CompositionPrincipes actifs
Praeparatio cryodesiccata: Somatropinum ADNr
Hormone de croissance humaine (recombinante) obtenue par génie génétique
Excipients
Poudre (en cartouche)
Mannitol, glycine, monohydrogénophosphate de sodium heptahydraté, acide phosphorique (pour l'ajustement du pH), hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH)
Solvant (en seringue prête à l'emploi)
Eau pour solutions injectables, métacrésol, glycérol, acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH), hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH).
Humatrope 6 mg: contient 0,28 – 0,625 mg/ml de sodium (après reconstitution).
Humatrope 12 mg: contient 0,57 – 0,915 mg/ml de sodium (après reconstitution).
Humatrope 24 mg: contient 0,76 – 0,99 mg/ml de sodium (après reconstitution).
Indications/Possibilités d’emploiEnfants
Retard de croissance dû à une insuffisance prouvée de la production endogène d'hormone de croissance (nanisme hypophysaire). Les autres étiologies de nanisme (par ex. un manque de somatomédines ou de leurs récepteurs) ainsi qu'un nanisme hypophysaire avec soudure des épiphyses doivent être exclues.
Retard de croissance associé à un syndrome de Turner chez des fillettes, confirmé par analyse chromosomique. On ne dispose toutefois actuellement d'aucune donnée sur la taille adulte finale atteinte par des patientes présentant un syndrome de Turner et traitées par la somatropine.
Traitement des ralentissements de croissance chez les enfants prépubertaires souffrant d'insuffisance rénale chronique.
Traitement des enfants ayant un retard de croissance associé à un déficit du gène SHOX (Short Stature HOmeoboX- Containing gene) confirmé par un test ADN.
Traitement d'un retard de croissance chez les enfants nés petits pour l'âge gestationnel (SGA = Small for Gestational Age), qui n'ont pas rattrapé ce retard de croissance à l'âge de 2 à 4 ans.
Adultes
Chez les adultes, en cas de carence en hormone de croissance (GH) consécutive à une affection de l'hypothalamus ou de l'hypophyse, apparue dans l'enfance ou à l'âge adulte. La carence en GH doit être démontrée par 2 tests de stimulation indépendants, dont l'un doit être de préférence le test de stimulation à l'insuline. Si ce test de stimulation à l'insuline est contre-indiqué, on utilisera d'autres tests de stimulation. Si, en outre, un autre déficit hypophysaire est démontré, un seul test de stimulation suffit. Les tests de stimulation doivent être effectués sous substitution des autres axes déficitaires. Lors du passage de l'adolescent à l'âge adulte, la carence en GH doit être à nouveau confirmée de la même manière.
Posologie/Mode d’emploiUn traitement par Humatrope ne devrait être effectué que par un médecin spécialiste familiarisé avec le diagnostic et le traitement des états de déficience en hormone de croissance.
Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
La posologie doit être adaptée à chaque patient.
Déficit en hormone de croissance chez l'enfant
La dose journalière recommandée s'élève à 0,025-0,035 mg/kg de poids corporel. Cette dose correspond à environ 0,7-1,0 mg/m² de surface corporelle par jour.
Syndrome de Turner
La dose journalière recommandée s'élève à 0,045-0,050 mg/kg de poids corporel et elle doit être administrée en injection sous-cutanée de préférence le soir. Cela correspond à une dose d'environ 1,4 mg/m² par jour.
En ce qui concerne les patientes atteintes du syndrome de Turner, l'âge auquel le traitement devrait débuter n'a pas été établi jusqu'à présent. On ne dispose en particulier à l'heure actuelle d'aucune donnée permettant d'espérer un meilleur effet sur la taille adulte finale par un début de traitement dans la prime enfance plutôt qu'à la pré-puberté.
Insuffisance rénale chronique chez l'enfant prépubertaire.
La dose journalière recommandée s'élève à 0,045-0,050 mg/kg de poids corporel et elle doit être administrée en injection sous-cutanée.
Déficit du gène SHOX
La posologie recommandée est de 0,045 à 0,050 mg/kg de poids corporel par jour, en injection sous-cutanée.
Enfants nés petits pour l'âge gestationnel (SGA)
La posologie recommandée est de 0,033 à 0,067 mg/kg de poids corporel par jour, en injection sous-cutanée.
Enfants ayant un retard de croissance prononcé (c.-à.-d. qui ont un score de déviation standard [SDS] staturale <–3) et/ou enfants pubères plus âgés: il est recommandé de commencer le traitement avec des doses plus élevées de somatropine (c.-à.-d. 0,067 mg/kg/jour) et de réduire progressivement la dose jusqu'à 0,033 mg/kg/jour si l'on observe un rattrapage substantiel de croissance durant les premières années de traitement.
Enfants plus jeunes nés petits pour l'âge gestationnel (SGA) (c.-à.-d. âgés de <4 ans environ) dont le retard de croissance est moins prononcé (valeurs initiales de SDS staturale situées entre -2 et -3): il est recommandé de commencer le traitement avec une dose plus faible (par ex. 0,033 mg/kg/jour) et de titrer la dose en fonction des besoins au cours du temps.
Chez tous les enfants, les médecins doivent surveiller attentivement la réponse de croissance et ajuster la dose de somatropine selon les besoins.
Déficit en hormone de croissance chez l'adulte
La posologie recommandée à l'initiation du traitement est de 0,15 à 0,30 mg/jour. On utilisera la dose efficace la plus faible possible; la dose nécessaire peut diminuer avec l'augmentation de l'âge.
Une dose de départ plus faible peut être préférable chez les patients âgés ou obèses.
Cette dose devra être augmentée graduellement en fonction des besoins de chaque patient, de la réponse clinique et de la concentration sérique en IGF-I. La dose journalière ne doit généralement pas dépasser 1 mg. La concentration sérique en IGF-I doit être maintenue à des valeurs ne dépassant pas la limite normale supérieure correspondant à l'âge du patient.
La durée du traitement chez l'adulte est indéterminée. Un médecin spécialisé vérifiera d'année en année si le traitement apporte au patient un réel bénéfice clinique et donc si la poursuite du traitement se justifie.
La dose de somatropine devra être réduite en cas d'œdèmes persistants ou de paresthésies sévères, pour éviter le développement d'un syndrome du canal carpien (voir "Effets indésirables").
Nature et durée de l'administration
La solution d'injection d'Humatrope en cartouches est injectée par voie sous-cutanée après sa reconstitution.
Ne pas dépasser la posologie indiquée.
Le traitement peut être poursuivi jusqu'à la soudure des épiphyses.
Les enfants plus âgés procéderont de préférence eux-mêmes à l'injection après une instruction minutieuse par le médecin. Chez les enfants en bas âge, l'injection sera pratiquée par les parents ou par le médecin.
Nettoyer le site d'injection avec un tampon imbibé d'un désinfectant. Former ensuite un pli cutané en se servant du pouce et de l'index et introduire l'aiguille sous la peau jusqu'au fond du pli, sous un angle de 45°.
Site d'injection
L'injection peut se faire aux faces extérieures des bras, faces antérieures et latérales des cuisses, fesses, ventre, sauf la région de la ceinture et du nombril. Etant donné que l'absorption du médicament dans l'organisme varie en fonction de la densité du réseau vasculaire dans les différentes régions corporelles, un constant changement de la région d'injection (bras, ventre, cuisses, fesses) n'est pas recommandé. En revanche, il faudra varier régulièrement les points d'injection à l'intérieur d'une même région en évitant de piquer le même endroit plus d'une fois par mois, pour éviter une lipoatrophie locale. Ne pas masser le point d'injection.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Humatrope n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Il ne peut donc être fait aucune recommandation de dosage.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
La pharmacocinétique de la somatropine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale. Pour le dosage chez les patients pédiatriques atteints d'insuffisance rénale chronique, voir ci-dessus. Pour les patients adultes ayant une fonction rénale altérée, aucune recommandation posologique ne peut être faite.
Patients âgés
La posologie étant individuelle, aucun ajustement de la dose en fonction de l'âge n'est requis. Toutefois, il convient de noter que les besoins en somatropine peuvent diminuer avec l'âge.
Contre-indications·Hypersensibilité connue au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés dans la composition.
·En cas d'hypersensibilité connue du patient au m-crésol ou au glycérol, on ne doit pas reconstituer Humatrope avec les solvants fournis avec la substance (voir "Remarques particulières").
·Humatrope ne doit pas être administré en présence de signes d'activité tumorale. Les lésions intracrâniennes doivent être inactives et un traitement antitumoral être achevé avant le début du traitement. On arrêtera le traitement par Humatrope en cas de signes de croissance tumorale.
·Humatrope ne doit pas être utilisé pour stimuler la croissance staturale chez des enfants dont les épiphyses sont déjà soudées.
·Il ne faut pas initier de traitement à l'hormone de croissance chez des patients qui nécessitent un traitement médical intensif en raison de complications après une intervention à cœur ouvert ou abdominale ou après un polytraumatisme ou une insuffisance respiratoire aiguë (voir. "Mises en garde et précautions").
·Il ne faut pas traiter par Humatrope les enfants souffrant du syndrome de Down ou de Bloom ou d'une anémie de Fanconi de même que des patients dans un état critique, présentant des complications après une intervention à cœur ouvert ou abdominale, des polytraumatismes ou une insuffisance respiratoire aiguë.
Mises en garde et précautionsLe diagnostic et le traitement par Humatrope doivent être réalisés et suivis par un médecin spécialisé et expérimenté dans le diagnostic et le traitement de patients atteints d'un déficit en hormone de croissance.
Chez les patients guéris d'un cancer dans leur enfance, un risque accru de deuxième néoplasie (bénigne ou maligne) a été rapporté sous traitement avec la somatropine. Ces deuxièmes tumeurs étaient le plus souvent des néoplasies intracrâniennes, en particulier des méningiomes, après irradiation du SNC.
A ce jour, il n'a pas été montré que la substitution en hormone de croissance influence le taux de récidive ou la progression des néoplasies; cependant en pratique clinique normale, des contrôles réguliers d'imagerie hypophysaire sont nécessaires chez les patients ayant des antécédents de pathologie hypophysaire. Une imagerie de base est recommandée chez ces patients avant l'instauration du traitement substitutif par hormone de croissance.
Les patients présentant une déficience en hormone de croissance consécutive à une lésion intracrânienne doivent faire l'objet d'examens fréquents en vue de détecter une progression ou une récidive éventuelle de la maladie de base.
Des cas de leucémie ont été rapportés chez un petit nombre d'enfants traités par l'hormone de croissance. Cependant, il n'y a pas de preuve de l'augmentation de l'incidence de leucémies chez les patients traités par l'hormone de croissance sans facteur prédisposant.
En de rares occasions, on a observé un renforcement de la croissance de naevi déjà présents. Il est conseillé de surveiller soigneusement les patients à la recherche d'éventuelles altérations cutanées malignes.
Une hypertension intracrânienne bénigne a été observée dans des cas exceptionnels, en particulier dans les premières semaines du traitement. Celle-ci se manifeste généralement par les signes cliniques suivants: céphalées, nausées, vomissements et troubles de la vision, dont la survenue nécessite un examen du fond d'œil, afin de détecter un éventuel œdème papillaire. Les symptômes disparaissent généralement avec la poursuite du traitement; dans des cas graves, la dose doit être réduite ou le traitement doit être interrompu temporairement.
On ne dispose pour l'instant que d'un nombre insuffisant d'expériences pour pouvoir émettre des recommandations concernant le traitement de patients après diminution d'une hypertension intracrânienne. Si le traitement par l'hormone de croissance est repris, une surveillance étroite des symptômes d'une hypertension intracrânienne s'impose.
Les effets du traitement par l'hormone de croissance sur la convalescence ont été étudiés dans deux essais contrôlés versus placebo chez 522 adultes. Ces patients nécessitaient un traitement médical intensif en raison de complications secondaires à une intervention chirurgicale à cœur ouvert ou abdominale ou à un polytraumatisme ou ils souffraient d'une insuffisance respiratoire aiguë. La mortalité a été plus élevée dans le groupe de patients traités par l'hormone de croissance (posologie: 5,3-8 mg/jour) que dans le groupe sous placebo (41,9% versus 19,3%). La sécurité d'emploi sur la poursuite du traitement par l'hormone de croissance chez les patients recevant des doses substitutives dans les indications validées et qui développeraient parallèlement ces pathologies n'a pas été établie. En conséquence, le bénéfice potentiel de la poursuite du traitement chez les patients en état critique aigu doit être évalué au regard de ce risque potentiel.
L'hormone de croissance élève la conversion périphérique de T4 (thyroxine) en T3 (triiodothyronine) et peut ainsi faire apparaître une hypothyroïdie subclinique. C'est la raison pour laquelle la fonction thyroïdienne doit être contrôlée chez tous les patients. Chez les patients atteints d'insuffisance hypophysaire, le traitement de substitution usuel par de l'hormone thyroïdienne en même temps que l'administration de l'hormone de croissance doit faire l'objet d'un suivi attentif.
Comme la somatropine peut induire un état de résistance à l'insuline, il faut surveiller l'apparition de signes de métabolisme anormal du glucose et/ou de diabète sucré chez les patients qui reçoivent de la somatropine. L'apparition nouvelle de diabète de type 2 a été rapportée chez des enfants et des adultes recevant de la somatropine. Un ajustement des doses d'insuline et d'un autre traitement anti-hyperglycémique peut être nécessaire chez les patients atteints de diabète sucré qui reçoivent également de la somatropine.
Sous traitement à la somatropine, les enfants ont un risque accru de pancréatite comparé aux adultes. Bien qu'une pancréatite soit rarement observée, elle sera envisagée comme une possibilité chez les enfants traités à la somatropine qui développent des douleurs abdominales.
Les enfants souffrant de troubles endocriniens, y compris ceux qui présentent un déficit en hormone de croissance, peuvent développer un déplacement du plateau épiphysaire de la tête fémorale plus fréquemment que les enfants sains. Chaque enfant, chez lequel on décèle une claudication au cours d'un traitement avec Humatrope, devra être examiné par un médecin.
En période de croissance rapide, l'apparition ou la progression d'une scoliose est fréquente chez les enfants. Comme la somatropine augmente le taux de croissance, les patients doivent être surveillés pour l'apparition ou particulièrement la progression d'une scoliose.
Avant le début d'un traitement par la somatropine d'un retard de croissance dû à une insuffisance rénale chronique, on surveillera les patients pendant un an, afin de vérifier le trouble de la croissance. Un traitement conservateur de l'insuffisance rénale devrait également déjà avoir eu lieu (comprenant un contrôle de l'acidose ou de l'hyperparathyroïdie et une optimisation du statut nutritif pendant un an avant le traitement), traitement qui devra être poursuivi pendant l'administration de l'hormone de croissance. Le traitement par la somatropine devrait être arrêté au moment d'une transplantation rénale.
Chez les enfants présentant un déficit du gène SHOX, il n'est pas recommandé d'initier le traitement proche du début de la puberté, l'expérience étant limitée.
Chez les enfants nés petits pour l'âge gestationnel (SGA), les autres causes médicales ou traitements pouvant expliquer un trouble de la croissance doivent être exclus avant d'initier le traitement.
Chez les enfants nés petits pour l'âge gestationnel (SGA), il est recommandé de mesurer l'insulinémie et la glycémie à jeun avant de commencer le traitement, et ensuite une fois par an. Chez les patients présentant un risque accru de diabète (p.ex. antécédents familiaux de diabète, obésité, insulino-résistance sévère, acanthosis nigricans), un test d'hyperglycémie provoquée par voie orale (oGTT) doit être effectué. Si un diabète est diagnostiqué, l'hormone de croissance ne devra pas être administrée tant que le diabète n'est pas équilibré. L'hormone de croissance pourra ensuite être instaurée avec un suivi étroit du contrôle du métabolisme diabétique. Une augmentation de la dose d'insuline pourra être nécessaire.
Chez les enfants nés petits pour l'âge gestationnel (SGA), il est recommandé de mesurer la concentration plasmatique d'IGF-I avant de commencer le traitement et par la suite 2 fois par an. Si sur des mesures répétées, les taux d'IGF-I sont supérieurs à +2 DS comparés aux valeurs de référence pour le sexe, l'âge et le stade pubertaire, le rapport IGF-I / IGFBP-3 devrait être pris en considération pour l'ajustement de la dose.
Une partie du gain de taille obtenu en traitant les enfants nés petits pour l'âge gestationnel (SGA) avec l'hormone de croissance peut être perdue si le traitement est arrêté avant que la taille finale ne soit atteinte.
Chez les patients pédiatriques, le traitement doit être poursuivi jusqu'à la fin de la croissance staturale. Compte tenu du risque potentiel d'acromégalie, d'hyperglycémie et de glycosurie, il est conseillé de ne pas dépasser la posologie recommandée.
Chez les patients ayant été traités pendant l'enfance et jusqu'à leur taille finale par l'hormone de croissance, le déficit en hormone de croissance doit être réévalué après la soudure des épiphyses, avant la poursuite du traitement substitutif aux doses recommandées pour l'adulte.
Selon le dosage et la voie d'administration, un traitement aux oestrogènes peut influencer la réponse à un traitement par l'hormone de croissance. Des doses d'hormone de croissance plus élevées chez la femme que chez l'homme peuvent être nécessaires pour obtenir une élévation équivalente de l'IGF sérique.. Ceci en particulier chez la femme qui suit un traitement substitutif d'oestrogènes. Une augmentation de la sensibilité à l'hormone de croissance (exprimée par un changement de taux d'IGF-I sérique à la même dose d'hormone de croissance) peut apparaître avec l'augmentation de l'âge.
Chez les patients qui ont un déficit en hormone de croissance à l'âge adulte, des œdèmes, des myalgies, des arthralgies et des affections articulaires ont été rapportés, généralement en début de traitement, et ces phénomènes étaient le plus souvent transitoires. Chez les enfants aussi, de légers oedèmes transitoires ont été observés au début du traitement.
Des cas ont été signalés d'apnée du sommeil et de décès après initiation d'une thérapie à l'hormone de croissance chez des patients pédiatriques ayant un syndrome de Prader-Willi et présentant un ou plusieurs des facteurs de risque suivants: adiposité grave, obstruction des voies respiratoires supérieures ou apnée du sommeil à l'anamnèse ou infection respiratoire non élucidée. Le risque est plus élevé chez des patients de sexe masculin présentant un ou plusieurs de ces facteurs que chez des patients de sexe féminin. Humatrope n'est pas indiqué pour le traitement de patients atteints du syndrome de Prader-Willi.
Le déficit en hormone de croissance chez l'adulte est une maladie présente tout au long de la vie qui nécessite un traitement adéquat. Cependant, des données sur l'utilisation de Humatrope chez les patients de plus de 60 ans tout comme des données sur le traitement à long terme des adultes, ne sont pas disponibles.
Dans des études cliniques réalisées chez des patients ayant un déficit en hormone de croissance, environ 2 % des patients ont développé des anticorps contre l'hormone de croissance. Dans des études réalisées dans le cas de syndrome de Ullrich-Turner et comportant l'administration de plus fortes doses, jusqu'à 8 % des patients ont développé des anticorps contre l'hormone de croissance. La capacité de liaison de ces anticorps était faible et la vitesse de croissance n'était pas perturbée. La présence d'anticorps contre l'hormone de croissance doit être recherchée chez tout patient qui ne répond pas au traitement.
Dans des cas exceptionnels, des préparations pour injection renfermant l'agent conservateur m-crésol ont été mises en relation avec la survenue d'une myosite. En cas d'apparition de myalgies ou de douleurs démesurément fortes au site d'injection, il convient de doser la créatine kinase. Si une biopsie ou des taux élevés de créatine kinase amènent à poser le diagnostic de myosite ou tout au moins à suspecter une autre réaction d'hypersensibilité au m-crésol, la préparation peut être reconstituée avec de l'eau stérile pour injections (voir "Remarques particulières").
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement "sans sodium".
InteractionsEffet d'autres médicaments sur Humatrope
Les substances suivantes peuvent influencer l'action de l'hormone de croissance: hormones thyroïdiennes et glucocorticoïdes (voir "Mises en garde et précautions"), ainsi que gonadotrophines, œstrogènes, androgènes et anabolisants.
Chez les femmes qui prennent des oestrogènes, une dose plus élevée d'hormone de croissance est parfois nécessaire pour obtenir le résultat escompté (voir "Mises en garde et Précautions").
Effet de Humatrope sur d'autres médicaments
La somatropine peut augmenter l'activité enzymatique du cytochrome P450 (CYP). Ceci peut mener à une concentration plasmatique diminuée et à une moindre efficacité de médicaments métabolisés par le CYP3A, par ex. les hormones sexuelles, la ciclosporine et certains anticonvulsivants.
Chez les patients atteints de diabète sucré qui reçoivent également de la somatropine, un ajustement des doses d'insuline et d'autres traitements anti-hyperglycémiques peut être nécessaire.
Chez les patients atteints d'un déficit en ACTH associé, la dose substitutive de glucocorticoïdes devra être ajustée avec précision pour éviter toute inhibition de la croissance. Une insuffisance surrénale secondaire jusque là non encore diagnostiquée peut être démasquée chez les patients traités par la somatopine et nécessite une substitution par glucocorticoïdes.
En outre, les patients soumis à une thérapie de substituion aux glucocorticoïdes en raison d'une insuffisance surrénale déjà diagnostiquée, nécessitent une augmentation des doses de maintenance et de stress.
Le traitement par la somatropine peut induire une élévation des taux plasmatiques de phosphate, de phosphatase alcaline et d'IGF-1 (insulin-like growth factor I, une somatomédine).
Grossesse, allaitementGrossesse
Aucune étude chez les femmes enceintes ni de reproduction animale n'a été réalisée avec Humatrope. L'éventualité d'un effet nocif d'Humatrope sur le fœtus lors de l'administration chez la femme enceinte ou sur la capacité de reproduction n'est pas connue. Humatrope ne doit être administré à la femme enceinte qu'en cas de nécessité absolue.
Allaitement
Aucune étude n'a été réalisée avec Humatrope chez la femme en période d'allaitement. Il n'existe aucune donnée sur le passage du produit dans le lait maternel. Etant donné le grand nombre de médicaments éliminés dans le lait maternel, la prudence s'impose lorsque Humatrope est administré chez la femme qui allaite.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesHumatrope n'a aucun effet connu sur la capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
Effets indésirablesLa liste suivante détaille les effets indésirables ainsi que leur fréquence basée sur les essais cliniques et rapports spontanés issus de la surveillance du marché.
Les effets indésirables sont classés par classes de systèmes d'organes MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: "très fréquents" (≥1/10), "fréquents" (≥1/100, < 1/10), "occasionnels" (≥1/1.000, < 1/100), "rares" (≥1/10.000, < 1/1.000), "très rares" (< 1/10.000), "fréquence inconnue" (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Les patients adultes qui ont été traités depuis l'enfance par hormone de croissance pour un déficit en hormone de croissance ont rapporté plus rarement des effets indésirables que les patients qui ont développé un déficit en hormone de croissance à l'âge adulte.
Chez les patients dont le déficit en hormone de croissance est apparu à l'âge adulte (Adult onset AO), les effets indésirables plus fréquemment rapportés ont été en particulier: céphalées, douleurs, œdèmes périphériques, asthénie, hypertension, myalgie, paresthésie et éruptions cutanées.
Affections du système immunitaire
Fréquents: Hypersensibilité au solvant (m-crésol/glycérol)
Affections endocriniennes
Fréquents: Hypothyroïdie
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: Hyperglycémies légères
Rare: Glucosurie
Fréquence inconnue: Diabète de type 2
Affections du système nerveux
Très fréquents: Paresthésies (17,3%)
Fréquents: Céphalées, insomnie, syndrome du canal carpien
Rare: Hypertension intracrânienne bénigne
Affections vasculaires
Fréquents: Hypertension artérielle
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: Dyspnée, apnées du sommeil
Affections musculo-squelettiques et du tissus conjonctif
Très fréquents: Douleurs et altérations articulaires (arthralgie) (17,3%)
Fréquents: Myalgies
Affections des organes de reproduction et du sein
Occasionnels: Gynécomastie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: Œdème (local et généralisé) (10%)
Fréquents: Douleurs au niveau du site d'injection
Occasionnels: Faiblesse
Patients pédiatriques
Les enfants ont montré essentiellement les mêmes effets indésirables que les adultes, cependant, dans certains cas, avec une fréquence différente:
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Occasionnels: Diabète de type 2
Très rares: Glucosurie
Affections du système nerveux
Rares: Paresthésies
Très rares: Insomnie
Affections vasculaires
Très rares: Hypertension artérielle
Affections musculo-squelettiques et du tissus conjonctif
Fréquents: Progression d'une scoliose.
Rares: Myalgies
Affections des organes de reproduction et du sein
Très rares: Gynécomastie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: Œdèmes (locaux et généralisés)
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageUn surdosage aigu provoquera d'abord une hypoglycémie, suivie d'une hyperglycémie réactionnelle. Un surdosage chronique entraînerait des signes d'acromégalie concordant avec les effets connus d'un excès de sécrétion d'hormone de croissance endogène.
Propriétés/EffetsCode ATC
H01AC01
Mécanisme d'action/ Pharmacodynamique
Humatrope est un polypeptide produit par génie génétique se composant de 191 résidus d'acides aminés et possédant un poids moléculaire de 22.125 daltons. La séquence d'acides aminés est identique à celle de l'hormone de croissance humaine d'origine hypophysaire. Humatrope est synthétisé par une souche d'Escherichia coli, qui a été modifiée génétiquement par l'addition du gène de l'hormone de croissance humaine.
L'action biologique d'Humatrope est similaire à celle de l'hormone de croissance d'origine hypophysaire.
Chez les enfants dont la production d'hormone de croissance endogène est insuffisante, la somatropine stimule la croissance staturale au niveau des épiphyses des os longs. Cette action est induite via une stimulation des facteurs de croissance "insulin-like" (IGF, somatomédine). Si le déficit de taille est dû à une incapacité de synthétiser de l'IGF (somatomédine) ou à un défaut de ses récepteurs, on ne doit pas s'attendre à un effet thérapeutique d'un apport exogène de somatropine.
En plus de son action stimulante sur la croissance, la somatropine favorise la synthèse cellulaire de protéines, améliore la rétention azotée et le métabolisme lipidique (elle augmente la concentration plasmatique d'acides gras libres et de HDL-cholestérol et abaisse la cholestérolémie totale dans le plasma) et réduit l'utilisation du sucre (action anti-insulinique).
Humatrope peut induire un état de résistance à l'insuline. De fortes doses d'hormone de croissance humaine peuvent perturber la tolérance au glucose.
Les données disponibles actuellement d'études cliniques réalisées chez des patients atteints du syndrome de Turner montrent un gain supplémentaire moyen par rapport à la taille pronostiquée de 3,3 ± 3,9 cm.
Efficacité clinique
Études cliniques
Dans une étude clinique, les patients (âge moyen: 9,3 ± 0,9 ans) qui étaient traités avec une dose d'Humatrope de 0,067mg/kg/jour pendant deux ans, ont présenté un gain moyen de SDS staturale de + 1,2 pendant le traitement. Les résultats obtenus dans cette étude clinique avec Humatrope sont comparables à ceux décrits pour d'autres préparations d'hormone de croissance recombinante.
Dans une étude ouverte de 2 ans, 193 enfants prépubères (âge moyen: 6,8 ± 2,4 ans) nés petits pour l'âge gestationnel (SGA = Small for Gestational Age) et ne présentant pas de déficit en hormone de croissance ont été randomisés pour recevoir soit une dose fixe élevée (FHD) (0,067 mg/kg/jour; n=99) soit une dose ajustée individuellement (IAD) (n=94). L'objectif primaire était de démontrer que l'augmentation de SDS staturale par rapport à la valeur initiale après 1 année de traitement serait similaire avec les deux schémas thérapeutiques (IAD ou FHD). Il serait considéré que les augmentations de taille étaient similaires si la limite inférieure de l'intervalle de confiance (IC) à 95% pour la différence moyenne entre les groupes (IAD – FHD) était supérieure à -0,5 SDS staturale.
La dose initiale d'Humatrope dans le groupe de traitement IAD a été de 0,035 mg/kg/jour (0,25 mg/kg/semaine). La dose a été augmentée à 0,067 mg/kg/jour chez les patients du groupe IAD dont le gain de SDS staturale à 1 an tel que prédit au 3e mois était <0,75 SDS staturale (n=40) ou dont le gain statural effectif mesuré à 1 an était <0,75 SDS staturale (n=11). Bien que l'augmentation moyenne à 1 an de la SDS dans le groupe IAD ait été statistiquement significativement plus faible que celle observée dans le groupe FHD, l'étude a atteint son objectif et a démontré que l'augmentation de SDS posturale par rapport à la valeur initiale dans le groupe IAD était cliniquement similaire (non inférieure) à celle observée dans le groupe FHD (différence moyenne entre groupes = -0,3 SDS, IC 95%: -0,4, -0,2 SDS). Les variations moyennes de SDS staturale par rapport à la valeur initiale au terme de l'étude de 2 ans ont été respectivement de 1,4 et de 1,6 SDS dans le groupe IAD et le groupe FHD. Les résultats ont été similaires lorsque les enfants qui commençaient leur puberté ont été retirés de l'analyse.
Dans 4 études en double aveugle contrôlées par placebo chez 165 patients adultes (98 patients avec carence en hormone de croissance ayant débuté à l'âge adulte et 67 patients avec début dans l'enfance ) ainsi que dans 3 études ouvertes chez 1131 patients (tous les groupes d'âge), les paramètres suivants ont été affectés par Humatrope:
La masse gaisseuse au niveau du tronc diminue légèrement, la masse maigre augmente et la masse gaisseuse totale est réduite.
Teneur osseuse (BMC) et densité osseuse (BMD): sont élevées chez les jeunes adultes dont la carence en hormone de croissance (GHD) a débuté dans l'enfance. On ne dispose pas de données sur les fractures.
Lipides plasmatiques: légère diminution de la cholestérolémie totale, augmentation du cholestérol HDL, augmentation du rapport HDL/LDL. La pertinence clinique de ces changements n'a pas été élucidée.
Force musculaire et capacité cardiovasculaire: augmentation de la capacité (force musculaire maximale) et de la consommation maximale d'oxygène. Les résultats de force musculaire ne sont pas disponibles.
Qualité de vie subjective: amélioration de la qualité de vie mesurée sur l'échelle NHP (Nottingham Health Profile) limitée aux domaines se rapportant à la mobilité physique, à l'isolement social et à la santé chez des patients dont la carence en hormone de croissance a débuté à l'âge adulte.
Les patients dont la carence en hormone de croissance (GHD) a débuté à l'enfance n'ont montré aucune amélioration dans les "Nottingham Health Profile Outcomes".
Mortalité (totale et cardiovasculaire): aucune donnée disponible
Les données de sécurité à long terme sont encore limitées.
PharmacocinétiqueLes données décrites ci-dessous ont été recueillies chez des volontaires sains de sexe masculin.
Absorption
La biodisponibilité absolue atteint environ 75 % après administration sous-cutanée.
Après administration d'une dose sous-cutanée de 100 µg/kg, on obtient des pics sériques (Cmax) d'environ 55 ng/ml et une exposition (AUC[0 à ∞]) d'environ 475 ng.h/ml.
Métabolisme
La dégradation métabolique de la somatropine suit le schéma du catabolisme d'autres protéines.
Élimination
La demi vie de la somatropine est d'environ 3,8 heures.
Cinétique pour certains groupes de patients
On ne dispose pas de données pharmacocinétiques en cas d'insuffisance rénale ou hépatique.
Données précliniquesAucun événement indésirable grave n'a été rapporté dans les études de toxicologie subchronique. Aucune étude de carcinogénicité et de fertilité à long terme chez l'animal n'a été réalisée avec Humatrope. Il n'y a à ce jour aucun argument en faveur d'un effet mutagène de Humatrope.
Remarques particulièresStabilité
Le médicament ne doit être utilisé que jusqu'à la date indiquée sur l'emballage avec la mention "Exp".
Remarques particulières concernant le stockage
A conserver hors de la portée des enfants.
Avant reconstitution: Stocker l'emballage combiné (cartouche plus seringue de solvant) au réfrigérateur (2°C – 8°C).
Après reconstitution: Les cartouches d'Humatrope se conservent jusqu'à 28 jours, si elles sont reconstituées avec le solvant fourni et stockées à 2°C - 8°C (dans le réfrigérateur). Elles ne devraient pas être laissées plus de 30 minutes/jour à température ambiante.
Le solvant et la solution prête à l'emploi ne doivent pas être congelés.
Remarques concernant la manipulation
Chaque cartouche d'Humatrope doit être préparée avec la seringue de solvant prête à l'emploi jointe. À cet effet, on suivra exactement l'instruction séparée "Instruction pour la reconstitution" de la notice d'emballage. La solution reconstituée doit être claire et exempte de particules. Si ce n'est pas le cas, elle ne doit pas être injectée.
En cas d'hypersensibilité connue au solvant (voir "Contre-indications") ou de survenue d'une hypersensibilité au cours du traitement (voir "Précautions"), il est possible d'utiliser 3,15 ml d'eau stérile pour injection pour la reconstitution. Si la solution d'Humatrope a été préparée de cette manière, il faut
1) ne préparer qu'une dose par cartouche,
2) conserver la solution au frais entre 2 et 8°C si elle n'est pas immédiatement utilisée après reconstitution,
3) utiliser la dose reconstituée dans les 24 heures et
4) jeter le reste non utilisé.
Les cartouches d'Humatrope doivent être utilisées avec un stylo-injecteur approprié, certifié CE. Il faut impérativement suivre les instructions du fabricant du stylo-injecteur concernant le remplissage de celui-ci, le montage de l'aiguille et l'administration.
Il faut insérer une aiguille stérile neuve à chaque administration d'Humatrope.
Numéro d’autorisation53052 (Swissmedic)
PrésentationCartouche à 6 mg de poudre et seringue d'injection contenant 3,17 ml de solvant: 1 (A)
Cartouche à 12 mg de poudre et seringue d'injection contenant 3,15 ml de solvant: 1 (A)
Cartouche à 24 mg de poudre et seringue d'injection contenant 3,15 ml de solvant: 1 (A)
Titulaire de l’autorisationEli Lilly (Suisse) S.A., Vernier/Genève
Mise à jour de l’informationJanvier 2023
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