Composition

Principe actif: Metoclopramidi hydrochloridum.
Excipients: Natrii chloridum, Aqua ad inj.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

1 ampoule de 10 ml de concentré pour solution pour perfusion contient: 50 mg de chlorhydrate de métoclopramide.

Indications/Possibilités d’emploi

Adultes
Nausées et vomissements provoqués par les cytostatiques.

Posologie/Mode d’emploi

Adultes
Sauf prescription contraire, administrer une demi-heure avant le traitement de fond (perfusion de cytostatiques) et ensuite toutes les deux heures 2 mg de chlorhydrate de métoclopramide par kilo de poids corporel jusqu’à une dose totale de 10 mg/kg de poids corporel/jour. Chaque dose unitaire sera perfusée sur une durée de 15 minutes dans 50 ml de sérum physiologique. La dernière dose peut également être administrée plus tard, environ 3 heures après la perfusion précédente. En l’absence de reprise du traitement cytostatique le jour suivant, la dose totale, pouvant aller jusqu’à 10 mg/kg de poids corporel/jour peut également être administrée en perfusion continue sur une durée supérieure à 8–9 heures (environ pendant 12 à 24 heures).
Enfants et adolescents
L’utilisation de solution injectable Paspertin hautement dosée n’est pas recommandée en pédiatrie.
Instructions posologiques particulières
Insuffisance rénale (clairance de la créatinine <40 ml/min): administrer la moitié de la dose.
Insuffisance hépatique: réduire la dose. En particulier en cas de cirrhose du foie, une réduction de la posologie d’environ 50% est recommandée.
Un traitement plus long n’est pas recommandé car il existe un risque accru de survenance de dyskinésie tardive potentiellement irréversible (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

Contre-indications

Hypersensibilité connue au principe actif, le métoclopramide, ou à l’un des composants du produit,
occlusion intestinale, perforation intestinale et hémorragie gastro-intestinale,
tumeurs de la médullo-surrénale (phéochromocytome),
tumeurs dépendantes de la prolactine,
épilepsie,
les patients ayant tendance à présenter des spasmes,
troubles moteurs extrapyramidaux,
chez les enfants et adolescents âgés de moins de 14 ans.
Parce qu’un antagonisme mutuel existe entre le produit et la L-dopa, cette association ne doit pas être administrée.

Mises en garde et précautions

Des cas isolés de syndrome extrapyramidal ont été observés principalement chez l’enfant et le jeune adulte de moins de 30 ans, accompagné d’acathisie, de dystonie, de parkinsonisme et de dyskinésies aiguës et tardives. Paspertin devra être arrêté dans ces cas. Une injection intraveineuse de bipéridène permet de faire disparaître immédiatement les spasmes. Une sédation par le diazépam peut également être utilisée.
Renoncer à administrer ce médicament à l’épileptique, car les benzamides peuvent abaisser le seuil épileptogène (risque de crises plus fréquentes et plus fortes).
Comme pour les neuroleptiques, un syndrome malin des neuroleptiques peut apparaître, caractérisé par hyperthermie, symptômes extrapyramidaux, instabilité du système nerveux autonome et élévation des valeurs de la CPK. En conséquence, la plus grande prudence est recommandée lors de fièvre, qui est l’un des symptômes du syndrome malin. Interrompre le traitement par métoclopramide lorsqu’un syndrome malin est suspecté.
Des cas de méthémoglobinémie ont été observés, qui étaient vraisemblablement dus à un déficit en NADH-cytochrome b5 réductase. Dans ce cas, l’administration de métoclopramide doit être interrompue immédiatement et définitivement, et des mesures doivent être prises en conséquence.
En cas de vomissement après l’administration d’une dose, observer les recommandations données sur l’intervalle entre les doses avant une nouvelle administration (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Il est recommandé de renoncer à la consommation de boissons alcoolisées.
La prudence est également recommandée en cas de syndrome parkinsonien, de sutures au niveau gastro-intestinal, d’hypertension (élévation du taux de catécholamines circulantes), de tumeur mammaire (élévation du taux de prolactine) et chez les patients dépressifs, notamment lors de risque de suicide.
Dans de très rares cas, surtout après un traitement de plus longue durée, une dyskinésie tardive (syndrome hyperkinétique irréversible, constant et fréquent, accompagné de mouvements anormaux et involontaires, essentiellement au niveau des muscles des mâchoires et faciaux, mais également des mouvements athétosiques et balistiques des extrémités) risque de se produire. Le risque de développer une dyskinésie tardive et que celle-ci soit irréversible augmente probablement avec la durée du traitement. Dans des cas isolés, des dyskinésies tardives ont été associées à une durée de traitement de 30 jours seulement. Actuellement, aucune thérapie établie n’est connue.
Les premiers signes d’une dyskinésie, surtout dans la zone linguale et digitale, doivent être scrupuleusement contrôlés et un arrêt du traitement devrait être envisagé.

Interactions

Association contre-indiquée
Médicaments antiparkinsoniens comme la L-dopa, les anticholinergiques, la bromocriptine: baisse de l’efficacité suite à un antagonisme mutuel.
Association à éviter
Alcool: accentuation de l’effet sédatif.
Association à prendre en considération
Médicaments à effet dépresseur sur le système nerveux central (dérivés morphiniques, hypnotiques, anxiolytiques, antihistaminiques H1 sédatifs, antidépresseurs sédatifs, barbituriques, clonidine et dérivés) et apomorphine: accentuation de l’effet sédatif.
En cas d’administration concomitante de Paspertin et de neuroleptiques, des troubles extrapyramidaux renforcés (p.ex. spasmes au niveau de la tête, du cou et des épaules) risquent de se produire.
Le métoclopramide est un substrat et un inhibiteur du CYP2D6. Par conséquent, les mesures de précautions suivantes doivent être observées:
L’administration concomitante d’inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (SSRIs), surtout ceux qui sont connus pour leurs effets inhibiteurs sur le Cytochrome-P450-Isoenzyme 2D6 (p.ex. fluoxétine, paroxétine), peut également entraîner une survenance accrue de symptômes extrapyramidaux, voire un syndrome dit sérotoninergique.
D’autres inhibiteurs du Cytochrome-P450-Isoenzyme 2D6 peuvent également potentiellement entraîner une interaction pharmacocinétique avec le métoclopramide et un risque accru, plus particulièrement, d’effets secondaires extrapyramidaux.
Opioïdes et anticholinergiques: antagonisme mutuel sur la motilité gastro-intestinale.
Cimétidine, digoxine: diminution de l’effet par inhibition de leur absorption (baisse de la biodisponibilité).
Ciclosporine, mexilétine, paracétamol, salicylés, diazépam, lithium, tétracyclines: accentuation de l’effet suite à une augmentation de l’absorption (augmentation de la biodisponibilité).
Inhibiteurs de la MAO: accentuation vraisemblable des effets suite à la libération de catécholamines.
Succinylcholine: prolongation de l’effet bloquant.
Insuline exogène: adaptation posologique nécessaire à cause de l’effet prokinétique du métoclopramide.
L’absorption systémique et les effets de contraceptifs oraux risquent d’être réduits en cas d’administration concomitante de métoclopramide. Des mesures de protection complémentaires contre la grossesse sont recommandées.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Le traitement de la femme enceinte n’entre pas en ligne de compte.
Allaitement
Le métoclopramide passe dans le lait maternel. Exclure les femmes qui allaitent d’un traitement par la perfusion hautement dosée.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Même utilisé de façon conforme aux indications, Paspertin peut modifier la capacité de réaction de telle sorte que l’aptitude à participer au trafic routier ou à utiliser des machines est entravée. Cet effet est renforcé lors de la consommation simultanée d’alcool ou la prise concomitante de médicaments à effet sédatif (tranquillisants).

Effets indésirables

L’apparition d’effets indésirables sous métoclopramide dépend en général de la dose et de la durée du traitement.
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Très rare: méthémoglobinémie, pouvant être induite par un déficit en NADH-cytochrome b5 réductase, en particulier chez les nouveau-nés.
Troubles du système nerveux et troubles psychiatriques
Occasionnel: fatigue, céphalée, vertige, insomnie, anxiété, agitation.
Très rare: effets extrapyramidaux: dystonie aiguë, dyskinésie aiguë et tardive, parkinsonisme, acathisie, principalement chez l’enfant et le jeune adulte et lors d’administration intraveineuse, même lors de l’administration d’une dose unique du médicament (voir «Mises en garde et précautions»).
Syndrome neuroleptique malin, dépression.
Les mesures suivantes sont recommandées: interrompre l’administration de Paspertin 50 mg/10 ml, refroidissement, administration de dantrolène et/ou de bromocriptine, veiller à un apport liquidien suffisant.
Dans des cas isolés: dyskinésie tardive irréversible qui, dans la plupart des cas, s’est produite après une thérapie de longue durée (voir «Mises en garde et précautions»).
Troubles cardiaques
Très rare: troubles du rythme cardiaque comme extrasystoles supraventriculaires, extrasystoles ventriculaires, tachycardie et bradycardies pouvant aller jusqu’à l’arrêt cardiaque après l’administration de métoclopramide par voie parentérale.
Troubles vasculaires
Très rare: hypotension, cas isolés d’hypertension après l’administration intraveineuse de fortes doses.
Troubles gastro-intestinaux
Occasionnel: diarrhée.
Très rare: sécheresse buccale.
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Rare: hypersensibilité cutanée (allergie).
Troubles des organes génitaux et des seins
Très rare: prolactinémie, gynécomastie, galactorrhée, troubles menstruels.
Surveiller l’apparition des effets indésirables principalement chez l’adolescent et interrompre immédiatement le médicament lors de leur manifestation.

Surdosage

Aucun cas de décès n’a été rapporté après une absorption accidentelle, même à des doses massives ou dans un but de suicide.
L’apparition de troubles de la conscience modérés ou d’un syndrome dyskinétique est possible.
Différents symptômes sont apparus chez plusieurs enfants en bas âge qui avaient pris 50 à 100 mg de métoclopramide (½ à 1 flacon de Paspertin sirop; n’est plus commercialisé). Ces enfants présentaient soit une absence totale de symptômes, soit un syndrome dyskinétique. Les autres symptômes observés regroupaient une somnolence et une diarrhée importante. Ces intoxications ont guéri sans complications.
Lors de l’administration intraveineuse de perfusions rapides dans le cadre d’un traitement à haute dose lors de vomissements dus aux cytostatiques, des concentrations plasmatiques supérieures à 10’000 ng/ml ont été atteintes, lorsque la durée de perfusion était réduite de 9 heures à 4 heures et demie. Les symptômes suivants ont été observés: somnolence, confusion mentale, irritabilité, agitation et augmentation croissante de l’agitation, convulsions, troubles moteurs extrapyramidaux, troubles de la fonction cardio-vasculaire avec bradycardie et élévation ou baisse tensionnelle. Des cas isolés de méthémoglobinémie ont été rapportés.
Contre-mesures
Le traitement doit être adapté aux manifestations de surdosage et au tableau clinique. Les mesures suivantes peuvent éventuellement être prises: l’administration intraveineuse lente de bipéridène fait régresser les symptômes extrapyramidaux. Les enfants reçoivent un traitement symptomatique par benzodiazépines. Les fonctions vitales doivent être contrôlées jusqu’à la disparition des symptômes.

Propriétés/Effets

Code ATC: A03FA01
La chimiothérapie anticancéreuse moderne, utilisant des cytostatiques hautement efficaces, s’associe généralement à des nausées prolongées et à des vomissements intenses. La posologie élevée de 50 mg pour 10 ml de solution injectable de Paspertin est adaptée pour le traitement efficace de ces manifestations. Le médicament agit au niveau central par blocage des récepteurs dopaminergiques de la zone-gâchette des chémorécepteurs et du centre des vomissements.
En périphérie, l’activité antiémétique et prokinétique est principalement due à un effet antisérotoninergique et cholinergique indirect qui provoque une élévation de l’amplitude des ondes de contraction oesophagienne, une élévation du tonus du sphincter inférieur de l’oesophage et une accélération de la vidange gastrique ainsi qu’une amélioration de la coordination de la région antro-pyloro-duodénale et une accélération du transit de l’intestin grêle.

Pharmacocinétique

La distribution initiale du métoclopramide après administration intraveineuse est rapide.
Des valeurs entre 2,6 et 4,6 heures ont été calculées pour la demi-vie d’élimination. Le métoclopramide se fixe peu aux protéines plasmatiques. Le volume de distribution se situe entre 2,2 et 3,4 l/kg.
Le métoclopramide passe la barrière hémato-encéphalique et est excrété dans le lait maternel. Le métoclopramide est éliminé par les urines, d’une part sous forme inchangée (à hauteur de 20% environ) et d’autre part après métabolisation hépatique sous forme de conjugués de l’acide glucuronique ou sulfurique.
Une étude de pharmacocinétique a étudié le traitement à haute dose de Paspertin 50 mg/10 ml aux schémas posologiques suivants:

Schéma posologique A       Schéma posologique B     
Perfusion de saturation    Perfusion de saturation  
de 2 mg/kg de poids        de 1 mg/kg de poids      
corporel sur 2 heures      corporel sur 2 heures    
Suivie d’une perfusion     Suivie d’une perfusion de
de maintien de 0,5 mg/     maintien de 0,25 mg/kg de
kg de poids corporel/h     poids corporel/h sur     
sur 24 heures              24 heures                
Nombre de cas n= 7         Nombre de cas n= 6       

Dans l’intervalle posologique étudié, le comportement était dose-linéaire et sans signe d’accumulation. Les données suivantes ont été calculées:

Paramètre cinétique     Schéma po-      Schéma po-  
                        sologique A     sologique B 
Concentration plasma-   983 (±359)      491 (±101)  
tique maximale Cmax     18 (2–26)       18 (2–26)   
[ng/ml] (médiane)                                   
Tmax [h]                                            
AUC (0–26) [h × ng/ml]  18648           9225        
                        (±7059)         (±1218)     
Clairance [1/h × kg de  0,67            0,70        
poids corporel]         (0,33–1,04)     (0,54–0,82) 
Volume de distribution  4,44            4,25        
[1/kg de poids          (1,94–6,54)     (3,24–5,90) 
corporel]                                           
Demi-vie d’élimination  4,72            4,42        
[h]                     (2,95–5,45)     (3,71–5,06) 

Tmax = moment où la concentration maximale est atteinte (temps après le début de la perfusion); h = heure.
AUC = aire sous la courbe de concentration en fonction du temps.
La distribution initiale du métoclopramide après administration intraveineuse est rapide.
Pharmacocinétique en cas d’insuffisance rénale
Chez les patients insuffisants rénaux, l’élimination du métoclopramide (administration unique de 10 mg par voie intraveineuse ou orale) est diminuée d’un facteur 3 et la demi-vie atteint 14 heures.
Pharmacocinétique en cas d’insuffisance hépatique
Une série d’études a comparé les paramètres pharmacocinétiques du métoclopramide de patients atteints de cirrhose hépatique avec ceux de volontaires sains. Une diminution de la clairance plasmatique et une augmentation de la demi-vie ont été observées. En conséquence, une adaptation posologique est nécessaire (voir «Posologie/Mode d’emploi»).

Données précliniques

Potentiel mutagène et cancérogène
Le métoclopramide n’a pas fait l’objet de tests extensifs de mutagénicité.
Des tests de mutagénicité menés avec le métoclopramide sur 3 souches bactériennes (Salmonella) n’ont révélé aucun indice de propriétés mutagènes.
Dans une étude sur le potentiel cancérogène menée pendant 77 semaines chez les rats avec des doses orales 40 fois supérieures à la dose thérapeutique chez l’être humain, aucune manifestation particulière n’a été observée, à l’exception d’une élévation du taux de prolactine. De même, jusqu’à présent, aucune corrélation n’a été trouvée entre l’utilisation chronique de substances stimulant la prolactine et la tumorigénèse du cancer mammaire, ni dans les études cliniques, ni dans les études épidémiologiques.
Toxicité sur la reproduction
Des études sur la reproduction ont été menées sur 3 espèces animales différentes (souris, rat et lapin). Aucun signe de propriétés tératogènes ou embryotoxiques n’a été observé jusqu’au plus haut domaine posologique testé (116,2 ou 200 mg/kg par voie orale).
Les posologies conduisant à une élévation du taux de prolactine, ont provoqué des troubles réversibles de la spermatogenèse chez le rat.

Remarques particulières

Incompatibilités
Paspertin 50 mg/10 ml ne doit pas être mélangé à des solutions pour perfusion alcalines.
Stabilité
Les solutions pour perfusion prêtes à l’emploi de Paspertin 50 mg/10 ml restent stables pendant la durée usuelle de la perfusion (24 heures au moins).
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Ne pas conserver à une température supérieure à 30 °C.
Une protection de la lumière est nécessaire. Conserver les ampoules dans l’emballage externe.

Numéro d’autorisation

53115 (Swissmedic).

Présentation

Paspertin sol perf amp 5 × 10 ml. (B)

Titulaire de l’autorisation

BGP Products GmbH, 6341 Baar.

Mise à jour de l’information

Juin 2012.