essais cliniques des patients ont été traités jusqu'à 72 heures avec le quinaprilate.
Les lignes directrices suivantes sont valables pour le dosage:
Pour les patients qui passent d'une thérapie orale avec du quinapril au quinaprilate, le dosage parentéral correspond à la moitié du dosage oral, réparti en 2 administrations par jour (matin et soir). Chez les patients qui ne sont pas déjà sous traitement avec un inhibiteur de l'ECA ou un diurétique, la posologie de départ est de 2,5 mg de quinaprilate 2 fois par jour. Si ce dosage ne permet pas d'obtenir une normalisation de la tension artérielle, il peut être augmenté jusqu'à 10 mg 2 fois par jour. Chez les patients qui étaient traités jusqu'à présent avec d'autres inhibiteurs de l'ECA, le dosage est déterminé en fonction de celui du traitement antérieur: Les patients qui étaient traités avec de faibles doses reçoivent 2,5 mg de quinaprilate 2 fois par jour, les patients avec des dosages moyens reçoivent 5 mg 2 fois par jour et les patients avec des dosages élevés, 10 mg de quinaprilate 2 fois par jour.

Instructions spéciales pour le dosage
Les posologies suivantes sont recommandées pour les patients présentant une insuffisance rénale:

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Clairance de la          Dose initiale journalière  
créatinine               maximale                   
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>60 ml/min               2,5 mg   2× par jour       
 30-60 ml/min            1,25 mg  2× par jour       
 10-30 ml/min            0,625 mg 2× par jour       
<10 ml/min               Les données sont insuffi-  
                         santes pour établir une    
                         recommandation posologique.
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Observation
Ces recommandations de dosage sont basées sur les données pharmacocinétiques du quinapril et du quinaprilate obtenues après administration orale de quinapril.

Remarque
Il peut se produire une baisse excessive de la tension artérielle au début du traitement avec l'Accupro parentéral, en particulier chez les patients présentant une carence sodée et/ou un déficit liquidien (p.ex. en cas de vomissements, diarrhée, traitement avec des diurétiques) et simultanément une insuffisance cardiaque ou une hypertension sévère. Dans la mesure du possible, il faudrait corriger une carence sodée et/ou un déficit liquidien avant le début du traitement, de même qu'il faudrait réduire voire supprimer un éventuel traitement existant avec des diurétiques. Chez ces patients il convient de débuter le traitement par l'administration d'une dose de 1,25 mg de quinaprilate. Après l'administration de la première dose, de même qu'en cas d'augmentation du dosage du quinaprilate et/ou d'un diurétique de l'anse, ces patients doivent être placés sous surveillance médicale pendant 2-4 heures, afin d'éviter l'apparition incontrôlée d'une réaction hypotonique.

Limitations d'emploi

Contre-indications
Hypersensibilité au quinaprilate.
Antécédents d'oedème angioneurotique à la suite d'un traitement antérieur avec un inhibiteur de l'ECA.
Grossesse.

Précautions

Oedème de Quincke
L'apparition d'oedèmes angioneurotiques a été rapportée chez des patients traités avec des inhibiteurs de l'ECA, y compris le quinapril (voir «Effets indésirables»). S'il apparaît un stridor laryngé ou un oedème de Quincke au niveau du visage, de la langue ou du larynx, il y a lieu d'arrêter immédiatement l'Accupro parentéral et d'instaurer un traitement adéquat. Le patient doit être surveillé étroitement jusqu'à la disparition de l'oedème. Lorsque l'oedème se limite au visage et aux lèvres, il disparaît généralement sans traitement; l'emploi d'antihistaminiques comme traitement symptomatique peut s'avérer utile. Par contre l'oedème de Quincke s'étendant au larynx peut menacer la vie du patient. Si la langue ou le larynx sont atteints il y a danger d'obstruction des voies respiratoires, et une thérapie adéquate doit immédiatement être instaurée (p.ex. administration d'adrénaline). Les patients qui ont des antécédents d'oedème de Quincke sans relation avec un traitement à base d'inhibiteurs de l'ECA, pourraient être exposés à un risque accru de développement d'un oedème de Quincke lors du traitement avec un inhibiteur de l'ECA.

Hypotension
Une hypotension symptomatique n'a été observée qu'occasionnellement chez des hypertendus traités avec du quinaprilate. Elle peut cependant survenir au cours d'un traitement par un inhibiteur de l'ECA chez des patients présentant des pertes de sodium ou une hypovolémie (p.ex. en cas de prétraitement avec des diurétiques, après des diarrhées et vomissements, en cas de régime sans sel). Chez les patients souffrant d'une insuffisance cardiaque et présentant une tendance à l'hypotension, le traitement avec l'Accupro parentéral devrait commencer sous stricte surveillance médicale avec le dosage recommandé. Ces précautions sont aussi valables pour les patients souffrant d'affections cardiaques ischémiques ou d'affections cérébrovasculaires, chez lesquels une baisse excessive de la tension artérielle peut conduire à un infarctus du myocarde ou à une attaque cérébrovasculaire. Si une hypotension symptomatique survient, il convient de placer le patient en décubitus. Si nécessaire administrer une perfusion de solution physiologique de NaCl. La survenue d'une hypotension symptomatique passagère ne constitue pas une contre-indication à la poursuite du traitement. Dans ce cas il convient cependant d'examiner l'opportunité d'une diminution du dosage de l'Accupro parentéral ou du diurétique éventuellement associé.

Patients âgés et patients souffrant de troubles de la fonction rénale
On ne dispose que de données/expériences basées sur un collectif limité en ce qui concerne les patients âgés de plus de 65 ans et ceux présentant une insuffisance rénale.

Formule sanguine
Au cours du traitement avec un inhibiteur de l'ECA, une agranulocytose ou une dépression médullaire est survenue dans de très rares cas chez des patients atteints d'une hypertension non compliquée, plus souvent cependant chez des patients présentant une insuffisance rénale, notamment lorsque cette dernière s'accompagnait d'une collagénose. Des cas de neutropénie, et plus rarement de thrombopénie ou de pancytopénie, ont été observés occasionnellement au cours des essais cliniques avec le quinapril. La causalité de ces altérations n'est pas établie avec certitude; par ailleurs, la formule sanguine s'est normalisée au cours de la suite du traitement. Il est néanmoins indiqué, comme lors de traitements avec d'autres inhibiteurs de l'ECA, de surveiller la formule leucocytaire chez les patients atteints de collagénose et/ou de troubles de la fonction rénale (voiri «Effets indésirables»).

Chirurgie/Anesthésie
Bien que l'on n'ait pas observé jusqu'ici de cas d'hypotension due à l'administration simultanée d'Accupro parentéral et d'un anesthésique, la prudence est de rigueur en cas d'intervention chirurgicale majeure ou d'anesthésie. On sait que les inhibiteurs de l'ECA bloquent la formation d'angiotensine II. Par conséquent les sécrétions compensatoires de rénine ne peuvent pas amener d'augmentation de la tension artérielle pendant une anesthésie générale. Une hypotension qui interviendrait dans ces circonstances pourrait être corrigée par une expansion du volume plasmatique.

Métabolisme du potassium
Administré en monothérapie, l'Accupro parentéral peut entraîner une augmentation des taux sériques de potassium. Cet effet peut être mis à profit pour réduire l'hypokaliémie causée par les diurétiques de type thiazidique. L'administration simultanée d'Accupro parentéral et de diurétiques d'épargne potassique n'a pas été expérimentée. Comme pour les autres inhibiteurs de l'ECA, l'association de ce type de préparations peut conduire à une hyperkaliémie. Si un tel traitement est absolument indiqué, il est recommandé de procéder à des contrôles fréquents du taux sérique de potassium (voir «Interactions»).

Rétrécissement aortique
L'Accupro-parentéral ne doit être utilisé qu'avec la plus grande prudence chez les patients présentant une sténose aortique ou tout autre obstacle à la circulation sanguine.

Hypertension rénovasculaire
La prudence est de rigueur chez les hypertendus présentant une sténose unilatérale ou bilatérale de l'artère rénale. Il convient de surveiller étroitement la fonction rénale chez ces patients.

Insuffisance cardiaque/crise hypertensive
L'administration de l'Accupro parentéral à des patients souffrant d'insuffisance cardiaque n'a pas été expérimentée jusqu'à présent. On ne dispose pas de résultats d'études sur l'utilisation en cas de crise hypertensive.

Patients hémodialysés
Lors de l'utilisation simultanée d'inhibiteurs de l'ECA et de membranes «high-flux» au polyacrylonitrile (type AN 69) ou d'aphérèse des LDL avec du sulfate de dextrane dans le cadre d'un traitement par dialyse, il existe un risque de réactions anaphylactoïdes (réactions d'hypersensibilité allant jusqu'à l'état de choc). Cette association doit donc être évitée, soit en administrant un autre médicament contre l'hypertension, soit en utilisant d'autres membranes pour la dialyse.

Toux
On a constaté l'apparition de toux en relation avec l'utilisation d'inhibiteurs de l'ECA. Une toux non productive, résistante, et réversible après l'arrêt du traitement est caractéristique. Il y a lieu de prendre en considération le traitement avec un inhibiteur de l'ECA lors du diagnostic différentiel de la toux.

Usage pédiatrique
L'Accupro-parentéral n'a pas été étudié chez l'enfant.

Grossesse/Allaitement
Catégorie de grossesse D.
Le quinaprilate est par principe contre-indiqué pendant la grossesse; il existe des évidences positives de risque pour le foetus humain. La prise de quinaprilate pendant le 2e et le 3e trimestre peut entraîner chez le foetus des lésions rénales et des malformations faciales et crâniennes. Le foetus est exposé in utéro à un risque d'hypotension. On a constaté chez le nouveau-né un poids plus faible à la naissance, une irrigation rénale diminuée et une anurie. Chez la mère on a rapporté des cas d'oligoamnios, probablement lié à l'hypofonction rénale du foetus. Tous les nouveau-nés doivent, après exposition intra-utérine au médicament, être examinés afin de déceler une diurèse insuffisante, une hyperkaliémie et une tension artérielle anormale. Des mesures appropriées devront être prises si nécessaire, comme p.ex. une réhydratation. On ne sait pas si le quinaprilate est sécrété dans le lait maternel. Comme beaucoup de médicaments sont décelés dans le lait maternel, le quinaprilate ne doit par principe pas être prescrit à une mère allaitante.

Effets indésirables

Les effets secondaires suivants ont été observés lors d'un traitement avec du quinapril resp. du quinaprilate:
Il apparaît fréquemment (plus de 5%) des céphalées et des vertiges. On a constaté occasionnellement (0,1-5%) les effets secondaires suivants, qui sont toutefois habituellement de faible intensité et de nature passagère: irritation locale au site d'injection, toux, infections des voies respiratoires supérieures, hypotension, tachycardie, palpitations, fatigue, paresthésies, vasodilatation, gastrite, flatulence, somnolence, nervosité, bronchite, dyspnée, réactions d'hypersensibilité, oedème angioneurotique (voir aussi «Précautions»), prurit, éruptions cutanées, transpiration accrue, oedèmes, arthralgies, dépressions et fièvre. Dans de rares cas (<0,1%), on peut observer, comme avec tous les inhibiteurs de l'ECA, la survenue d'un ictère cholestatique ainsi que des troubles de la fonction hépatique avec élévation des transaminases. Dans de tels cas, il est nécessaire d'interrompre le traitement avec Accupro parentéral.

Valeurs de laboratoire
Concernant les modifications de la formule sanguine, voir «Précautions». On a trouvé des valeurs augmentées dans le sérum pour la créatinine et l'azote uréique. La probabilité que ces élévations apparaissent est plus grande chez les patients qui sont traités simultanément avec des diurétiques. Ces valeurs augmentées se sont toutefois fréquemment normalisées au cours de la suite du traitement. Une élévation des concentrations de la bilirubine et des enzymes hépatiques peut apparaître dans des cas isolés.

Interactions

Membranes d'hémodialyse: voir «Précautions: Patients hémodialysés».

Diurétiques
Comme c'est le cas lors de traitement avec d'autres inhibiteurs de l'ECA, une baisse exagérée de la tension artérielle peut survenir au début du traitement avec l'Accupro parentéral chez les patients qui sont déjà traités avec un diurétique (en particulier lorsque ce traitement n'a débuté que récemment). La probabilité d'un tel effet hypotenseur après la première dose d'Accupro parentéral peut être diminuée en arrêtant l'administration du diurétique. S'il n'est pas possible de supprimer la médication diurétique, il convient de placer le patient sous surveillance médicale durant 2-4 heures après l'administration de la première dose (voir «Précautions»).

Agents élevant la concentration sérique du potassium
L'administration concomitante d'Accupro parentéral et de diurétiques d'épargne potassique (p.ex. la spironolactone, le triamtérène ou l'amiloride) et/ou de préparations à base de potassium resp. de sels diététiques à base de potassium, peut entraîner une hyperkaliémie. En conséquence il convient de surveiller fréquemment le taux sérique de potassium dans les cas où cette association est absolument nécessaire (voir «Précautions»).

Lithium/Sodium
Comme c'est le cas avec d'autres médicaments qui provoquent une excrétion accrue de sodium, l'élimination du lithium peut se trouver réduite. Il peut en résulter une élévation de la concentration sérique de lithium. Il est donc indiqué de surveiller étroitement le taux de lithium.

Autres médicaments
On n'a constaté aucune interaction pharmacocinétique d'importance lorsque le quinapril a été utilisé simultanément au propranolol, à l'hydrochlorothiazide, à la digoxine ou à la cimétidine. Le temps de prothrombine n'a pas été modifié lorsque le quinapril a été administré simultanément à la warfarine.

Surdosage

On ne possède pas d'informations relatives au surdosage du quinaprilate chez l'homme. Il est fort probable qu'un surdosage se manifeste par une hypotension prononcée, qui peut être traitée par l'administration intraveineuse d'un succédané du plasma. L'hémodialyse ne permet pas d'éliminer notablement le quinaprilate de la circulation sanguine.

Remarques particulières

Incompatibilités
Le quinaprilate peut précipiter dans des solutions dont le pH est inférieur à 7. L'Accupro parentéral est compatible avec la solution de glucose, la solution isotonique de NaCl ainsi qu'avec les seringues et cathéters de perfusion en polypropylène/polyéthylène.
Filtres de dialyse «high-flux»: voir «Précautions: Patients hémodialysés».

Conservation
Comme l'Accupro parentéral ne contient pas d'agent conservateur, les ampoules entamées doivent être éliminées. Ne pas utiliser le médicament au-delà de la date de péremption indiquée sur l'emballage avec la mention «Exp.». Conserver à une température inférieure à 30 °C.

Numéros OICM

52905.

Mise à jour de l'information

Mai 2000.
FI18MAY00/RL88