Pharmacocinétique

Absorption
La partie supérieure du tractus gastro-intestinal a été identifiée dans le modèle animal comme étant le principal site d'absorption du tacrolimus. Chez l'homme, l'absorption orale est incomplète et varie considérablement d'un individu à l'autre. Chez certains patients, le pic plasmatique est atteint en 30 min, chez d'autres l'absorption est lente et continue pendant une période prolongée jusqu'à 6 h. En général, elle est de 1 à 3 h. La faible dissolution du tacrolimus dans le suc gastrique et l'altération de la motilité gastrique peuvent être une des causes de cette observation.
Au steady-state (atteint en env. 3 jours), avec une dose moyenne de 0,30 mg/kg/jour, les paramètres moyens liés à l'absorption sont les suivants chez les patients transplantés:

La biodisponibilité orale du tacrolimus diminue (env. 27%) s'il est administré avec des aliments modérément gras. Cependant, chez les transplantés rénaux, aucun effet dû à la nourriture n'a été observé.
La bile n'influence pas l'absorption du principe actif; la thérapie orale avec Prograf peut donc être débutée rapidement après une transplantation du foie.
Chez le sujet sain les gélules de Prograf à 0,5, 1 et 5 mg, sont bioéquivalentes lorsqu'elles sont administrées en doses équivalentes.
Distribution
Le tacrolimus se lie fortement aux globules rouges et aux protéines plasmatiques, surtout à l'albumine sérique et à l'α-1-acide glycoprotéine.
La liaison aux protéines plasmatiques est supérieure à 98,8% chez le rat, le chien le singe et l'homme.
Le tacrolimus se lie fortement aux érythrocytes. Cet effet dépend de la température corporelle, une température basse entraînant une concentration plasmatique moins élevée. Les études chez les volontaires sains montrent un rapport sang/plasma de 20 à 1.
La pharmacocinétique du tacrolimus par voie intraveineuse chez des patients transplantés correspond à un modèle à 2 compartiments. La distribution du tacrolimus est extensive. Chez le volontaire sain, le volume de distribution est d'environ 1300 l. Chez les greffés du foie, le volume moyen de distribution, basé sur les concentrations sanguines, est de 47,6 l; basé sur les concentrations plasmatiques, il est de 1094 l.
Métabolisme
Le tacrolimus est essentiellement métabolisé dans le foie, principalement par le cytochrome P450-3A4 (CYP3A4) et par le cytochrome P450-3A5 (CYP3A5). Le tacrolimus est par ailleurs métabolisé dans la paroi intestinale. Moins de 1% du principe actif inchangé se retrouve dans l'urine après administration orale ou intraveineuse. Il exerce un effet fortement inhibiteur sur les cytochromes P450-1A et 3A4. Des études in vitro, avec des hépatocytes humains et animaux, ont mis en évidence 8 métabolites. Seul un métabolite, le 31-O-déméthyl-tacrolimus, a une activité similaire à celle du tacrolimus.
Par voie orale, il semble que le tacrolimus soit également métabolisé par la paroi intestinale. Lors du premier passage hépatique, la métabolisation du principe actif semble inclure une mono-déméthylation et une hydroxylation. Il n'existe pas de données sur le deuxième passage.
Élimination
La demi-vie du tacrolimus basée sur le sang complet est très variable; elle est en moyenne de 43 h, mais peut aller parfois jusqu'à 50 h.
Chez les greffés du foie, adultes et enfants, la demi-vie moyenne d'élimination basée sur le sang complet est respectivement de 11,7 h et de 12,4 h alors que chez le transplanté rénal adulte, elle est de 15,6 h. La clairance moyenne totale chez le volontaire sain est d'environ 2,25 l/h. Chez les patients ayant subi une transplantation de foie ou de rein, la clairance totale est respectivement de 4,1 l/h et de 6,7 l/h (sang complet).
Une augmentation de la clairance après transplantation peut être due à des facteurs tels que des valeurs basses de l'hématocrite ou des taux de protéines, ce qui entraîne une augmentation de la fraction non liée du principe actif. Une augmentation de la clairance est également observée lors de la stimulation du métabolisme, induite, par exemple, par des corticostéroïdes. La clairance rénale est inférieure à 1 ml/min.
Les métabolites du tacrolimus sont excrétés principalement par la bile.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Les insuffisants hépatiques tendent à avoir des concentrations sanguines plus élevées de tacrolimus, correspondant à une plus longue demi-vie d'élimination et une clairance réduite par rapport aux patients ayant un fonctionnement hépatique normal.
Le principe actif étant surtout métabolisé par le foie, cette catégorie de patients sera soigneusement contrôlée et la dose ajustée si nécessaire.
Troubles de la fonction rénale
Presque complètement métabolisé, fortement liposoluble et d'un poids moléculaire de 822, le tacrolimus n'est pas dialysable. Moins de 1% du principe actif inchangé est excrété dans les urines lors de l'administration intraveineuse.
Il n'est pas nécessaire, par conséquent, de modifier la posologie chez des patients souffrant d'insuffisance rénale ou sous dialyse. Cependant, un ajustement des doses administrées peut être requis pour des patients présentant une insuffisance rénale due au tacrolimus.
Patients âgés
Selon l'expérience clinique préliminaire, les propriétés cinétiques du tacrolimus ne sont pas modifiées chez ces patients.
Enfants
Chez l'enfant, la clairance moyenne totale est approximativement 2 fois celle de l'adulte. Il n'y a des données que pour les transplantations hépatiques.