Antiphlogistique 

Composition

1 comprimé filmé contient:
Diclofenacum natricum 50 mg; Excip. pro compr. obducto.

1 comprimé retard contient:
Diclofenacum natricum 100 mg; Excip. pro compr. obducto.

Propriétés/Effets

Diclosifar contient une substance active non stéroïdienne, ayant des propriétés antirhumatismales, anti-inflammatoires, analgésiques et antipyrétiques prononcées.
Un élément du mécanisme d'action considéré comme déterminant est l'inhibition, expérimentalement prouvée, de la biosynthèse des prostaglandines. Les prostaglandines sont largement impliquées dans les réactions inflammatoires, douloureuses et fébriles.

Pharmacocinétique

Absorption
Après avoir passé l'estomac, le diclofénac contenu dans les dragées gastro-résistantes est rapidement et complètement absorbé. Une dragée prise pendant ou après un repas traverse l'estomac plus lentement que lorsqu'elle est prise à jeun, mais l'absorption de la substance active reste identique.
Le diclofénac des dragées retard est aussi complètement résorbé. Comme la substance active est libérée avec un certain retard, les concentrations plasmatiques maximales sont inférieures aux valeurs atteintes après administration de formes posologiques conventionnelles. En revanche, les concentrations restent mesurables encore quelques heures.

Distribution
La concentration plasmatique maximale, en moyenne 1,5 µg/ml (5 µmol/l), est atteinte environ 2 heures après ingestion d'une dragée à 50 mg.
La concentration plasmatique maximale, en moyenne 0,43 µg/ml (1,35 µmol/l), est atteinte 5 heures après ingestion d'une dragée retard à 100 mg.
Les concentrations plasmatiques mesurées chez l'enfant qui reçoit des doses équivalentes (mg/kg de poids corporel) sont semblables à celles enregistrées chez l'adulte.
Le diclofénac est lié à raison de 99,7% aux protéines sériques, principalement à l'albumine (99,4% ).
Le diclofénac pénètre dans le liquide synovial où l'on mesure les concentrations les plus élevées 2 à 4 heures après que les valeurs plasmatiques maximales aient été atteintes. La demi-vie apparente caractérisant l'élimination du liquide synovial est de 3-6 heures. Par conséquent, 4 à 6 heures seulement après administration, les concentrations de substance active sont déjà plus élevées dans le liquide synovial que dans le plasma et le restent pendant une période atteignant 12 heures.

Métabolisme
Près de la moitié de la substance active est immédiatement métabolisée dans le foie (effet de premier passage); c'est pourquoi, après administration orale, les aires sous les courbes de concentration sont environ la moitié plus petites qu'après une dose parentérale équivalente.
La biotransformation du diclofénac s'effectue en partie par glycuroconjugaison de la molécule intacte, mais surtout par hydroxylation unique et multiple suivie de glycuroconjugaison.

Elimination
La substance active est éliminée du plasma avec une clearance totale de 207-319 ml/min. La demi-vie terminale est de 1-2 heures. La pharmacocinétique n'est pas modifiée lors d'administration répétée. Aucune cumulation n'intervient si l'on s'en tient aux intervalles posologiques recommandés.
Environ 60% de la dose sont éliminés par les reins, sous forme de métabolites, et moins de 1% sous forme inchangée. Le reste de la dose est éliminé sous forme de métabolites avec la bile, par les selles.

Cinétique dans des situations cliniques particulières
On n'a noté aucune relation significative entre l'âge des patients et l'absorption, le métabolisme ou l'élimination du médicament.
Lors d'atteinte de la fonction rénale, on a observé que l'administration d'une dose unique normale n'entraîne pas d'augmentation de la substance active inchangée. Lorsque la clearance de la créatinine est inférieure à 10 ml/min, la concentration plasmatique stationnaire théorique des métabolites est approximativement quatre fois supérieure à celle qu'on enregistre chez les sujets sains. Cependant les métabolites sont finalement éliminés par voie biliaire. En présence de troubles de la fonction hépatique (hépatite chronique, cirrhose non décompensée), la cinétique et le métabolisme sont les mêmes que chez les patients dont le foie est intact.

Indications/Possibilités d'emploi

Douleurs aiguës et intenses dans les formes dégénératives du rhumatisme: polyarthrite rhumatoïde, spondylarthrite ankylosante, arthroses vertébrales. Syndromes douloureux vertébraux, rhumatisme extraarticulaire, crise de goutte.
Etats inflammatoires et oedémateux douloureux post-traumatiques et post-opératoires. Etats douloureux et/ou inflammatoires en gynécologie.
Les comprimés filmés à 50 mg servent aussi comme adjuvant dans les infections inflammatoires douloureuses aiguës de l'oreille, du nez ou de la gorge. Conformément aux principes généraux de thérapeutique, traiter l'affection sousjacente avec les moyens fondamentaux requis. La fièvre seule ne constitue pas une indication.

Posologie/Mode d'emploi

Adultes
La dose initiale s'élève en général à 100-150 mg/jour. Dans les cas bénins et lors de traitement à long terme, 75-100 mg/jour suffisent en général. Habituellement, on fractionne la dose quotidienne en 2-3 prises ou donne 1 comprimé retard.
Pour éviter les douleurs nocturnes et la raideur matinale, on peut associer l'application d'un comprimé retard avant le coucher avec la prise de dragées à 50 mg dans la journée (la dose quotidienne maximale est alors de 150 mg).
Dans la dysménorrhée primitive, la dose quotidienne est, selon le cas, de 50-150 mg. Commencer par 50-100 mg/jour, puis augmenter éventuellement la dose jusqu'à 200 mg/jour au maximum, au cours des cycles menstruels ultérieurs.
Le traitement devrait débuter dès les premiers symptômes et durer quelques jours, selon la symptomatologie.
Prendre les dragées avec une boisson, de préférence avant les repas; ne pas les croquer.

Enfants
Les dragées de Diclosifar à 50 mg et de Diclosifar retard à 100 mg ne sont pas indiquées chez l'enfant en raison de leur contenu élevé en substance active.

Limitations d'emploi

Contre-indications
Ulcère gastro-duodénal, hypersensibilité à la substance active.
Comme d'autres antiphlogistiques non stéroïdiens, le diclofénac est contre-indiqué chez les patients chez qui l'acide acétylsalicylique ou d'autres médicaments inhibant la prostaglandine-synthétase ont déclenché une crise d'asthme, de l'urticaire ou une rhinite aiguë.

Précautions
Une indication impérieuse et une surveillance médicale minutieuse sont indispensables chez les patients présentant des troubles gastro-intestinaux, des antécédents d'ulcères gastro-duodénaux, une colite ulcéreuse, une maladie de Crohn, ou encore une atteinte de la fonction hépatique.
Comme avec d'autres anti-inflammatoires non stéroïdiens, il arrive que les valeurs d'une ou plusieurs enzymes hépatiques augmentent durant le traitement par Diclosifar. Cette situation a été observée avec le diclofénac dans des études cliniques où elle survient chez 15% environ des patients. Elle est toutefois rarement accompagnée de symptômes cliniques. La signification clinique de ce phénomène n'est pas connue. Il s'agit, dans la majorité des cas, d'augmentations qui restent dans les limites considérées comme normales. Occasionnellement (soit pour 2,5% des cas), des augmentations modérées ont été observées (Â≥ 3-< 8× la limite normale supérieure), alors que l'incidence d'augmentations évidentes (Â≥ 8× la limite supérieure) s'élevait à environ 1%. Dans les études cliniques susmentionnées, les augmentations d'enzymes hépatiques entraînèrent, dans 0,5% des cas, des lésions hépatiques manifestes. Après arrêt de la préparation, cette augmentation est en général réversible. Comme pour d'autres anti-inflammatoires non stéroïdiens, il est indiqué de contrôler régulièrement la fonction hépatique en cas de médication prolongée avec Diclosifar.
Il convient d'arrêter l'administration de Diclosifar lorsque des paramètres suggérant des anomalies de la fonction hépatique persistent, voire s'aggravent après un certain temps, lorsqu'il se développe des signes ou des symptômes cliniques d'affection hépatique (p.ex. hépatite), ou encore d'autres manifestations (p.ex. éosinophilie, éruption cutanée, etc.). En plus des augmentations d'enzymes hépatiques, de rares cas de réactions hépatiques graves, y compris des ictères et dans des cas isolés des hépatites fulminantes avec issue fatale, ont été rapportés. Une hépatite peut se produire sans symptômes avant-coureurs. La prudence s'impose chez les patients atteints de porphyrie hépatique, car le médicament pourrait déclencher une crise.

Grossesse/Allaitement
1 er  et 2 ème  trimestre: catégorie de grossesse B.
Les études de reproduction chez l'animal n'ont pas démontré de risque foetal, mais on ne dispose pas d'études contrôlées chez la femme enceinte.
3 ème  trimestre: catégorie de grossesse D.
En raison d'un risque éventuel de fermeture prématurée du canal artériel et d'inertie utérine, ne pas prescrire Diclosifar.
Après des doses orales de 50 mg, administrées à intervalles de 8 heures, la substance active diclofénac passe en si faibles quantités dans le lait maternal qu'il n'y a pas lieu d'attendre l'apparition d'effets indésirables chez le nourrisson.

Effets indésirables

Appareil digestif

Occasionnellement: douleurs épigastriques et autres troubles gastro-intestinaux (p.ex. nausées, vomissements, diarrhée, crampes abdominales, dyspepsie, flatulence, anorexie).

Rarement: hémorragies digestives, ulcère gastrique ou intestinal avec ou sans hémorragie/perforation.

Dans des cas isolés: affections abdominales basses (p.ex. colite hémorragique non spécifique, exacerbation de colite ulcéreuse ou iléite régionale), stomatite aphteuse, glossite, lésions oesophagiennes, constipation.

Système nerveux central

Occasionnellement: céphalées, obnubilation, vertiges.

Rarement: fatigue.

Dans des cas isolés: troubles de la sensibilité y compris paresthésies, troubles de la mémoire, désorientation, troubles de la vision (diminution de l'acuité visuelle, diplopie), baisse de l'acuité auditive, bourdonnements d'oreilles, insomnie, irritabilité, convulsions, dépression, anxiété, cauchemars, tremblements, réactions psychotiques, troubles gustatifs.

Peau

Occasionnellement: éruptions cutanées.

Rarement: urticaire.

Dans des cas isolés: éruption bulleuse, eczéma, érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, chute des cheveux, réaction de photosensibilité, purpura y compris purpura allergique.

Rein

Dans des cas isolés: insuffisance rénale aiguë, hématurie, protéinurie, néphrite interstitielle, syndrome néphrotique, nécrose papillaire.

Foie

Fréquents: augmentation des transaminases sériques (SGOT, SGPT), occasionnellement sous une forme modérée (Â≥ 3× la limite normale supérieure) ou nette (Â≥ 8× la limite normale supérieure).

Rarement: hépatite accompagnée ou non d'ictère, fulminante dans des cas isolés.

Sang

Dans des cas isolés: thrombopénie, leucopénie, agranulocytose, anémie hémolytique, anémie aplastique.

Autres organes

Rarement: oedèmes, réactions d'hypersensibilité (p.ex. asthme, réactions générales anaphylactiques/anaphylactoïdes, y compris hypotension).

Interactions

Administré conjointement avec le lithium ou des médicaments contenant de la digoxine, le diclofénac peut augmenter la concentration plasmatique de ces produits, bien que jusqu'ici aucun signe clinique de surdosage n'ait été observé.
Divers anti-inflammatoires non stéroïdiens peuvent inhiber l'action des diurétiques. Le traitement concomitant par les diurétiques d'épargne potassique s'accompagne parfois d'une hyperkaliémie. Ici, il est nécessaire de surveiller la kaliémie.
L'administration simultanée de divers antirhumatismaux non stéroïdiens ou de glucocorticoïdes par voie générale peut favoriser l'apparition d'effets indésirables.
Des essais cliniques n'ont pas fourni des indices que le diclofénac modifie l'action des anticoagulants oraux. Cependant, il existe de rares rapports sur un risque augmenté de saignement lors de l'application simultanée du diclofénac et des anticoagulants. Comme d'autres anti-inflammatoires non stéroïdiens, le diclofénac peut temporairement, à dose élevée (200 mg), inhiber l'agrégation plaquettaire.
Des essais cliniques ont montré que le diclofénac peut être administré simultanément avec des antidiabétiques oraux sans en modifier l'effet clinique.
La prudence s'impose lorsque des antirhumatismaux non stéroïdiens sont administrés moins de 24 heures avant ou après traitement au méthotrexate, car la concentration sanguine et la toxicité du méthotrexate peuvent augmenter.
La néphrotoxicité de la ciclosporine peut être accrue du fait de l'action des anti-inflammatoires non stéroïdiens sur les prostaglandines rénales.

Surdosage

Prévenir l'absorption le plus tôt possible après surdosage par lavage gastrique et administration de charbon activé.
Il est vraisemblablement inutile de recourir à des mesures thérapeutiques spécifiques comme diurèse forcée, dialyse ou hémoperfusion pour éliminer les antirhumatismaux non stéroïdiens, en raison de leur degré élevé de liaison protéique et de leur métabolisme important.

Remarques particulières

Conservation
Les comprimés filmés doivent être conservés dans un endroit sec et tenu hors de la portée des enfants.

Numéros OICM

52999, 53000.

Mise à jour de l'information

Mars 1992.
RL88