Patch transdermique

Patch transdermique à l'estradiol destinéà la substitution estrogénique physiologique 

Composition

Principe actif: Estradiolum.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité: Système thérapeutique transdermique multicouches, rond ou ovale, plat et transparent, se présentant sous la forme d'un patch adhésif. L'application du patch sur une zone de peau intacte permet la libération continue d'estradiol à travers la couche adhésive jusque dans la peau. Le principe actif pénètre dans la peau et parvient directement dans la circulation sanguine.
Les patches existent en 4 grandeurs différentes, dont les flux de libération in vivo sont les suivants: 37,5 µg/24 h (11,0 cm²; contient 3,3 mg d'estradiol), 50 µg/24 h (14,5 cm²; contient 4,3 mg d'estradiol), 75 µg/24 h (22,0 cm²; contient 6,6 mg d'estradiol) et 100 µg/24 h (29,0 cm²; contient 8,7 mg d'estradiol). Le flux de libération se maintient durant 4 jours.

Adjuvants: propylenglycolum, excipiens ad praeparationem pro 11,0 cm², 14,5 cm², 22,0 cm², 29,0 cm².

Propriétés/Effets

Chez la femme, de la puberté à la ménopause, l'estradiol est produit principalement par les follicules ovariens. Après la ménopause, la production d'estradiol dans les ovaires est pratiquement stoppée, et en conséquence de cette diminution, il apparaît chez de nombreuses femmes une instabilité vasomotrice et thermorégulatrice (bouffées de chaleur), des troubles du sommeil, ainsi qu'une atrophie progressive du système urogénital. Ces troubles peuvent en grande partie être soulagés par la substitution estrogénique. Chez de nombreuses femmes, le déficit estrogénique au cours de la ménopause peut entraîner le développement d'une ostéoporose, principalement au niveau de la colonne vertébrale, des hanches et des poignets. Il est possible de prévenir cette évolution par la substitution estrogénique, surtout si celle-ci est instaurée rapidement après la ménopause.
Lors de l'application transdermique au moyen d'un patch Menorest, l'estradiol, estrogène physiologique, passe sous forme inchangée directement dans la circulation sanguine. Les patches Menorest permettent d'atteindre des concentrations d'estradiol équivalentes à celles observées pendant la première moitié de la phase folliculaire, et ces concentrations se maintiennent pendant toute la durée d'application, soit 3-4 d. Parallèlement, le rapport de la concentration plasmatique de l'estradiol (E2) sur celle de l'estrone (E1) se modifie et passe de 1/5-1/2 à environ 1/1, c'est-à-dire aux valeurs mesurées avant la ménopause chez des femmes présentant une fonction ovarienne normale.
L'application d'estradiol par voie transdermique durant 28 d n'a permis de déceler aucun effet sur la concentration ou l'activité des facteurs de coagulation sanguine fibrinopeptide A, fibrinogène et antithrombine III. Elle n'a pas non plus modifié la concentration circulante du substrat de la rénine, ni les concentrations des globulines fixant les hormones sexuelles, la thyroxine et le cortisol. On a constaté en revanche que l'estradiol administré par voie transdermique entraînait, après seulement 3 semaines d'application, une réduction dose-dépendante de l'excrétion urinaire de calcium et d'hydroxyproline.
On a également noté une augmentation de la concentration des HDL après l'administration continue d'estradiol à raison de 100 µg/24 h durant 24 semaines.
Indépendamment de la voie d'administration, les doses d'estrogènes nécessaires au soulagement des troubles de la ménopause et au maintien de la masse osseuse ont pour effet de stimuler fortement les mitoses au niveau de l'endomètre et la prolifération de ce dernier. Administrés en monothérapie, les estrogènes augmentent l'incidence des hyperplasies de la muqueuse utérine et accroissent le risque de carcinome de l'endomètre; en conséquence, il convient de toujours compléter la substitution estrogénique par l'administration séquentielle d'un progestatif chez les femmes ayant un utérus intact.
Après un an de monothérapie estrogénique, on a observé une hyperplasie de l'endomètre jusque dans 57% des biopsies effectuées. L'administration transdermique d'une monothérapie estrogénique entraîne également une prolifération excessive de l'endomètre.
L'hyperplasie de l'endomètre a surtout été fréquemment observée en relation avec des dosages élevés d'autres préparations transdermiques d'estradiol.

Pharmacocinétique

Menorest patch transdermique

Absorption
Des concentrations physiologiques d'estradiol sont atteintes 2 h après l'application sur la peau des patches Menorest 37,5, 50, 75 et 100. Ces concentrations sont en relation linéaire avec la dose administrée.

Distribution
Après l'application des patches Menorest 37,5, 50, 75 et 100, on obtient dans le sérum des concentrations moyennes d'estradiol de 40-100 pg/ml, et le rapport estrone/estradiol est d'environ 1/1.

Elimination
12-22 h après avoir retiré le patch, les valeurs sont semblables à celles mesurées avant l'application.

Estradiol

Métabolisme
L'estradiol est métabolisé principalement dans le foie. Ses métabolites principaux sont l'estriol et l'estrone, ainsi que leurs conjugués (glucuronides, sulfates). Ils possèdent une activité beaucoup moins grande que l'estradiol.

Elimination
La demi-vie d'élimination plasmatique de l'estradiol s'élève à 1 h env. La clearance plasmatique métabolique se situe entre 650 et 900 l/(24 h × m²). L'élimination des métabolites a lieu principalement par voie rénale, sous forme de glucuronides et de sulfates. Les métabolites des estrogènes sont en outre soumis à un cycle entérohépatique.

Indications/Possibilités d'emploi

Indications reconnues
Thérapie de substitution estrogénique chez les patientes présentant, suite à la ménopause naturelle ou due à une intervention chirurgicale, des symptômes tels que: symptômes vasomoteurs (bouffées de chaleur, sueurs nocturnes), atrophie urogénitale et modifications de l'humeur. Prévention de la perte accrue de substance osseuse après la ménopause, susceptible d'entraîner une ostéoporose.
Chez les femmes dont l'utérus est intact, la substitution estrogénique doit toujours être complétée par l'administration séquentielle d'un progestatif.

Posologie/Mode d'emploi

Posologie
Menorest est appliqué 2× par semaine, c'est-à-dire que le patch doit être changé tous les 3-4 jours.
Le traitement commence habituellement avec Menorest 50. La posologie doit ensuite être adaptée à chaque cas. L'apparition d'une sensation de tension dans les seins, de métrorragies, de rétention hydrique ou de météorisme indique en général que la dose est trop élevée. Il faut diminuer la posologie si les symptômes n'ont pas disparu après 6 semaines environ. Il faut au contraire l'augmenter si les symptômes de carence estrogénique subsistent avec la dose initialement prescrite. Pour le traitement d'entretien on donnera toujours la dose minimale efficace.
Pour la prévention de la perte osseuse accrue, il est recommandé de prescrire Menorest 50, 75 ou 100. Menorest 37,5 ne doit être administré que si la patiente ne supporte pas les dosages plus élevés; l'effet préventif contre l'ostéoporose n'est pas prouvé avec ce dosage.
Menorest peut être administré de manière continue ou cyclique.

Administration cyclique: 3 semaines de traitement (soit 6 applications), suivies d'une interruption d'une semaine. Administration continue: administration ininterrompue 2× par semaine.
Chez les femmes dont l'utérus est intact, il convient de compléter la thérapie estrogénique par une thérapie séquentielle progestative selon le schéma suivant:
Si l'estradiol est appliqué de façon cyclique, le progestatif devrait être pris à chaque fois durant les 12 derniers d de la période de traitement estrogénique de 3 semaines, de sorte que la 4e semaine de chaque cycle soit exempte de toute administration d'hormones. Si l'estradiol est administré de façon continue au moyen des patches Menorest, il est recommandé de prendre le progestatif durant au moins 12 d chaque mois. Quel que soit le mode d'administration retenu, il se produit d'ordinaire une hémorragie de privation après les 12 d de médication progestative.

Mode d'emploi
Coller le patch Menorest sur le tronc immédiatement après avoir retiré la feuille de protection, sur une zone de peau propre, sèche et intacte, et presser pendant env. 10 secondes. Choisir un emplacement où les mouvements n'entraînent pas d'importants plis cutanés, p.ex. bas du dos, fesses, hanches ou abdomen. Comme le patch ne doit pas être exposé au soleil, il convient de le placer à un endroit recouvert par les vêtements.
Le patch ne doit pas être enlevé pour pratiquer du sport ou pour se baigner.
La zone de peau retenue ne doit pas avoir été traitée avec un produit gras, ni être irritée. Le patch Menorest ne doit pas être appliqué sur les seins. Il ne faut pas le coller deux fois de suite au même endroit.

Limitations d'emploi

Contre-indications
Carcinome du sein ou de l'endomètre avéré ou soupçonné; endométriose; lésions hépatiques graves; saignements vaginaux d'origine inconnue; antécédents ou présence de thrombophlébite ou de troubles thromboemboliques, thrombophlébite au cours d'un traitement antérieur avec des estrogènes, porphyrie, tumeur hypophysaire, hypersensibilité aux estrogènes ou à l'un des composants du patch; grossesse et allaitement.

Précautions
La monothérapie estrogénique à long terme augmente le risque d'hyperplasie et de carcinome de l'endomètre chez les femmes ménopausées, si elle n'est pas complétée par l'administration séquentielle d'un progestatif, qui exerce un effet protecteur sur l'endomètre (cf. «Posologie»).
Comme on le sait, il peut apparaître une dermatite de contact lors d'administration topique. Les patientes chez lesquelles il existe un tel risque doivent être averties qu'il est possible, bien qu'extrêmement rare, que des réactions d'hypersensibilité graves se développent lors de contact continu avec la substance responsable, ceci indépendamment du mode d'application.
Comme tout autre traitement avec des hormones sexuelles, Menorest ne sera prescrit qu'après un examen médical général et un examen gynécologique complet, visant à exclure une anomalie de l'endomètre et un cancer du sein. En cas d'administration prolongée, ces examens, dont celui de l'endomètre, devront être effectués régulièrement.
Une analyse rétrospective de 51 études épidémiologiques a montré que le risque de diagnostiquer un carcinome mammaire était en légère augmentation chez les femmes qui avaient reçu ou recevaient une thérapie de remplacement hormonal (Hormone Replacement Therapy = HRT). Ces résultats peuvent être dus soit à un dépistage plus précoce, à un effet biologique de l'HRT ou à une combinaison des deux. Le risque augmente avec la durée de l'HRT et diminue graduellement durant les 5 premières années à l'arrêt de l'HRT. Chez les femmes sous HRT au moment du diagnostic, les carcinomes mammaires tendent vraisemblablement à être plus limités aux seuls seins que chez les femmes qui ne sont pas sous HRT. Chez les femmes qui ne sont pas sous HRT, âgées entre 50 et 70 ans, un carcinome mammaire est diagnostiqué chez env. 45 femmes sur 1000; le risque relatif augmente avec l'âge. Chez les patientes, qui avaient reçu une HRT pendant 5-15 ans, le nombre de cas de carcinome mammaire a augmenté de 2-12‰ (5 ans + 2; 10 ans + 6; 15 ans + 12); en fonction de l'âge au moment du début du traitement.
Chez les femmes qui avaient reçu une HRT combinée d'estrogènes et de gestagènes présentaient un risque équivalent ou éventuellement plus élevé de carcinome mammaire comparé aux femmes qui avaient reçu des estrogènes seuls. C'est pourquoi le rapport bénéfice/risques devrait être soigneusement évalué avant une thérapie à long terme.
Les femmes qui présentent des facteurs de risque connus intervenant dans de développement d'un cancer du sein, en particulier lors d'anamnèse familiale de premier degré positive ou une autre modification pathologique du sein corrélée à une augmentation du risque de carcinome mammaire, doivent être instruite au contrôle par palpation des seins.
Il est recommandé de procéder à une mammographie à intervalles réguliers chez les patientes présentant un risque de carcinome mammaire élevé, pour autant que le médecin traitant l'estime nécessaire sur la base des risques présents individuels.
Les patientes présentant des tumeurs estrogénodépendantes comme le léiomyome doivent être étroitement surveillées car ces tumeurs sont susceptibles de grandir sous l'effet de l'estrogénothérapie.
Un surdosage d'estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, il faudra surveiller tout particulièrement les patientes atteintes d'insuffisance cardiaque, d'hypertension, de troubles de la fonction rénale ou hépatique, d'épilepsie ou de migraine.
Il n'existe aucun indice montrant un risque accru de thrombophlébites et/ou de troubles thromboemboliques chez les femmes ne possédant aucun antécédent de ces maladies et recevant une substitution estrogénique. Cependant il convient de surveiller particulièrement les femmes qui ont des antécédents familiaux de troubles thromboemboliques, ou qui ont connu de tels troubles au cours de la grossesse ou en relation avec une administration antérieure d'estrogènes.
La prudence est recommandée avec les patientes chez lesquelles, sous l'influence d'estrogènes, s'est développé par le passé un ictère, une hépatite, une cholestase, une cholelithiase ou une tumeur hépatique. La même remarque est valable pour les patientes présentant des troubles de l'ouïe dus au estrogènes. En cas d'ictère cholestatique il convient d'interrompre la médication tant que la cause n'est pas éclaircie.
Bien que les observations effectuées à ce jour indiquent que la prise d'estrogènes naturels comme l'estradiol, en combinaison avec un progestatif faiblement dosé, n'altère pas le métabolisme des hydrates de carbone, il est conseillé de surveiller tout particulièrement les diabétiques suivant ce type de traitement.

Grossesse/Allaitement
Catégorie de grossesse X.
Les estrogènes ne doivent pas être utilisés pendant la grossesse en raison de leur action foetotoxique; ils ne peuvent pas non plus être utilisés pendant l'allaitement en raison du risque d'effets secondaires potentiellement graves pour le nourrisson. Ce médicament est contre-indiqué chez les femmes susceptibles de devenir enceintes (cf. «Contre-indications»).

Effets indésirables

Peau

Fréquemment: rougeur et irritation passagère de la zone d'application, avec ou sans prurit.

Dans des cas isolés: dermatite allergique de contact; pigmentation réversible de la zone d'application après disparition de l'inflammation; prurit et exanthème généralisés.

Système urogénital

Fréquemment: métrorragies (généralement signe de surdosage estrogénique, cf. «Posologie»).
Les résultats d'essais cliniques ont confirmé que, comme tout autre traitement estrogénique, l'estrogénothérapie avec les patches Menorest peut entraîner une hyperplasie de l'endomètre si elle n'est pas complétée par la prise d'un progestatif.

Système endocrinien

Fréquemment: sensation de tension dans les seins (manifestation de l'action des estrogènes, cf. «Posologie»; éventuellement signe de surdosage).

Système digestif

Occasionnellement: nausées, crampes abdominales, météorisme.

Dans des cas isolés: troubles asymptomatiques de la fonction hépatique, ictère cholestatique.

Système nerveux central

Fréquemment: céphalées.

Occasionnellement: migraine.

Rarement: obnubilation.

Système cardiovasculaire

Dans des cas isolés: troubles thromboemboliques, exacerbation de varices, élévation de la tension artérielle.

Autres

Rarement: oedème et/ou variation pondérale, douleurs dans les jambes (habituellement de façon passagère durant 3-6 semaines, non liées à des processus thromboemboliques). Si ces symptômes persistent, il convient de diminuer la dose d'estrogènes.

Interactions

Les médicaments inducteurs des enzymes microsomiques hépatiques tels que barbituriques, hydantoïnes, antiépileptiques (carbamazépine incl.), méprobamate, phénylbutazone ou antibiotiques (rifampicine incl.), peuvent altérer l'action des estrogènes, mais on ne sait pas dans quelle mesure ils peuvent interférer avec l'estradiol administré par voie transdermique.

Surdosage

Les signes habituels de surdosage sont: sensation de tension dans les seins, métrorragies, rétention hydrique ou météorisme (cf. «Posologie»).

Remarques particulières

Incompatibilités
Rayons ultraviolets (lumière du soleil). Le principe actif estradiol est dégradé sous l'effet des rayon sultraviolets, et il ne faut donc pas exposer les patches à la lumière du soleil. Immédiatement après avoir sorti le patch du sachet, il convient de le coller sur une zone de peau qui est recouverte par les vêtements.

Conservation
Le médicament doit être conservé à l'abri de la lumière et pas au-dessus de 25 °C.

Numéros OICM

53074.

Mise à jour de l'information

Septembre 2001.
RL88