Poudre et solvant pour suspension injectable i.m. à libération prolongée

Octapeptide de synthèse analogue à la somatostatine 

Composition

Poudre (pour un flacon)

Principe actif: acétate de lanréotide correspondant à lanréotide 0,030 g*.

Excipients: copolymère (lactide-glycolide), copolymère (lactique-glycolique) mannitol, carboxyméthylcellulose sodique, polysorbate 80.
* Masse exprimée en peptide base. La quantité théorique d'acétate dans le sel est de 9,86%.
* Compte tenu des caractéristiques de la forme pharmaceutique, chaque flacon contient une quantité d'acétate de lanréotide correspondant à 0,040 g de lanréotide.

Solvant (pour une ampoule de 2 ml)
Mannitol, eau pour préparations injectables.

Propriétés/Effets

Comme la somatostatine naturelle, le lanréotide est un peptide inhibiteur de nombreux mécanismes endocoriniens, neuroendocriniens, exocrines et paracrines. Il présente une bonne affinité pour les récepteurs à la somatostatine périphériques (hypophysaires et pancréatiques). En revanche, son affinité pour les récepteurs centraux est beaucoup plus faible. Ceci lui confère une bonne spécificité d'action tant au niveau de la sécrétion de l'hormone de croissance qu'au niveau des sécrétions des hormones digestives.
Le lanréotide est nettement plus actif que la somatostatine naturelle et présente une durée d'action beaucoup plus longue. De plus, sa sélectivité marquée vis-à-vis de la sécrétion de l'hormone de croissance par rapport à celle de l'insuline en fait un produit adapté au traitement de l'acromégalie.

Pharmacocinétique

La cinétique d'absorption du lanréotide à partir de Somatuline L.P. administré par voie intramusculaire chez le volontaire sain est caractérisée par une première phase de libération rapide, correspondant au relargage du peptide associé en surface des microparticules, puis par une seconde phase de libération suivie d'une décroissance très lente.
Le premier pic plasmatique (Cmax1: 6,8 ± 3,8 µg/l) survient à 1,4 ± 0,8 heures et le second (Cmax2: 2,5 ± 0,9 µg/l) à 1,9 ± 1,8 jours. La biodisponibilité absolue est de 46 ± 17%. Le temps de résidence moyen est de 8,0 ± 1,0 jours et la demi-vie apparente de 5,2 ± 2,5 jours, confirmant la libération prolongée du produit. La résorption du produit est complète en 45-60 jours.
Selon les résultats obtenus après administration intraveineuse unique de Somatuline L.P., le volume de distribution à l'équilibre est de 0,2 l/kg. La clairance corporelle totale est de 5 ml/min/kg. La liaison aux protéines sériques s'élève à 78%.
Lors d'administrations répétées pendant plusieurs mois, il n'a pas été mis en évidence d'accumulation du produit. Les études de liaison du lanréotide aux composants sanguins montrent que les interactions médicamenteuses sont peu probables à ce niveau.

Cinétique dans des situations cliniques particulières
Chez les insuffisants rénaux sévères nécessitant une hémodialyse, la clairance est significativement diminuée d'un facteur d'environ 2 par rapport aux volontaires sains (environ 2,3 ml/min/kg). En corollaire, la demi-vie et la surface sous la courbe (AUC) sont significativement augmentées de ce même facteur. Le volume de distribution à l'équilibre demeure équivalent.
Chez les insuffisants hépatiques et les personnes agées, aucun paramètre pharmacocinétique n'a été significativement modifié, à l'exception du volume de distribution qui est augmenté chez les patients insuffisants hépatiques ou âgés.
Chez le patient acromégale, le profil pharmacocinétique est comparable et les taux d'hormone de croissance et d'IGF-1 sont significativement abaissés pendant une période d'environ 14 jours aprés administration unique.

Indications/Possibilités d'emploi

Indications reconnues
Traitement de l'acromégalie lorsque la sécrétion d'hormone de croissance n'est pas normalisée après chirurgie et (ou) radiothérapie.
Aucun effet sur la croissance des tumeurs hypophysaires n'a pu être mis en évidence avec Somatuline L.P.

Posologie/Mode d'emploi

Le traitement doit être adapté pour chaque patient, en millieu spécialisé.
Compte tenu du caractère variable de la sensibilité des tumeurs aux analogues de la somatostatine, il est recommandé de commencer le traitement par une injection test pour évaluer la qualité de la réponse (sécrétion de GH). Une non-réponse à cette première injection doit remettre en cause l'intérêt du traitement.

Dans l'acromégalie
Le rythme d'administration de la forme à libération prolongée peut être fixé initialement à 1 injection intramusculaire de 30 mg tous les 14 jours. En cas de réponse insuffisante, jugée sur les taux d'hormone de croissance et d'IGF-1 (mesurés avant l'injection suivante), ce rythme peut être raccourci jusqu'à 1 injection tous les 10 jours. La taille de la tumeur doit régulièrement être surveillée par des contrôles radiologiques de l'hypophyse.

Utilisation chez les patients en insuffisance rénale
Après administration intraveineuse chez des insuffisants rénaux sévères nécessitant une hémodialyse, une augmentation de la demi-vie d'élimination, de l'aire sous la courbe, et une diminution de la clairance rénale de lanréotide ont été observées. Par précaution, la fonction rénale sera contrôlée régulièrement chez les insuffisants rénaux, afin d'adapter, si nécessaire, l'intervalle des injections.

Utilisation chez les patients en insuffisance hépatique
Après administration intraveineuse chez des insuffisants hépatiques avec cirrhose, il n'a pas été observé de modification significative de l'élimination du lanréotide.
Par précaution, et en l'absence d'une expérience suffisamment longue, la fonction hépatique sera contrôlée régulièrement chez les insuffisants hépatiques, afin d'adapter, si nécessaire, l'intervalle des injections.

Utilisation chez les sujets âgés
Après administration intraveineuse chez des sujet âgés, il n'a pas été observé de modification significative de l'élimination du lanréotide. Une adaptation de l'intervalle posologique de Somatuline L.P. n'est donc pas nécessaire chez les patients âgés, d'autant plus que la libération de lanréotide à partir de Somatuline L.P. est lente et que sa marge thérapeutique est grande.

Utilisation chez l'enfant
On ne dispose d'aucune expérience sur l'utilisation de Somatuline L.P. chez l'enfant.

Mode d'emploi
Somatuline L.P. ne peut être administré qu'en injection intramusculaire dans le muscle fessier.

Instructions pour injection i.m.
La mise en suspension de la poudre dans le solvant doit être effectuée immédiatement avant l'injection, en agitant le flacon doucement, latéralement, 20 à 30 fois, sans le renverser, jusqu'à l'obtention d'une suspension homogène ayant un aspect laiteux. Celle-ci ne doit pas être mélangée à d'autres médicaments.

NB: il est important que l'injection de la forme à libération prolongée soit pratiquée rigoureusement selon les instructions de la notice. Toute injection défectueuse, conduisant à la perte d'une quantité supérieure à celle qui reste normalement dans le dispositif utilisé pour l'injection doit être signalée.

Reconstitution du médicament
1. Prélever la totalité du solvant à l'aide d'une aiguille rose.
2. Transférer le solvant dans le flacon de poudre et agiter doucement 20 à 30 fois en suivant un mouvement latéral jusqu'à l'obtention d'un mélange laiteux homogène. Maintenir la seringue dans le flacon.
3. Prélever une quantité maximale de la suspension sans retourner le flacon. Une petite quantité restera dans le flacon.
4. Oter la première aiguille rose et purger sans aiguille. Adapter la deuxième aiguille rose (visser 1/4 de tour).
5. Administrer immédiatement après reconstitution du médicament en intramusculaire stricte en injectant en continu.

Limitations d'emploi

Contre-indication
Hypersensibilité au lanréotide ou à l'un des composants de la formulation.

Précautions particulières d'emploi
Chez le diabétique non insulino-dépendant, une surveillance stricte de l'équilibre glycémique doit être instaurée.
Chez le diabétique insulino-traité, les doses d'insuline seront a priori réduites de 25%, puis adaptées aux glycémies, qui devront être contrôlées attentivement chez ces patients dès l'instauration du traitement.
Chez le sujet non diabétique, lors de contrôles systématiques, quelques cas d'élévation de la glycémie ont été signalés, le plus souvent transitoire, n'ayant cependant pas nécessité le recours à l'insulinothérapie.
Etant donné que les tumeurs hypophysaires GH-sécrétantes sont parfois expansives, pouvant causer de ce fait d'importantes complications par compression des structures entourant l'hypophyse, et vu le manque d'efficacité de Somatuline L.P. sur la croissance des tumeurs hypophysaires, son utilisation n'est pas recommandée chez les patients avec risque de compression des structures entourant l'hypophyse. L'utilisation de Somatuline L.P. exige un contrôle régulier de la taille des tumeurs hypophysaires. En cas de croissance de la tumeur, le traitement par Somatuline L.P. devrait être remplacé par un autre traitement.
Il est conseillé, lors de traitements prolongés, de pratiquer auparavant, et tous les 6 mois, une échographie de la vésicule billiaire et un contrôle du pancréas (cf. «Effets indésirables»).
L'apparition d'une élévation franche et durable de la stéatorrhée justifie la prescription complémentaire d'extraits pancréatiques.
Un contrôle chez 115 patients a montré chez 8% des personnes exposées pendant plus de 100 jours, l'apparition d'anticorps (la plupart IgG) contre le principe actif. Aucune réaction allergique n'a été observée dans ce collectif et aucune diminution importante de l'efficacité n'a été constatée. Le développement d'une réaction d'hypersensibilité au cours d'un traitement à long terme ne peut toutefois être exclu.

Grossesse, allaitement
Catégorie de grossesse B. Bien qu'il n'ait été observé aucun effet tératogène chez l'animal, et compte tenu de l'absence d'expérience clinique, le lanréotide ne doit pas être administré chez la femme enceinte ou allaitant.

Effets indésirables

Localement: une douleur d'intensité faible à modérée et transitoire au point d'injection est très fréquemment rapportée et peut parfois être associée à une rougeur locale.

Troubles digestifs: diarrhées ou selles molles (très fréquent), douleurs abdominales (très fréquent), anorexie (fréquent), nausées (fréquent), vomissements (fréquent).

Lithiase vésiculaire: lors du traitement prolongé chez les patients acromégales, il a été fréquemment rapporté des cas de lithiase vésiculaire asymptomatique (cf. «Précautions d'emploi»).
Au plan biologique, des cas peu fréquents de perturbation légère de la glycorégulation ont été rapportés.
Quelques cas isolés de pancréatite ont été rapportés sous Somatuline L.P.
Quelques cas isolés d'hyperbillirubinémie et d'élévation de l'AST et de l'ALT plasmatiques, sans conséquence clinique, ont été rapportés sous Somatuline L.P.

Interactions

Les études de liaison du lanréotide aux composants sanguins montrent que des interactions médicamenteuses sont peu probables à ce niveau.
Comme pour d'autres médicaments de sa classe, Somatuline L.P. peut induire des troubles digestifs, dont les stéatorrhées.
L'absorption de médicaments et de vitamines liposolubles peut théoriquement être réduite, et leurs taux sanguins peuvent être diminués pendant toute la durée du traitement. Une diminution de l'absorption de la ciclosporine a été observée lors d'injections sous-cutanées de lanréotide. Un retard de l'absorption de la cimétidine a été observé avec d'autres analogues de la somatostatine. Bien que ce type d'interactions n'ait pas été démontré lors de traitements par Somatuline L.P., ce risque ne peut être exlcu.

Surdosage

Un surdosage peut engendrer des troubles digestifs; le traitement sera symptomatique. Aucun cas menaçant le pronostic vital n'a été rapporté jusqu'ici.

Données précliniques sur la sécurité
Les études de toxicologie animale n'ont pas montré de toxicité spécifique de la molécule. Les effets observés sont liés aux propriétés pharmacologiques du produit sur le système endocrinien.

Remarques particulières

Incompatiblités
La poudre doit être mise en suspension extemporanément en utilisant exclusivement le solvant fourni dans le conditionnement. Voir le mode d'emploi ci-dessus et la représentation graphique.
Le médicament ne peut être utilisé au-delà de la date imprimée sur le récipient avec la mention «EXP».

Précautions particulières de conservation
A conserver à une température comprise entre +2 °C et +8 °C (au réfrigérateur).

Durée de stabilité: 18 mois.

Numéros OICM

53009.

Mise à jour de l'information

Juillet 1999.
RL88