Effets indésirables

Dans quatre études cliniques véhicule-contrôlées, Freedox a été administré à 1554 patients souffrant d'hémorragies sous-arachnoïdiennes (645 patients ont reçu la dose recommandée de 1,5 mg/kg toutes les 6 heures); presque tous ces patients (>99%) ont été traités en même temps par nimodipine. En rapport avec l'administration de tirilazade, les effets indésirables cliniquement significatifs observés le plus souvent ont été des douleurs locales à l'endroit de la perfusion et des symptômes physiques d'une irritation veineuse locale. L'apparition d'une phlébite a été signalée chez 9,5% des patients ayant reçu 1,5 mg/kg de tirilazade toutes les 6 heures, comparé à 4,7% sous le véhicule seul.
Les données provenant de l'ensemble des études montrent une faible augmentation dans l'apparition d'oedèmes pulmonaires sous tirilazade, en comparaison du véhicule (10,9% versus 9,0%). Ces différences n'ont été observées que dans l'une des deux études les plus importantes, de sorte que leur signification clinique n'est pas claire. Ces incidents ont été traités comme d'habitude, et ils n'ont pas influé sur la poursuite des thérapies conformément aux schémas utilisés dans ces études.
Dans l'une des études, le traitement par tirilazade au doses recommandées a entraîné, comparé au véhicule, une augmentation des cas de septicémie, thrombocytémie et hyperbilirubinémie. Dans l'ensemble des études, l'incidence concernant le tirilazade (1,5 mg/kg toutes les 6 heures) par rapport au véhicule a été: 11,5% : 10,1% (septicémie), 6,5% : 4,3% (thrombocytémie), et 5,9% : 3,9% (hyperbilirubinémie). L'influence de la posologie n'a pu être élucidée de façon certaine.
Chez les patients ayant reçu le tirilazade avec la posologie recommandée, on a constaté un accroissement des hémorragies cérébrales de 5,3% (34/645) par comparaison avec 2,7% (17/623) sous le véhicule. Ces hémorragies ont été considérées comme cliniquement graves chez 12% des patients aussi bien dans le groupe tirilazade (4 de 34 patients) que dans le groupe placebo (2 de 17 patients). D'autres hémorragies ou troubles hémostatiques n'ont pas été mis en rapport avec l'utilisation de tirilazade.
Dans une analyse de sous-groupe, l'apparition de tachycardies sinusales et d'autres tachycardies supraventiculaires chez des patients âgés de plus de 65 ans, a été observée un peu plus fréquemment que lors d'administration du véhicule seul; les chiffres absolus sont cependant peu élevés (tirilazade 1,5 mg/kg: 8 de 108 patients, soit 7,4%; véhicule: 1 de 110 patients, soit 0,9%). Ces incidents n'ont en général pas eu de répercussions sur l'achèvement de la thérapie, n'étant que rarement considérés comme graves. Dans les analyses de sous-groupes en fonction de l'âge, du sexe, de la race, de la quantité de sang dans l'espace sous-arachnoïdien ou de l'étendue des lésions neurologiques, aucun autre risque lié à l'administration de tirilazade n'a été constaté.
L'administration de tirilazade pendant 7 jours à raison de 16 mg/kg/jour (2,6 fois la posologie) à des sujets sains de sexe masculin a été associée à une fréquence d'apparitions plus élevée de rashs cutanés diffus (50%) et de prolongations de l'intervalle QTc.
Les informations au sujet des effets secondaires provenant de toutes les études SAB n'indiquent avec les posologies étudiées pas d'accroissement de la mortalité par tirilazade avec toutes les posologies (taux pour le véhicule: 18,3%, tirilazade 1,5 mg/kg toutes les 6 heures: 13,5%). Toutefois, les données provisoires provenant des deux études de grande envergure à l'égard des patients atteints de lésions cérébrales, donnent une image contradictoire de la sécurité du médicament administré aux doses plus élevées de 2,5 mg/kg toutes les 6 heures pendant 5 jours. Dans une des études, chez un sous-groupe de patients présentant une hypotension, le taux de mortalité a augmenté sous tirilazade par rapport au véhicule; dans le groupe sans hypotension, cette différence n'existait pas. Dans l'autre étude, qui a utilisé une posologie, un schéma de traitement et des critères d'inclusion analogues, le taux de mortalité ne s'est pas accru.
Les études menées auprès des patients atteints d'apoplexie cérébrale ischémique ont été arrêtées en raison de l'observation d'une élévation du taux de mortalité. Indépendamment du sexe, les patients ont reçu une dose initiale de 300 mg. Puis, 12,5 mg/kg/jour de tirilazade ont été administrés le 1 er  jour aux patients masculins et 10 mg/kg/jour les jours suivants. Les femmes ont été traitées le 1 er  jour avec 15 mg/kg/jour de tilirazade et les jours suivants avec 12 mg/kg/jour.