Substance agissant sur le SNC CompositionPrincipe actif: mésylate de tirilazade 1,5 mg.
Adjuvants: Acidum citricum anhydr., Natrii citras, Natrii chloridum, Aqua q.s. ad solutionem pro 1 ml.
Propriétés/EffetsLa substance active de Freedox est l'ester du mésylate de tirilazade, appartenant à la nouvelle classe des 21-aminostéroïdes.
Le tirilazade est un puissant principe actif cytoprotecteur, diffusant préférentiellement dans la double couche lipidique de la membrane cellulaire. Au cours d'études in vitro et in vivo il est apparu que l'efficacité de la substance repose sur le concours de plusieurs actions. Le tirilazade s'insère dans la double couche lipidique de la membrane cellulaire, neutralise les radicaux nuisibles lipidoperoxyliques et réduit la formation de groupements d'hydroxyle. Le tirilazade stabilise en outre la membrane cellulaire en diminuant sa fluidité; d'où réduction de la peroxydation lipidique à l'intérieur de la membrane. Le tirilazade contribue aussi à maintenir la teneur de la membrane cellulaire en vitamine E, le plus important antioxydant endogène liposoluble. De ces multiples actions du tirilazade résulte une inhibition de la peroxydation des lipides, ce qui favorise la survie du tissu entourant la lésion initiale au niveau du système nerveux central. Les études sur l'animal ont permis de démontrer les effets pharmacologiques du tirilazade sur l'hémorragie sous-arachnoïdienne, le trauma intervenu au niveau du SNC et l'ischémie, se traduisant par une limitation des lésions tissulaires secondaires, une diminution de l'incidence et de la gravité des vasospasmes cérébraux, ainsi qu'une amélioration sur le plan fonctionnel. Ces investigations concordent avec les résultats de récentes études cliniques qui décrivent la diminution de la mortalité et l'amélioration des fonctions chez les patients masculins ayant subi une hémorragie sous-arachnoïdienne traitée par le tirilazade.
PharmacocinétiqueAprès l'administration itérative de 1,5 mg/kg toutes les 6 heures, les taux plasmatiques maximaux et minimaux moyens de respectivement 6,5 µg/ml et 0,45 µg/ml apparaissent pendant les 10 premiers jours. Au cours de la période entre le 6 e et le 10 e jour d'utilisation du médicament, les concentrations plasmatiques moyennes de tirilazade augmentent de quelque 20% chez les volontaires masculins sains. Ceci indique que pendant une durée d'application de 10 jours, on n'obtient pas encore l'état d'équilibre.
Dans les limites thérapeutiques du dosage allant de 0,5 mg/kg/jour à 10 mg/kg/jour, il existe une non-linéarité de la relation dose-concentration plasmatique de tirilazade. Au dosage de 1,5 mg/kg toutes les 6 heures, les concentrations plasmatiques moyennes sont approx. de 30% supérieures aux taux auxquels on pouvait s'attendre après les investigations antérieures au dosage de 1 mg/kg/jour.
Distribution
Le tirilazade diffuse largement dans les tissus; le volume de distribution moyen se situe entre 16 l/kg et 68 l/kg. Ces valeurs approximatives sont fonction de la méthode de détermination choisie et de la durée de l'application. Chez les volontaires sains, le tirilazade est lié aux protéines plasmatiques à raison de plus de 99%. Le profil de concentration plasmatique de tirilazade par rapport au temps montre une phase de distribution importante mais ne présente, dans le domaine terminal, qu'une partie de surface minime; aussi la posologie n'a-t-elle pas été déterminée sur la base de la demi-vie terminale du tirilazade. On a ménagé un intervalle de dosage de 6 heures de manière à permettre d'obtenir, même dans l'inter-dose, des taux plasmatiques suffisants de tirilazade.
Métabolisme
Lors de tests avec des souris qui ont subi un trauma crânio-encéphalique, deux métabolites formés par clivage de l'anneau A sont apparus, présentant une efficacité analogue à celle du tirilazade. Chez l'homme, l'administration de 6 mg/kg de mésylate de tirilazade toutes les 6 heures pendant 10 jours a produit des valeurs d'AUC de 27-55% des doses correspondantes de la substance mère pour un des métabolites, le U-89678, (21-[4-(2,6-di-1-pyrrolidinyl-4-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-16α-méthyl-pregna-1,9(11)-dien-3,20-dion, (5alpha); les taux plasmatiques du deuxième métabolite, le U-87999, (21-[4-(2,6-di-1-pyrrolidinyl-4-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-16α-méthyl-pregna-9,(11)-en-3,20-dion, (5alpha), ont été généralement inférieurs à 10% de la substance mère après administration de 2,5 mg/kg de mésylate de tirilazade toutes les 6 heures pendant 5 jours.
Elimination
Après administration d'une dose simple de 3 mg/kg de tirilazade en perfusion intraveineuse à des volontaires masculins sains, le tirilazade a présenté une demi-vie moyenne de quelque 25 heures. Après l'administration de la dernière dose faisant partie d'un schéma d'application valable pour 5 à 10 jours, une demi-vie terminale moyenne de 61-123 heures a été observée. La demi-vie constatée dépend du dosage, de la durée de l'application et de la sensibilité des méthodes d'analyse utilisées.
L'élimination du tirilazade s'effectue principalement par le métabolisme; chez l'homme, la clearance de tirilazade s'élève à environ 50-80% du débit sanguin hépatique. 77-83% d'une dose simple de tirilazade marqué au [ 14 C] se retrouvent dans les fèces; 9-14% de la dose administrée sont excrétés dans les urines.
Cinétique dans des situations cliniques particulières
Age: chez les volontaires sains âgés de plus de 64 ans, la clearance de tirilazade est environ 25% inférieure à celle des personnes jeunes en bonne santé.
Sexe: on a observé que chez les volontaires sains la clearance de tirilazade est plus élevée chez les femmes que chez les hommes; les différences principales apparaissent chez les jeunes femmes âgées de moins de 40 ans; chez ces dernières, la clearance de tirilazade est quelque 40% plus élevée que chez les jeunes hommes. Les femmes d'âge moyen présentent une clearance d'environ 30% supérieure à celle des hommes de cette tranche d'âge. Avant la ménopause la clearance se situe à un niveau quelque peu plus élevé qu'après la ménopause. La concentration plasmatique du métabolite actif de tirilazade s'élève chez les femmes d'âge moyen à seulement 21% du taux observé chez les hommes de la même tranche d'âge. C'est pourquoi la concentration totale, comprenant le principe actif et le métabolite efficace U-89678, se situe chez les femmes d'âge moyen à un niveau qui est 50% plus bas que celui des concentrations correspondantes chez les hommes du même âge. Les dosages de 0,05 à 1,5 mg/kg poids corporel de tirilazade toutes les 6 heures utilisés dans des études cliniques ont été inefficaces chez les femmes.
Atteinte de la fonction hépatique: chez les patients souffrant de cirrhose hépatique bénigne, la clearance de tirilazade est d'environ 36% de la clearance des volontaires sains. Les taux plasmatiques, comparés à ceux des volontaires sains, sont environ deux fois plus élevés.
Hémorragies sous-arachnoïdiennes: chez les patients ayant subi une hémorragie sous-arachnoïdienne, les concentrations plasmatiques se situent à un niveau de Â≥ 50% inférieur à celui des volontaires sains.
Anticonvulsivants avec induction enzymatique: chez les patients recevant simultanément de la phénitoïne, la clearance de tirilazade est augmentée. Il faut s'attendre à des effets similaires lorsque d'autres anticonvulsivants enzymatiques sont employés.
Vue d'ensemble
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Groupe de patients Modification de l'AUC en
pourcentages rapport
des hommes jeunes
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Tirilazad Métabolite
(U-89678)
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Jeunes femmes volontaires -40% -91%
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Volontaires féminines
d'âge moyen -40% -79%
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Volontaires âgés +32% pas des
données
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Hépatique +261% +256%
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Administration simultanée
de phénitoïne* -35% -87%
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Patients avec hémorrhagies
sous-arachnoïdiennes** au moins données
-50% limitées***
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*Les données disponibles ne concernent que les hommes.
**Les indications se basent sur la comparaison avec les taux plasmatiques de volontaires sains.
***Les chiffres concernant les concentrations plasmatiques sont en général plus bas que ceux relatifs aux volontaires sains; les différences effectives par rapport aux volontaires sains ne peuvent être calculées en raison de la variation importante des valeurs d'un sujet à l'autre.
Indications/Possibilités d'emploiIndications confirmées
Hémorragies sous-arachnoïdiennes anévrismales chez les patients masculins.
Les dosages utilisés dans des études cliniques (0,05 à 1,5 mg/kg de poids corporel toutes les 6 heures) se sont avérés inefficaces chez les femmes.
Posologie/Mode d'emploiLe Freedox est perfusé par voie intraveineuse toutes les 6 heures au moyen d'un accès central ou périphérique, chaque fois pendant 10-30 minutes. Le Freedox ne doit pas être administré simultanément avec d'autres médicaments ou liquides à administration i.v. Il convient d'utiliser pour le Freedox des accès pour lui seul. Si des accès prévus également pour d'autres médicaments doivent être employés, ces derniers seront soigneusement rincés avec une solution de sel de cuisine ou de glucose avant l'administration de Freedox.
Recommandations générales pour le dosage
Chez les patients masculins présentant des hémorragies sous-arachnoïdiennes, le dosage de tirilazade recommandé est de 1,5 mg/kg de poids corporel, administrés toutes les 6 heures pendant 8-10 jours. Le traitement doit intervenir dans les 48 heures suivant le début de l'hémorragie.
Lorsque des hémorragies sous-arachnoïdiennes sont apparues au cours des études cliniques, le tirilazade a été administré pendant 7 à 10 jours consécutifs avec une posologie de 1,5 mg/kg de poids corporel toutes les 6 heures, au moyen de perfusions de 10 à 30 minutes. Presque tous les patients (>99%) ont subi un traitement concomitant par nimodipine.
Instructions spéciales pour le dosage
Enfants: l'efficacité et la sûreté de l'utilisation de Freedox chez les patients de moins de 18 ans n'a pas fait l'objet d'études.
Patients gériatriques: chez les volontaires sains âgés de plus de 65 ans, la clearance de tirilazade a diminué de quelque 25%. L'administration unique de tirilazade est bien supportée tant par les personnes jeunes que par les personnes âgées. On ne recommande pas une adaptation posologique chez les patients âgés.
Patients souffrant de troubles fonctionnels hépatiques (cf. «Précautions»): les taux sériques sont environ trois fois plus élevés en comparaison des volontaires sains. Jusqu'à plus amples renseignements, le Freedox devra être administré avec précautions chez ces patients.
Patients atteints d'altération de la fonction rénale: les urines des volontaires sains ne contiennent que 9-14% de tirilazade. Une adaptation du dosage chez cette catégorie de malades n'est pas recommandée.
Mode d'administration
Freedox est administré en perfusion intraveineuse périphérique ou centrale. Pour éviter une irritation des veines (cf. «Précautions»), le Freedox doit être dilué avant l'emploi (cf. «Préparation de la solution»).
Pour l'administration veineuse périphérique, en tenant compte des limitations éventuellement imposées relatives à l'apport de liquides, une part de Freedox sera mélangée à 1 à 3 parts de soluté pour perfusion. Pour l'administration avec accès central, on recommande une dilution dans la proportion de 1:1, c.-à-d. les volumes de la substance thérapeutique et du soluté pour perfusion seront les mêmes; ce mode d'application peut cependant être utilisé aussi sans dilution préalable.
Avant l'emploi, la solution préparée pour être perfusée doit avoir atteint la température ambiante. Pendant l'étude clinique, certains patients ont reçu la dose totale pendant 8-10 jours au moyen d'un accès central unique (cathéter intraveineux), sans que ce dernier ait été changé.
Des signes d'irritation veineuse ont été observés après l'administration de Freedox par un accès périphérique. Il apparaît lors d'études chez des volontaires sains que la fréquence et la gravité des irritations veineuses augmentent au cours d'administrations répétées si on utilise le même cathéter. Toutefois, la dilution de Freedox réduit la fréquence et la gravité des irritations veineuses. C'est pourquoi on recommande, en cas d'utilisation d'accès périphériques, de changer ces derniers dès l'apparition de signes d'inflammation.
Préparation de la solution
Dilution de Freedox pour les perfusions uniques:
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Poids corporel des
patients 40 kg 50 kg 60 kg 70 kg
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Dosage de mésylate
de tirilazade
recommandé 60 mg 75 mg 90 mg 105 mg
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Perfusion centrale
(proportion 1:1)
Volume de la solution
stérile de Freedox 40 ml 50 ml 60 ml 70 ml
Volume du soluté pour
perfusion 40 ml 50 ml 60 ml 70 ml
Volume final 80 ml 100 ml 120 ml 140 ml
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Perfusion périphérique
(proportion 1:3)
Volume du soluté pour
perfusion 40 ml 50 ml 60 ml 70 ml
Volume du soluté pour
perfusion 120 ml 150 ml 180 ml 210 ml
Volume final 160 ml 200 ml 240 ml 280 ml
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Poids corporel des
patients 80 kg 90 kg 100 kg
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Dosage de mésylate
de tirilazade
recommandé 120 mg 135 mg 150 mg
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Perfusion centrale
(proportion 1:1)
Volume de la solution
stérile de Freedox 80 ml 90 ml 100 ml
Volume du soluté pour
perfusion 80 ml 90 ml 100 ml
Volume final 160 ml 180 ml 200 ml
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Perfusion périphérique
(proportion 1:3)
Volume de la solution
stérile de Freedox 80 ml 90 ml 100 ml
Volume soluté pour
perfusion 240 ml 270 ml 300 ml
Volume final 320 ml 360 ml 400 ml
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Les dilutions sont physiquement et chimiquement stables pendant 48 heures.Toutefois, vu qu'on ne peut exclure une contamination microbienne, les solutés doivent être utilisés dans les 24 heures lorsqu'ils sont conservés au frigidaire (2-8 °C), et en l'espace de 6 heures en les gardant à la température ambiante (15-25 °C). Le médicament, ainsi que les dilutions, sont à conserver à l'abri de la lumière. Pas de congélation.
Compatibilité/Incompatibilité
Freedox est compatible avec les solutés pour perfusion suivants: eau pour perfusions, solutions glucosées à 2,5% et 5%, solutés de chlorhydrate de sodium à 0,45% et 0,9%. La dilution dans l'eau pour injection produit cependant une solution fortement hypotonique.
Il y a incompatibilité de Freedox avec la solution Ringer-Lactate à cause du risque de la formation de précipités.
Le tirilazade dilué est compatible avec des récipients en verre, CPV, polyéthylène, polypropylène, polyoléfine et vinylacétate-éthylène (VAE).
On n'utilisera que des flacons à perfusion en verre d'1 litre au maximum, d'où l'air a été évacué. Les récipients à perfusion contenant déjà une solution tamponnée à l'acétate ne doivent être utilisés en raison du pH élevé.
Limitations d'emploiContre-indications
Le Freedox est contre-indiqué chez les patients présentant des antécédents d'hypersensibilité au mésylate de tirilazade ou envers un autre composant du médicament.
Précautions
Le tirilazade est principalement métabolisé dans le foie. La clearance est réduite chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique. Jusqu'à plus amples renseignements, le Freedox devra être administré avec précautions chez ces patients.
Le tirilazade peut provoquer des irritations tissulaires locales ainsi qu'une phlébite. Les extravasations sont à éviter et les points de perfusion doivent être contrôlés régulièrement par rapport à d'éventuels signes d'inflammation (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
Grossesse, allaitement
Catégorie de grossesse B.
Les études effectuées sur l'animal n'ont révélé aucun effet nuisible direct ou indirect sur la fertilité, ni de tératogénicité. Chez les rats, une tendance dose-dépendante au retardement du développement péri- et postnatal a été observée à une dose orale de 200 mg/kg et plus. Dans une étude tératologique avec des rats, on a observé un ralentissement dans le développement de la progéniture ainsi qu'une viabilité réduite en administrant une dose de 60 mg/kg; ces phénomènes ne se sont pas produits à la dose de 15 mg/kg. En utilisant des doses identiques, une toxicité est apparue à la fois chez la femelle mère et sa progéniture. On ignore ce que la toxicité chez l'animal peut signifier par rapport à l'homme. Aucune étude n'a été entreprise avec le tirilazade chez la femme enceinte.
On ne sait pas encore si le tirilazade passe dans le lait maternel. Dans une étude avec des rats, utilisant une dose unique, le tirilazade a été retrouvé dans le lait maternel. Les concentrations ont été quelque peu plus supérieures à celles mesurées au même moment dans le sang.
Effets indésirablesDans quatre études cliniques véhicule-contrôlées, Freedox a été administré à 1554 patients souffrant d'hémorragies sous-arachnoïdiennes (645 patients ont reçu la dose recommandée de 1,5 mg/kg toutes les 6 heures); presque tous ces patients (>99%) ont été traités en même temps par nimodipine. En rapport avec l'administration de tirilazade, les effets indésirables cliniquement significatifs observés le plus souvent ont été des douleurs locales à l'endroit de la perfusion et des symptômes physiques d'une irritation veineuse locale. L'apparition d'une phlébite a été signalée chez 9,5% des patients ayant reçu 1,5 mg/kg de tirilazade toutes les 6 heures, comparé à 4,7% sous le véhicule seul.
Les données provenant de l'ensemble des études montrent une faible augmentation dans l'apparition d'oedèmes pulmonaires sous tirilazade, en comparaison du véhicule (10,9% versus 9,0%). Ces différences n'ont été observées que dans l'une des deux études les plus importantes, de sorte que leur signification clinique n'est pas claire. Ces incidents ont été traités comme d'habitude, et ils n'ont pas influé sur la poursuite des thérapies conformément aux schémas utilisés dans ces études.
Dans l'une des études, le traitement par tirilazade au doses recommandées a entraîné, comparé au véhicule, une augmentation des cas de septicémie, thrombocytémie et hyperbilirubinémie. Dans l'ensemble des études, l'incidence concernant le tirilazade (1,5 mg/kg toutes les 6 heures) par rapport au véhicule a été: 11,5% : 10,1% (septicémie), 6,5% : 4,3% (thrombocytémie), et 5,9% : 3,9% (hyperbilirubinémie). L'influence de la posologie n'a pu être élucidée de façon certaine.
Chez les patients ayant reçu le tirilazade avec la posologie recommandée, on a constaté un accroissement des hémorragies cérébrales de 5,3% (34/645) par comparaison avec 2,7% (17/623) sous le véhicule. Ces hémorragies ont été considérées comme cliniquement graves chez 12% des patients aussi bien dans le groupe tirilazade (4 de 34 patients) que dans le groupe placebo (2 de 17 patients). D'autres hémorragies ou troubles hémostatiques n'ont pas été mis en rapport avec l'utilisation de tirilazade.
Dans une analyse de sous-groupe, l'apparition de tachycardies sinusales et d'autres tachycardies supraventiculaires chez des patients âgés de plus de 65 ans, a été observée un peu plus fréquemment que lors d'administration du véhicule seul; les chiffres absolus sont cependant peu élevés (tirilazade 1,5 mg/kg: 8 de 108 patients, soit 7,4%; véhicule: 1 de 110 patients, soit 0,9%). Ces incidents n'ont en général pas eu de répercussions sur l'achèvement de la thérapie, n'étant que rarement considérés comme graves. Dans les analyses de sous-groupes en fonction de l'âge, du sexe, de la race, de la quantité de sang dans l'espace sous-arachnoïdien ou de l'étendue des lésions neurologiques, aucun autre risque lié à l'administration de tirilazade n'a été constaté.
L'administration de tirilazade pendant 7 jours à raison de 16 mg/kg/jour (2,6 fois la posologie) à des sujets sains de sexe masculin a été associée à une fréquence d'apparitions plus élevée de rashs cutanés diffus (50%) et de prolongations de l'intervalle QTc.
Les informations au sujet des effets secondaires provenant de toutes les études SAB n'indiquent avec les posologies étudiées pas d'accroissement de la mortalité par tirilazade avec toutes les posologies (taux pour le véhicule: 18,3%, tirilazade 1,5 mg/kg toutes les 6 heures: 13,5%). Toutefois, les données provisoires provenant des deux études de grande envergure à l'égard des patients atteints de lésions cérébrales, donnent une image contradictoire de la sécurité du médicament administré aux doses plus élevées de 2,5 mg/kg toutes les 6 heures pendant 5 jours. Dans une des études, chez un sous-groupe de patients présentant une hypotension, le taux de mortalité a augmenté sous tirilazade par rapport au véhicule; dans le groupe sans hypotension, cette différence n'existait pas. Dans l'autre étude, qui a utilisé une posologie, un schéma de traitement et des critères d'inclusion analogues, le taux de mortalité ne s'est pas accru.
Les études menées auprès des patients atteints d'apoplexie cérébrale ischémique ont été arrêtées en raison de l'observation d'une élévation du taux de mortalité. Indépendamment du sexe, les patients ont reçu une dose initiale de 300 mg. Puis, 12,5 mg/kg/jour de tirilazade ont été administrés le 1 er jour aux patients masculins et 10 mg/kg/jour les jours suivants. Les femmes ont été traitées le 1 er jour avec 15 mg/kg/jour de tilirazade et les jours suivants avec 12 mg/kg/jour.
InteractionsPhénytoïne
L'emploi concomitant de phénytoïne pendant 5 jours a provoqué une élévation de 50% de la clearance de tirilazade chez les volontaires sains. Cet effet explique le fait que les valeurs plasmatiques de tirilazade pour les surfaces sous les courbes de concentration - temps (AUC) ont été de 35% moins élevées qu'en monothérapie par tirilazade. Lors d'utilisation concomitante de tirilazade et de phénytoïne, les AUCs du métabolite principal actif sont diminués de 87% en comparaison de l'emploi du seul tirilazade. Pour les agents thérapeutiques efficaces se trouvant dans la circulation sanguine (principe actif et métabolite principal efficace U-89678), il résulte ainsi une diminution totale de 53% en cas d'administration simultanée de phénytoïne. Tirilazade n'influe pas sur la pharmacocinétique de la phénytoïne.
Phénobarbital
L'administration concomitante de phénobarbital pendant 8 jours chez les volontaires sains a entraîné une augmentation de la clearance de tirilazade de 25% chez les hommes et de 29% chez les femmes. Il en est résulté que les surfaces sous les courbes de concentration plasmatique/temps (AUC) de tirilazade ont été réduites de 20% chez les hommes, et de 24% chez les femmes, par rapport à l'administration de tirilazade seul. Les AUCs du métabolite principal actif avaient diminué de 51% chez les hommes et de 69% chez les femmes.
Cytochrome P-450 3A
Sur la base d'expériences in vitro et in vivo, on suppose que le tirilazade et son métabolite actif principal sont métabolisés par cytochrome P-450 3A (CYP3A). Par conséquent, on peut s'attendre à ce que l'administration parallèle de substances inhibitrices de CYP3A provoquera une augmentation du taux plasmatique de tirilazade. Ce phénomène a été démontré au moyen de kétoconazole dans une étude avec des volontaires provenant des deux sexes. L'administration concomitante a provoqué une élévation de l'AUC, soit de 67% (tirilazade) et de 472% (métabolite actif principal).
Nimodipine
Il n'existe pas d'interaction de tirilazade avec nimodipine.
Cimétidine
Il n'y a pas d'interaction entre tirilazade et cimétidine.
Il n'existe pas d'études concernant les interactions éventuelles avec d'autres médicaments.
SurdosageL'administration de tirilazade pendant 7 jours à raison de 16 mg/kg/jour (2,6 fois la posologie) à des sujets sains de sexe masculin a été associée à une fréquence d'apparitions plus élevée de rashs cutanés diffus (50%) et de prolongations de l'intervalle QTc. En cas de surdosage, prendre des mesures thérapeutiques symptomatiques et de soutien.
Chez les souris et les rats, on a pu provoquer des symptômes toxiques significatifs par l'administration d'une dose supérieure à 300 mg/kg. L'intoxication s'est traduite par un tremblement, des convulsions et une défaillance respiratoire.
Remarques particulièresIncompatibilités
Le soluté Ringer-Lactate en tant qu'excipient liquide pour la perfusion n'est pas compatible avec le Freedox, car le pH élevé du concentré de solution de perfusion peut provoquer une précipitation de la substance active après son mélange au véhicule.
Les récipients à perfusion contenant déjà une solution tamponnée à l'acétate ne doivent être utilisés en raison du pH élevé.
Conservation
Conserver au frigidaire à l'abri de la lumière. Veuillez observer la date de péremption imprimée sur le récipient avec la mention «EXP» (= date de péremption: mois/année).
Conservation de la solution préparée pour être perfusée
En raison de la possibilité de contamination microbienne pendant le mélange (dilution), la solution préparée pour la perfusion, placée dans le frigidaire (2-8 °C), sera utilisée dans les 24 heures; en cas de conservation à la température ambiante (15-25 °C), elle doit être utilisée 6 heures après la préparation au plus tard. Ne pas congeler les solutions préparées et les tenir à l'abri de la lumière solaire directe.
Mise à jour de l'informationAoût 1997.
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