Pharmacocinétique

Après l'administration itérative de 1,5 mg/kg toutes les 6 heures, les taux plasmatiques maximaux et minimaux moyens de respectivement 6,5 µg/ml et 0,45 µg/ml apparaissent pendant les 10 premiers jours. Au cours de la période entre le 6 e  et le 10 e  jour d'utilisation du médicament, les concentrations plasmatiques moyennes de tirilazade augmentent de quelque 20% chez les volontaires masculins sains. Ceci indique que pendant une durée d'application de 10 jours, on n'obtient pas encore l'état d'équilibre.
Dans les limites thérapeutiques du dosage allant de 0,5 mg/kg/jour à 10 mg/kg/jour, il existe une non-linéarité de la relation dose-concentration plasmatique de tirilazade. Au dosage de 1,5 mg/kg toutes les 6 heures, les concentrations plasmatiques moyennes sont approx. de 30% supérieures aux taux auxquels on pouvait s'attendre après les investigations antérieures au dosage de 1 mg/kg/jour.

Distribution
Le tirilazade diffuse largement dans les tissus; le volume de distribution moyen se situe entre 16 l/kg et 68 l/kg. Ces valeurs approximatives sont fonction de la méthode de détermination choisie et de la durée de l'application. Chez les volontaires sains, le tirilazade est lié aux protéines plasmatiques à raison de plus de 99%. Le profil de concentration plasmatique de tirilazade par rapport au temps montre une phase de distribution importante mais ne présente, dans le domaine terminal, qu'une partie de surface minime; aussi la posologie n'a-t-elle pas été déterminée sur la base de la demi-vie terminale du tirilazade. On a ménagé un intervalle de dosage de 6 heures de manière à permettre d'obtenir, même dans l'inter-dose, des taux plasmatiques suffisants de tirilazade.

Métabolisme
Lors de tests avec des souris qui ont subi un trauma crânio-encéphalique, deux métabolites formés par clivage de l'anneau A sont apparus, présentant une efficacité analogue à celle du tirilazade. Chez l'homme, l'administration de 6 mg/kg de mésylate de tirilazade toutes les 6 heures pendant 10 jours a produit des valeurs d'AUC de 27-55% des doses correspondantes de la substance mère pour un des métabolites, le U-89678, (21-[4-(2,6-di-1-pyrrolidinyl-4-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-16α-méthyl-pregna-1,9(11)-dien-3,20-dion, (5alpha); les taux plasmatiques du deuxième métabolite, le U-87999, (21-[4-(2,6-di-1-pyrrolidinyl-4-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-16α-méthyl-pregna-9,(11)-en-3,20-dion, (5alpha), ont été généralement inférieurs à 10% de la substance mère après administration de 2,5 mg/kg de mésylate de tirilazade toutes les 6 heures pendant 5 jours.

Elimination
Après administration d'une dose simple de 3 mg/kg de tirilazade en perfusion intraveineuse à des volontaires masculins sains, le tirilazade a présenté une demi-vie moyenne de quelque 25 heures. Après l'administration de la dernière dose faisant partie d'un schéma d'application valable pour 5 à 10 jours, une demi-vie terminale moyenne de 61-123 heures a été observée. La demi-vie constatée dépend du dosage, de la durée de l'application et de la sensibilité des méthodes d'analyse utilisées.
L'élimination du tirilazade s'effectue principalement par le métabolisme; chez l'homme, la clearance de tirilazade s'élève à environ 50-80% du débit sanguin hépatique. 77-83% d'une dose simple de tirilazade marqué au [ 14 C] se retrouvent dans les fèces; 9-14% de la dose administrée sont excrétés dans les urines.

Cinétique dans des situations cliniques particulières

Age: chez les volontaires sains âgés de plus de 64 ans, la clearance de tirilazade est environ 25% inférieure à celle des personnes jeunes en bonne santé.

Sexe: on a observé que chez les volontaires sains la clearance de tirilazade est plus élevée chez les femmes que chez les hommes; les différences principales apparaissent chez les jeunes femmes âgées de moins de 40 ans; chez ces dernières, la clearance de tirilazade est quelque 40% plus élevée que chez les jeunes hommes. Les femmes d'âge moyen présentent une clearance d'environ 30% supérieure à celle des hommes de cette tranche d'âge. Avant la ménopause la clearance se situe à un niveau quelque peu plus élevé qu'après la ménopause. La concentration plasmatique du métabolite actif de tirilazade s'élève chez les femmes d'âge moyen à seulement 21% du taux observé chez les hommes de la même tranche d'âge. C'est pourquoi la concentration totale, comprenant le principe actif et le métabolite efficace U-89678, se situe chez les femmes d'âge moyen à un niveau qui est 50% plus bas que celui des concentrations correspondantes chez les hommes du même âge. Les dosages de 0,05 à 1,5 mg/kg poids corporel de tirilazade toutes les 6 heures utilisés dans des études cliniques ont été inefficaces chez les femmes.

Atteinte de la fonction hépatique: chez les patients souffrant de cirrhose hépatique bénigne, la clearance de tirilazade est d'environ 36% de la clearance des volontaires sains. Les taux plasmatiques, comparés à ceux des volontaires sains, sont environ deux fois plus élevés.

Hémorragies sous-arachnoïdiennes: chez les patients ayant subi une hémorragie sous-arachnoïdienne, les concentrations plasmatiques se situent à un niveau de Â≥ 50% inférieur à celui des volontaires sains.

Anticonvulsivants avec induction enzymatique: chez les patients recevant simultanément de la phénitoïne, la clearance de tirilazade est augmentée. Il faut s'attendre à des effets similaires lorsque d'autres anticonvulsivants enzymatiques sont employés.

Vue d'ensemble

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Groupe de patients          Modification de l'AUC en
                            pourcentages  rapport   
                            des hommes jeunes       
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                            Tirilazad   Métabolite  
                                        (U-89678)   
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Jeunes femmes volontaires   -40%        -91%        
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Volontaires féminines                               
 d'âge moyen                -40%        -79%        
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Volontaires âgés            +32%        pas des     
                                        données     
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Hépatique                   +261%       +256%       
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Administration simultanée                           
 de phénitoïne*             -35%        -87%        
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Patients avec hémorrhagies                          
 sous-arachnoïdiennes**     au moins    données     
                            -50%        limitées*** 
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