Mises en garde et précautions

Drug monitoring et surveillance clinique
Le traitement avec Prograf requiert un suivi attentif du patient dans une unité clinique avec un personnel formé, équipée d'un laboratoire et de ressources médicales adéquates. Le médicament ne devrait être prescrit et des modifications de la thérapie ne devraient être entreprises que par des médecins spécialisés dans la thérapie immunosuppressive de patients transplantés.
Les doses administrées ainsi que l'ajustement des taux sanguins ne devraient être décidés que par le centre de transplantation responsable du patient. Une concentration sanguine à long terme dépassant 20 ng/ml peut être associée à une probabilité augmentée de développement d'effets indésirables (voir chapitre «Interactions» et «Effets indésirables»).
Le patient fera l'objet de contrôles approfondis, surtout au cours des premiers mois suivant l'intervention.
Un contrôle régulier des paramètres suivants doit être effectué en routine: pression sanguine, ECG, statut neurologique et ophtalmologique, taux sanguins de glucose, potassium et autres électrolytes, fonction hépatique et rénale, paramètres hématologiques et de l'hémostase, protéines plasmatiques. En cas de modification cliniquement significative de ces paramètres, les doses de tacrolimus doivent être reconsidérées.
Des examens de la fonction rénale seront effectués fréquemment, en particulier un monitoring du volume d'urine émis pendant les premiers jours de la greffe. Si nécessaire, la posologie sera ajustée.
Les formulations orales de tacrolimus ne sont pas interchangeables sans surveillance clinique. Des erreurs médicamenteuses, dont la substitution par inadvertance, involontairement ou en l'absence de supervision entre des formulations à libération immédiate ou à libération prolongée contenant du tacrolimus, ou entre des formulations de tacrolimus à libération similaire, ont été observées. Cela a entrainé des évènements indésirables graves, incluant le rejet du greffon ou d'autres effets indésirables qui pourraient être la conséquence soit d'une sous-exposition soit d'une surexposition au tacrolimus. Les patients doivent être maintenus sous une même formulation contenant du tacrolimus avec le schéma posologique quotidien correspondant; la formulation ou le schéma posologique ne doivent être modifiés que sous la supervision étroite d'un spécialiste en transplantation. Après le passage à une formulation alternative, une surveillance thérapeutique étroite doit être réalisée et des adaptations de doses effectuées afin de garantir le maintien d'une exposition systématique comparable.
Lorsque des substances présentant un potentiel d'interaction, en particulier des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (comme p.ex. le télaprévir, le bocéprevir, le ritonavir, le kétoconazole, le voriconazole, l'itraconazole, la télithromycine et la clarithromycine) ou des inducteurs du CYP3A4 (comme p.ex. la rifampicine et la rifabutine) sont associées au tacrolimus, les taux sanguins de tacrolimus doivent être surveillés. La posologie du tacrolimus doit le cas échéant être ajustée pour obtenir une concentration sanguine comparable de tacrolimus. Chez certains patients isolés, avant tout lors de l'administration de télaprévir, il convient de réduire considérablement la posologie, parfois de plus de 90%. En cas d'administration simultanée avec des inhibiteurs du CYP3A4, une surveillance continue précoce et fréquente du taux de tacrolimus dans le sang est fortement recommandée dans les premiers jours d'utilisation concomitante. Il est également fortement recommandé de surveiller la fonction rénale ainsi que d'observer le patient afin de détecter une prolongation de l'intervalle QT lors de l'électrocardiogramme et d'autres effets secondaires (voir la section «Interactions»).
Une association avec de la ciclosporine doit être évitée (voir: «Interactions»).
Des transplantés rénaux stables traités par la ciclosporine et le mycophénolate de mofétil (1 g deux fois par jour), ont présenté, lors du passage de la ciclosporine au tacrolimus, une augmentation d'environ 30% de l'AUC de la concentration plasmatique de l'acide mycophénolique (MPA), ainsi qu'une diminution d'environ 20% de l'AUC de la concentration plasmatique du glucuronide de l'acide mycophénolique (MPAG). La Cmax du MPA est resté inchangée tandis que la Cmax du MPAG a été réduite d'environ 20%. Lors du passage de l'association ciclosporine-mycophénolate de mofétil à l'association tacrolimus-mycophénolate de mofétil, il convient donc de doser les taux d'acide mycophénolique et d'adapter, si nécessaire, la dose de mycophénolate de mofétil.
Les préparations phytothérapeutiques à base de millepertuis (Hypericum perforatum) ou d'autres préparations de phytothérapie, doivent être évitées lors de la prise de Prograf en raison du risque d'interaction qui conduit à une diminution de la concentration sanguine du tacrolimus et à une diminution de son efficacité clinique (voir chapitre «Interactions»).
Glycoprotéine P
Il convient de faire preuve de prudence lors de l'administration concomitante du tacrolimus et de médicaments qui inhibent la glycoprotéine P, car une augmentation des taux de tacrolimus peut survenir. Les taux de tacrolimus dans le sang total et l'état clinique du patient doivent être étroitement surveillés. Un ajustement de la dose de tacrolimus peut être nécessaire (voir «Interactions»).
Affections gastro-intestinales
Des perforations gastro-intestinales ont été rapportées chez les patients sous traitement par tacrolimus. Pour tous les cas examinés, ces perforations ont été interprétées comme des complications lors d'une intervention chirurgicale (greffe) ou comme liées à la présence supplémentaire d'infections, de diverticules ou de néoplasmes malins. Dans la mesure où une perforation gastro-intestinale peut être fatale, des mesures médicales ou chirurgicales adaptées doivent immédiatement être prises.
Les taux sanguins du tacrolimus pouvant changer de façon significative pendant les épisodes de diarrhées, une surveillance accrue des concentrations du tacrolimus est recommandée lors de ces épisodes de diarrhées.
Affections cardiaques
Des cardiomyopathies comme des hypertrophies ventriculaires ou des hypertrophies du septum ont rarement été rapportées. La plupart de ces cas ont été observés chez des enfants ayant des taux sanguins de tacrolimus beaucoup plus élevés que les concentrations maximales recommandées et ont été réversibles.
D'autres facteurs augmentant le risque de ces états pathologiques ont été observés, comme, par exemple, des pathologies cardiaques préexistantes, l'usage de corticostéroïdes, l'hypertension, des insuffisances rénales ou hépatiques, des infections et des surcharges de fluides, des oedèmes. Selon le niveau de risque, les patients, en particulier les jeunes enfants et ceux fortement immunosupprimés, devraient être soumis à des échocardiographies ou des ECG pré- et post-transplantation (par exemple après 3 mois, puis entre 9 mois et une année). Si une anomalie se développait, une réduction des doses de Prograf ou le changement d'immunosuppresseur devraient être envisagés.
Prolongation de l'intervalle QT
Le tacrolimus peut prolonger l'intervalle QT et induire des torsades de pointes. Les patients présentant des facteurs de risque pour une prolongation de l'intervalle QT, y compris les patients avec des antécédents personnels ou familiaux d'allongement de l'intervalle QT, une insuffisance cardiaque congestive, des bradyarythmies ou des anomalies électrolytiques, doivent être prudents. Les patients avec un diagnostic établi ou une suspicion de syndrome du QT long congénital, lors d'un allongement acquise de l'intervalle QT ou lors de l'administration simultanée de médicaments qui prolongent l'intervalle QT, qui causent des anomalies électrolytiques ou qui augmentent l'exposition au tacrolimus doivent également être prudents.
Syndromes lymphoproliphératifs
De même qu'avec d'autres composés immunosuppresseurs, certains patients traités avec le tacrolimus ont développé des troubles lymphoprolifératifs associés au virus d'Epstein Barr (EBV). Chez les patients prenant du tacrolimus après d'autres immunosuppresseurs ce phénomène peut être attribué à une immunodépression excessive avant le commencement de la nouvelle thérapie. Les patients recevant du tacrolimus en traitement d'urgence ne devraient pas recevoir de traitement anti-lymphocytes concomitants. Les très jeunes enfants, EBV séro-négatifs, ont plus de risques de développer des troubles lymphoprolifératifs. Il est donc important de vérifier la sérologie EBV chez cette catégorie de patients avant de commencer un traitement et de contrôler soigneusement les malades pendant la thérapie.
Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (PRES)
Des patients traités avec le tacrolimus ont développé un syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (PRES). Si des patients prenant du tacrolimus présentent des symptômes révélateurs du PRES tels que maux de tête, détérioration de l'état mental, crises épileptiques et troubles visuels, il faut procéder à un contrôle radiologique (p.ex. IRM). Si un PRES est diagnostiqué, des mesures adéquates de la pression sanguine ainsi qu'un arrêt immédiat de l'administration systémique de tacrolimus est préconisé. La plupart des patients récupèrent complètement après l'application de mesures appropriées.
Pure Red Cell Aplasia (PRCA)
Des cas de Pure Red Cell Aplasia (PRCA) ont été rapportés chez des patients qui étaient sous tacrolimus. Il a été constaté chez tous les patients des facteurs de risque pour une PRCA telle qu'une infection au Parvovirus B19 ainsi que des pathologies sous-jacentes ou des traitements concomitants, associés à une PRCA.
Infections, infections opportunistes
Les patients traités avec des immunosuppresseurs, dont Prograf, ont un risque accru d'infections opportunistes (bactériennes, fongiques, virales et protozoaires). Parmi ces états, on trouve d'infection à CMV, des néphropathies associées au virus BK et des leucoencéphalopathies multifocales progressives (PML) associées au virus JC. Ces affections sont souvent liées à un degré d'immunosuppression élevé et peuvent conduire à des conditions sévères ou fatales que le médecin doit prendre en compte chez les patients présentant une altération de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques.
Réactions d'hypersensibilité locale et systémique
Une administration accidentelle intra-artérielle ou périvasculaire de solution concentrée de Prograf 5 mg/ml peut provoquer une irritation locale.
La solution concentrée pour perfusion contient de l'huile de ricin polyoxyéthylénée (PEG-60) avec laquelle des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées. Des précautions particulières doivent être prises avec les patients à qui il a déjà été administré précédemment de l'huile de ricin polyoxyéthylénée par voie intraveineuse et chez les patients ayant des prédispositions allergiques. Le risque anaphylactique peut être réduit par une perfusion lente de Prograf reconstituée à partir de la solution concentrée à 5 mg/ml ou par l'administration préalable d'un antihistaminique.
Néphrotoxicité
Le tacrolimus peut entraîner une altération aiguë et chronique de la fonction rénale (insuffisance rénale) chez les patients ayant subi une transplantation en raison de son effet vasoconstricteur sur les vaisseaux rénaux, d'une tubulopathie toxique et d'effets tubulaires interstitiels. Une insuffisance rénale aiguë peut entraîner une augmentation des taux sériques de créatinine, une hyperkaliémie, une diminution de l'excrétion urinaire et une hyperuricémie. Elle est en principe réversible. Une insuffisance rénale chronique est caractérisée par une insuffisance rénale progressive, une urée accrue dans le sang et une protéinurie. Les patients insuffisants rénaux doivent être étroitement surveillés afin de pouvoir adapter la posologie du tacrolimus. Il est possible que la dose doive être temporairement réduite ou arrêtée. Une insuffisance rénale aiguë sans intervention active peut évoluer en insuffisance rénale chronique.
L'utilisation concomitante de tacrolimus avec d'autres médicaments néphrotoxiques connus peut entraîner un renforcement de la néphrotoxicité. La fonction rénale et la concentration sanguine de tacrolimus doivent être surveillées régulièrement si l'utilisation concomitante du tacrolimus avec d'autres médicaments néphrotoxiques est nécessaire. Un ajustement de la dose et/ou des médicaments concomitants doit être envisagé au début, pendant le traitement concomitant et à l'arrêt desdits médicaments concomitants (voir rubrique «Interactions»).
Vaccins
Lors du traitement par Prograf, les vaccinations peuvent être moins efficaces. Il convient d'éviter complètement les vaccins vivants atténués.
Exposition aux rayons UV
En raison du risque potentiel de modifications malignes de la peau, les patients qui sont longtemps exposés au soleil ou aux UV doivent se protéger avec des produits anti-solaires d'indice élevé.
Affections oculaires
Des affections oculaires, évoluant parfois vers une perte de la vision, ont été rapportées chez des patients traités par tacrolimus. Certains cas ont fait état d'une résolution après le passage à un autre traitement immunosuppresseur. Il est conseillé aux patients de signaler toute modification de l'acuité visuelle, tout changement de la vision des couleurs, une vision trouble ou un défaut du champ visuel, et dans de tels cas, une évaluation rapide est recommandée, avec le renvoi vers un ophtalmologue si besoin.
Microangiopathie thrombotique (MAT) (y compris syndrome hémolytique et urémique [SHU] et purpura thrombocytopénique thrombotique [PTT])
Les microangiopathies thrombotiques peuvent avoir une étiologie multifactorielle. Les facteurs de risque de MAT susceptibles de survenir chez les patients ayant subi une transplantation comprennent par exemple les infections sévères, la réaction du greffon contre l'hôte (GVHD), un mauvais ajustement de l'antigène leucocytaire humain (ALH), l'utilisation d'inhibiteurs de la calcineurine et d'inhibiteurs de la mTOR (cible mammalienne de la rapamycine). Ces facteurs de risque peuvent contribuer au risque de MAT, seuls ou en association.
L'utilisation concomitante de tacrolimus et d'inhibiteurs de mTOR peut contribuer au risque de MAT.
Intolérance
Les gélules Prograf contiennent du lactose. Les patients présentant une un problème héréditaire rare d'intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
La teneur en éthanol (638 mg par ml) de Prograf 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion doit être prise en compte. Comme ce médicament est généralement administré lentement sur 24 heures, les effets de l'alcool peuvent être réduits.