OEMéd

Composition

Principe actif: Diltiazemi hydrochloridum.
Excipiens pro capsula.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Chaque gélule à libération prolongée contient:
Tildiem 200 mg: principe actif: Diltiazemi hydrochloridum 200 mg, excipiens pro capsula.
Tildiem 300 mg: principe actif: Diltiazemi hydrochloridum 300 mg, excipiens pro capsula.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement préventif des crises d’angor en cas d’insuffisance coronarienne chronique.
Hypertension artérielle.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie quotidienne usuelle: 1 gélule.
Le traitement débutera par une gélule de 200 mg en une seule prise par jour en particulier chez le patient âgé, l’insuffisant rénal et l’insuffisant hépatique.
La posologie peut être augmentée à une gélule de 300 mg par jour en fonction de la réponse thérapeutique et de la tolérance.
L’heure de la prise au cours de la journée est indifférente, mais elle doit rester relativement constante chez un même patient.
Avaler la gélule sans l’ouvrir ni la croquer.
Pédiatrie: La sécurité et l’efficacité n’ont pas été évaluées chez l’enfant. C’est pourquoi, le diltiazem n’est pas recommandé en pédiatrie.

Contre-indications

Hypersensibilité au diltiazem ou à l’un des constituants de Tildiem.
Dysfonctionnement sinusal, bloc auriculo-ventriculaire (BAV) II et III non appareillés.
Bradycardie sévère (inférieure ou égale à 40 battements/minute).
Insuffisance ventriculaire gauche avec stase pulmonaire.
Choc cardiogénique.
Infarctus du myocarde récent avec complications.
Grossesse, allaitement.
Association au dantrolène (perfusion) (voir «Interactions»).

Mises en garde et précautions

Une surveillance doit être exercée chez les patients présentant une insuffisance ventriculaire gauche, une bradycardie (risque de majoration) ou un BAV du 1degré à l’électrocardiogramme (risque de majoration et exceptionnellement de bloc complet). En revanche, pas de précaution particulière en cas de bloc de branche isolé.
Chez les sujets âgés, les insuffisants rénaux et les insuffisants hépatiques, une augmentation des concentrations plasmatiques de diltiazem peuvent être observées. Il est recommandé d’être particulièrement attentif aux contre-indications et précautions d’emploi et d’exercer une surveillance attentive, en particulier de la fréquence cardiaque et de l’électrocardiogramme, en début de traitement.
En cas d’anesthésie générale, informer l’anesthésiste de la prise du médicament. La dépression de la contractilité, de la conductivité et de l’automaticité cardiaques, ainsi que la dilatation vasculaire associées aux anesthésiques peuvent être potentialisées par les antagonistes du calcium.
Le diltiazem peut être utilisé sans danger chez les patients souffrant de troubles respiratoires chroniques.
Les formulations à une prise par jour ont des profils pharmacocinétiques différents, c’est pourquoi il est déconseillé de substituer un produit par un autre.
L’utilisation de substances inhibitrices des canaux calciques, tel que le diltiazem, peut être associée à des modifications de l’humeur pouvant aller jusqu’à la dépression.
Comme d’autres antagonistes des canaux calciques, le diltiazem a un effet inhibiteur sur la motilité intestinale. De ce fait, il est à utiliser avec précaution chez les patients présentant des risques d’obstruction intestinale. Des résidus de comprimés de Tildiem de formulations à libération prolongée peuvent passer dans les selles du patient, cependant sans conséquence clinique.

Interactions

Dantrolène (perfusion): chez l’animal, des cas de fibrillation ventriculaire mortelle sont régulièrement observés lors de l’administration concomitante de vérapamil et de dantrolène par voie i.v. L’association d’un antagoniste calcique et de dantrolène est donc potentiellement dangereuse (voir «Contre-Indications»).

Associations faisant l’objet de précautions d’emploi
L’administration simultanée de Tildiem et d’antihypertenseurs peut potentialiser l’effet antihypertenseur. Il est alors parfois nécessaire d’adapter les doses des médicaments utilisés.
Antiarythmiques: le diltiazem ayant des propriétés antiarythmiques, sa coprescription avec d’autres antiarythmiques est déconseillée du fait de l’augmentation des effets indésirables cardiaques par effet additif. L’association est toujours délicate et ne peut être entreprise que sous une surveillance clinique et ECG étroite.
Béta-bloquants: possibilité de troubles du rythme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire et d’insuffisance cardiaque (synergie des effets). Une telle association ne doit se faire que sous surveillance clinique et ECG étroite, en particulier en début de traitement.
Alpha-1-antagonistes: augmentation de l’effet hypotenseur. Des hypotensions peuvent apparaître lors de l’association avec les alpha-1-antagonistes. L’association du diltiazem avec un alpha-1-antagoniste implique une stricte surveillance de la pression artérielle.
Amiodarone, digoxine: risque accru de bradycardie; la prudence s’impose en cas d’association avec le diltiazem, particulièrement chez les sujets âgés ou lors d’emploi de fortes doses.
Dérivés nitrés: augmentation de l’effet hypotenseur et lipothymies (addition des effets vasodilatateurs). Chez des patients sous inhibiteurs calciques, la prescription de dérivés nitrés doit se faire à doses progressivement croissantes.
Ciclosporine: augmentation des taux circulants de ciclosporine. Il convient de diminuer la posologie de la ciclosporine, de contrôler la fonction rénale, de doser les taux circulants de ciclosporine et d’adapter la posologie pendant l’association et après son arrêt.
Carbamazépine: augmentation des taux circulants de carbamazépine. Il est recommandé de mesurer régulièrement les taux sanguins de carbamazépine et d’ajuster la posologie au besoin.
Théophylline: augmentation des taux circulants de théophylline.
Antagonistes de récepteurs H(cimétidine et ranitidine): augmentation des concentrations plasmatiques de diltiazem. Les patients traités par le diltiazem doivent être contrôlés rigoureusement lors de l’initialisation ou de l’interruption du traitement par les anti-H. Un ajustement de la posologie de diltiazem peut être nécessaire.
Rifampicine: risque de diminution des concentrations plasmatiques de diltiazem après le début du traitement. Une surveillance étroite du patient est recommandée au début et à la fin du traitement par rifampicine.
Lithium: risque d’augmentation de la neurotoxicité du lithium.
Benzodiazépines (midazolam, triazolam): le diltiazem augmente significativement la concentration plasmatique du midazolam et du triazolam et prolonge leur demi-vie. Chez les patients utilisant du diltiazem, des précautions particulières doivent être prises lors de la prescription de benzodiazépines de courte durée d’action, métabolisés par la voie CYP 3A4. Ces données pharmacocinétiques peuvent augmenter les effets cliniques comme la sédation.
Corticostéroïdes (méthylprednisolone): inhibition du métabolisme de la méthylprednisolone (CYP 3A4) et inhibition de la glycoprotéine P. Les patients sous diltiazem doivent être suivis lorsqu’un traitement au méthylprednisolone est entrepris. Un ajustement de la dose de méthylprednisolone peut être nécessaire.
Statines: le diltiazem est un inhibiteur du CYP 3A4 et il a été montré qu’il augmente significativement l’AUC de certaines statines. Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse dû aux statines métabolisées par le CYP 3A4 (par ex. pravastatine, fluvastatine) peut être augmenté lors d’un usage concomitant avec le diltiazem. Dans la mesure du possible, une statine non métabolisée par le CYP 3A4 devrait être utilisée avec le diltiazem, dans le cas contraire, un étroit suivi est nécessaire pour déceler les signes et symptômes d’une éventuelle toxicité des statines.

Association à prendre en compte
A cause d’effets additifs potentiels, des précautions et un dosage attentif sont nécessaires chez les patients recevant Tildiem de manière concomitante avec d’autres substances connues pour affecter la conduction ou les contractions cardiaques.
Le diltiazem est métabolisé par le CYP 3A4. Une augmentation modérée de la concentration plasmatique de diltiazem a été documentée dans les cas d’administration concomitante de puissants inhibiteurs du CYP 3A4. Le diltiazem est aussi un inhibiteur isoforme du CYP 3A4. L’administration de diltiazem peut augmenter la concentration plasmatique des substances métabolisées exclusivement par le CYP 3A4. L’administration concomitante de diltiazem avec un inducteur du CYP 3A4 peut diminuer la concentration plasmatique du diltiazem.

Grossesse/Allaitement

Il n’y a pas d’études suffisantes quant à l’utilisation chez la femme enceinte. Les études chez l’animal ont cependant révélé une toxicité de reproduction chez certaines espèces animales (rat, souris, lapin). De ce fait, le médicament n’est pas recommandé pendant la grossesse, ou chez la femme en âge de procréer ne recourant pas à une méthode de contraception fiable.
Le médicament étant excrété à faible concentration dans le lait maternel, l’allaitement est déconseillé en cas de traitement par le diltiazem. Si un traitement avec Tildiem est absolument nécessaire, une méthode alternative à l’allaitement maternel devra être instituée.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L’apparition de réactions individuelles diverses peut affecter la capacité de participer activement au trafic routier ou de manier des machines. Cet effet est plus prononcé au début du traitement ou lors d’un changement de médication.

Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés, tant dans les études cliniques qu’en post marketing surveillance.
Ils sont classés par organe et par groupe de fréquence en utilisant la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquent (≥1/100 <1/10), occasionnel (≥1/1’000 <1/100), rare (≥1/10’000 <1/1’000) ou très rare (<1/10’000).

Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Des cas de thrombocytopénie ont été rapportés.

Troubles endocriniens
Comme avec d’autres antagonistes du calcium, des cas exceptionnels de gynécomastie, réversibles à l’arrêt du traitement, ont été rapportés.

Troubles psychiatriques
Rares: changement d’humeur incluant la dépression, nervosité, hallucinations, insomnie.

Troubles du système nerveux
Fréquents: vertiges, céphalées.
Rares: tremblements, amnésie.
Comme avec d’autres antagonistes du calcium, des cas exceptionnels de symptômes extrapyramidaux réversibles à l’arrêt du traitement ont été rapportés.
Les antagonistes du calcium peuvent déclencher une aggravation symptomatique chez les patients atteints du syndrome de Parkinson.

Troubles cardiaques
Fréquents: blocs auriculo-ventriculaire, palpitations.
Occasionnels: bradycardie.
Exceptionnellement on peut observer un bloc sino-auriculaire.
On a en outre observé sous diltiazem des arythmies, extrasystoles ventriculaires, insuffisance cardiaque.

Troubles vasculaires
Fréquents: Les symptômes correspondant à une vasodilatation (céphalées, bouffées de chaleur et, rougeurs, en particulier oedèmes des membres inférieurs, sudation) sont dose-dépendants et semblent plus fréquents chez les sujets âgés. Une réduction de la dose peut amener l’atténuation ou la disparition de ces symptômes.
Rares: hypotension orthostatique.
Des vascularites incluant des vascularites leucocytoclastiques ont été observées.

Troubles gastro-intestinaux
Fréquents: constipation, dyspepsies, gastralgies, nausées.
Occasionnels: vomissements, diarrhée.
Rares: bouche sèche.
En cas de traitement de longue durée de rares modifications des gencives (hypertrophie gingivale) peuvent se développer. Veillez à une bonne hygiène buccale.

Troubles hépato-biliaires
Occasionnels: Des cas d’augmentations isolées, modérées et transitoires des enzymes hépatiques (SGOT, SGPT, gamma-GT, LDH) et des phosphatases alcalines ont été observées comme étant le signe d’une atteinte hépatique. Il est par conséquent indiqué de contrôler les fonctions hépatiques à intervalles réguliers.
De très exceptionnels cas d’hépatites cliniques ont été rapportés, réversibles à l’arrêt du traitement.

Troubles cutanés
Fréquents: érythèmes simple.
Occasionnels: prurit, éruptions cutanées.
Rares: urticaire.
Des cas de photosensibilité incluant des kératoses lichénoïdes sur les surfaces exposées au soleil, d’oedème de Quincke, d’érythèmes polymorphe incluant le syndrome de Steven-Johnson et la nécrose épidermique toxique (syndrome de Lyell), de transpiration, de dermatite exfoliative et de dermatite pustuleuse exanthématique aiguë généralisée ont été rapportés ou parfois des érythèmes desquamatifs éventuellement fébriles, régressifs à l’arrêt du traitement.

Troubles généraux et accidents liés au site d’administration
Très fréquents: oedème au niveau de la cheville ou des jambes.
Fréquents: malaises, asthénie, fatigue.

Surdosage

Le tableau clinique de l’intoxication aiguë massive peut comporter une hypotension marquée pouvant aller jusqu’au collapsus, une bradycardie sinusale avec ou sans dissociation isorythmique, et des troubles de la conduction auriculo-ventriculaire.
Le traitement à entreprendre en milieu hospitalier com­prendra: lavage gastrique, diurèse osmotique. Les troubles de conduction peuvent bénéficier d’un entraînement électrosystolique temporaire.
Les antidotes proposés sont: l’atropine, des agents vasoconstricteurs, des agents à effet inotrope, le glucagon, voire une perfusion de gluconate de calcium.

Propriétés/Effets

Code ATC: C08DB01
Le diltiazem freine l’entrée du calcium transmembranaire au niveau de la fibre musculaire myocardique et de la fibre musculaire lisse des vaisseaux et diminue ainsi la quantité de calcium intracellulaire atteignant les protéines contractiles.

Pharmacodynamie
Le diltiazem augmente le débit coronaire sans entraîner de phénomène de vol coronarien. Il agit sur les petites artères coronaires, sur les gros troncs et sur les artères collatérales. Cet effet vasodilatateur, qui s’exerce de façon modérée sur les territoires artériels systémiques périphériques, s’observe à des doses qui ne sont pas inotropes négatives. Les deux principaux métabolites circulants actifs (le désacétyl diltiazem et le N-monodéméthyl diltiazem) ont une activité coronaro-dilatatrice d’environ 50 et 20% de celle du chlorhydrate de diltiazem.

Propriétés antihypertensives
En réduisant l’entrée du calcium dans les cellules des muscles lisses vasculaires, le diltiazem diminue le tonus artériel et entraîne une vasodilatation, responsable d’une diminution des résistances périphériques.
Dans différents modèles animaux d’hypertension, en particulier chez le rat génétiquement hypertendu, le diltiazem réduit la pression artérielle sans tachycardie réflexe. Il ne modifie pas le débit cardiaque et maintient le débit rénal. En outre, il inhibe préférentiellement les effets vasoconstricteurs de la noradrénaline et de l’angiotensine II in vitro. Chez le rat hypertendu, le diltiazem augmente la diurèse sans modifier le rapport sodium/potassium urinaire. Le diltiazem diminue l’hypertrophie myocardique chez le rat spontanément hypertendu. Des doses élevées de diltiazem réduisent l’induction d’une calcinose artérielle chez le rat.
Les deux principaux métabolites circulants actifs (le désacétyl diltiazem et le N-monodéméthyl diltiazem) ont une activité antihypertensive chez le rat génétiquement hypertendu d’environ 50% de celle du diltiazem.

Pharmacodynamie et efficacité clinique
Le diltiazem augmente le débit coronaire par diminution des résistances. Par la diminution de la fréquence cardiaque, démontrée pour des fréquences cardiaques supérieures à 75 battements/minute, et la diminution modérée des résistances artérielles systémiques, le diltiazem réduit le travail cardiaque. Sur le plan électrophysiologique, chez le sujet normal, le diltiazem est modérément bradycardisant, allonge discrètement la conduction intranodale et n’a pas d’effet sur la conduction à l’étage hissien et infra-hissien.

Propriétés antihypertensives
Au niveau vasculaire, l’action antagoniste du calcium du diltiazem s’exprime par une vasodilatation artérielle modérée et améliore la compliance des grosses artères. Cette vasodilatation entraîne, chez l’hypertendu, une baisse de la pression artérielle liée à la baisse des résistances périphériques, sans provoquer de tachycardie réflexe. Au contraire, la diminution de la fréquence cardiaque est plus prononcée sur les fréquences cardiaques élevées. Les débits sanguins viscéraux, en particulier rénal et coronaire, sont maintenus ou augmentés. Un effet natriurétique discret est observé après administration ponctuelle. En traitement prolongé, le diltiazem ne stimule pas le système rénine-angiotensine-aldostérone et n’entraîne pas de rétention hydrosodée, ce dont témoigne l’absence de variation du poids et de modification de la composition hydroélectrolytique du plasma. Au niveau cardiaque, le diltiazem exerce un effet vasodilatateur coronarien et réduit, chez l’hypertendu, l’hypertrophie ventriculaire gauche. Il ne modifie pas sensiblement le débit cardiaque. Il n’a pas été mis en évidence d’effet inotrope négatif sur un myocarde sain. Par contre, une aggravation d’une insuffisance cardiaque congestive a été décrite sous diltiazem. Le diltiazem ralentit modérément la fréquence cardiaque et peut présenter un effet dépresseur sur le noeud sinusal pathologique. Il ralentit la conduction auriculo-ventriculaire, avec risque de BAV. Le diltiazem n’a pas d’effet sur la conduction à l’étage hissien et infra-hissien. Le diltiazem n’a pas d’influence sur la glycorégulation ni sur le métabolisme lipidique, en particulier, les lipoprotéines plasmatiques.

Pharmacocinétique

La cinétique du diltiazem est linéaire dans l’intervalle de dose considéré (200–300 mg de Tildiem à libération prolongée).

Absorption
Chez le volontaire sain, en administration orale chronique, le diltiazem est bien absorbé (90%).
Les formulations 200 mg et 300 mg permettent une absorption prolongée du principe actif qui se traduit par des concentrations plasmatiques stables entre 2 et 14 heures, zone dans laquelle se situent les temps d’apparition du pic de concentration maximale.
La biodisponibilité absolue des gélules Tildiem 200 mg et 300 mg est de 35 ± 5% en raison de l’effet de premier passage hépatique. La prise alimentaire ne modifie pas significativement la cinétique de Tildiem 200 et 300 mg; cependant on observe une tendance vers une absorption plus importante aux premières heures après l’administration lorsque celle-ci a lieu avec le repas.

Distribution
Le diltiazem est lié aux protéines plasmatiques dans la proportion de 80–85%.
Les concentrations observées après administration de Tildiem 200 mg chez le sujet âgé sont plus élevées que celles obtenues chez le sujet jeune. Toutefois, elles restent inférieures à celles observées chez le sujet jeune après administration de Tildiem 300 mg. Les concentrations plasmatiques observées chez l’insuffisant rénal et l’insuffisant hépatique sont en moyenne plus élevées que chez le sujet jeune. Après administration de Tildiem 300 mg, les concentrations plasmatiques observées chez le sujet âgé, l’insuffisant rénal et l’insuffisant hépatique sont en moyenne plus élevées que chez le sujet jeune. Vingt quatre heures après la prise, les concentrations plasmatiques restent au niveau de 50 ng/ml chez les patients âgés, même après administration de 200 mg. Lors de l’administration à long terme à tout patient, les concentrations plasmatiques restent constantes.

Métabolisme
Le diltiazem est fortement métabolisé par le foie.
Le principal métabolite circulant, le N-monodéméthyldiltiazem, représente environ 35% de la quantité circulante de diltiazem.
Le diltiazem et ses métabolites sont très peu dialysables.

Elimination
La demi-vie plasmatique apparente est de 8 heures.
On ne retrouve que 0,7 à 5% de diltiazem inchangé dans les urines.

Cinétique pour certain groupes de patients
La présence d’une atteinte hépatique sévère laisse prévoir un ralentissement de la biotransformation.
La demi-vie d’élimination du diltiazem peut être allongée, en particulier chez les patients âgés et chez ceux présentant des troubles fonctionnels hépatiques.

Données précliniques

Des études chez l’animal ont révélé des effets embryotoxiques et tératogènes chez la souris et le rat, mais cela n’a pas été démontré dans une seconde étude chez le rat. Aucune tératogénicité n’a été révélée de façon claire chez le lapin, cependant une embryotoxicité marquée a été observée. Aucun autre point n’a été soulevé durant les études générales de toxicité. Le principe actif ne démontre aucun effet génotoxique dans l’éventail standard des études in vitro et in vivo. Aucun effet carcinogène n’a été observé dans les études de carcinogénicité chez le rat et la souris.

Remarques particulières

Ce médicament ne peut être utilisé au-delà de la date imprimée sur l’emballage avec la mention «EXP».

Remarques concernant le stockage
Médicament à conserver à une température inférieure à 30 °C.

Numéro d’autorisation

53025 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

sanofi-aventis (suisse) sa, Meyrin/GE.

Mise à jour de l’information

Octobre 2009.