Posologie/Mode d’emploi

Remarques générales pour l'administration de Prograf
Les dosages recommandés ci-après pour l'administration orale ou intraveineuse de Prograf doivent être adaptés aux besoins de chaque patient, à l'aide des taux sanguins.
L'analyse des études cliniques suggère que la majorité des patients sont traités avec succès si les taux sanguins de tacrolimus sont maintenus en dessous de 20 ng/ml. Il faut tenir compte de l'état clinique du patient lors de l'interprétation des taux sanguins (voir aussi «Recommandations concernant les taux sanguins»).
Prograf peut être administré par voie intraveineuse ou orale.
En général, l'administration de Prograf doit être commencée per os; si nécessaire, le contenu des capsules peut être mélangé à de l'eau et administré par sonde nasogastrique.
Aucune limite de la durée du traitement ne peut être indiquée.
Dès que l'état du patient le permet, la voie orale doit remplacer l'administration intraveineuse.
La thérapie intraveineuse ne devrait pas dépasser 7 jours.
Prograf est administré communément avec d'autres immunosuppresseurs. La dose de Prograf dépend du traitement immunosuppresseur choisi.
Lors du passage à une formulation alternative, il est nécessaire de procéder à un contrôle thérapeutique du médicament et d'adapter la dose en conséquence afin d'assurer un niveau d'efficacité constant.
Recommandations pour l'utilisation
Prograf gélules
Il est recommandé d'administrer la dose en 2 prises quotidiennes (matin et soir). Les gélules doivent être avalées avec du liquide, de préférence de l'eau.
Pour des raisons pharmacocinétiques, les gélules seront avalées l'estomac vide, 1 h avant un repas ou 2 à 3 h après, afin de permettre une absorption maximale (voir chapitre «Pharmacocinétique»).
Prograf solution concentrée pour perfusion
La solution concentrée est administrée après dilution par perfusion durant 24 h. Elle ne doit pas être injectée sans être diluée préalablement.
Une fois diluée, la solution pour perfusion doit être utilisée dans les 24 h.
Transplantation hépatique
Prévention des rejets de greffes chez l'adulte
L'administration orale de Prograf devrait commencer avec une dose initiale de 0,3 mg/kg/jour, répartie en 2 prises. Il est recommandé de commencer le traitement 12 h après la fin de l'intervention chirurgicale.
Si Prograf ne peut être administré par voie orale en raison de l'état clinique du patient, le traitement doit être initié par voie intraveineuse à la dose de 0,01–0,05 mg/kg/24 h, en perfusion continue.
Prévention des rejets de greffes en pédiatrie
Une dose orale de 0,30 mg/kg/jour, répartie en 2 prises (matin et soir), devrait initier le traitement. Si l'état du patient empêche l'administration orale, une dose de 0,05 mg/kg/24 h devrait être administrée en perfusion intraveineuse continue.
Traitement d'entretien – patients adultes et pédiatriques
Durant cette phase, les doses de Prograf sont habituellement réduites.
La dose d'entretien doit être adaptée au cas de chaque patient en tenant compte du risque de rejet et de la tolérance.
Il est possible dans certains cas de supprimer la thérapie immunosuppressive concomitante et de poursuivre une monothérapie avec Prograf. L'état du patient peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter un ajustement des doses.
En général, en pédiatrie il faut des doses 1,5 à 2 fois plus élevées que celles administrées aux adultes pour atteindre des taux plasmatiques similaires, en raison d'un métabolisme plus actif.
Traitement des rejets – patients adultes et pédiatriques
Les rejets de greffes ont été traités en augmentant les doses de Prograf, avec une médication concomitante de corticostéroïdes et une administration brève d'anticorps mono-/polyclonaux. Lorsque des signes de toxicité sont observés (effets indésirables prononcés, voir section «Effets indésirables»), la dose de Prograf peut nécessiter une réduction.
Pour le traitement de rejets de greffes de patients qui n'ont pas réagi à la ciclosporine et pour la conversion d'une thérapie avec Prograf, veuillez vous référer au paragraphe «Conversion de traitement à la ciclosporine en Prograf».
Transplantation rénale
Prévention des rejets de greffes chez l'adulte – avec et sans traitement initial avec des anticorps
Chez les patients sans traitement initial avec des anticorps, la thérapie orale de Prograf devrait commencer avec 0,30 mg/kg/jour, répartie en 2 prises (matin et soir) dans les 24 h suivant l'intervention chirurgicale.
Chez les patients qui suivent un traitement initial avec des anticorps, une dose orale de 0,20 mg/kg/jour, en 2 prises (matin et soir) est conseillée.
Si le traitement ne peut être commencé par voie orale en raison des conditions cliniques du patient, l'administration intraveineuse devait être de 0,05–0,10 mg/kg/24 h, en perfusion continue.
Prévention des rejets de greffes en pédiatrie
Un traitement préopératoire per os peut être administré à raison de 0,15 mg/kg. Après l'intervention chirurgicale 0,075 mg–0,100 mg/kg/24 h sont recommandés en perfusion intraveineuse continue jusqu'à ce que le traitement per os puisse être supporté. La dose orale est alors de 0,30 mg/kg/jour répartie en 2 prises. La première dose orale doit être administrée dans les 12 h qui suivent la fin de la perfusion.
Traitement d'entretien – patients adultes et pédiatriques
Une immunosuppression continue avec du tacrolimus par voie orale est nécessaire pour assurer la survie d'une greffe. La dose d'entretien doit être adaptée au cas de chaque patient. Elle peut généralement être diminuée durant le traitement d'entretien en tenant compte du risque de rejet et de la tolérance.
En général, les enfants nécessitent des doses 1,5 à 2 fois plus élevées que les adultes pour atteindre des taux plasmatiques similaires.
Traitement des rejets – patients adultes et pédiatriques
Chez les patients présentant un rejet de greffe, qui n'ont pas réagi aux thérapies immunosuppressives conventionnelles (ciclosporine, voir le paragraphe suivant), et qui requièrent un traitement avec le tacrolimus, l'administration de Prograf commence avec la dose initiale recommandée pour la prévention de rejets primaires de greffes de rein.
Chez l'enfant, lors du passage à Prograf, la dose orale est de 0,30 mg/kg/jour, répartie en 2 prises.
Transplantation cardiaque
Prévention des rejets de greffes chez l'adulte – avec et sans traitement initial avec des anticorps
·Prograf peut être utilisé soit en association avec un traitement d'induction par des anticorps (permettant une administration retardée de Prograf), soit sans traitement d'induction par des anticorps chez des patients cliniquement stables.Après traitement d'induction par des anticorps, le traitement par Prograf par voie orale débutera à la dose orale de 0,075 mg/kg/jour, administré en 2 prises séparées (matin et soir).Le traitement doit débuter dans les 5 jours suivant la transplantation, dès que l'état du patient est stabilisé. Si l'état clinique du patient ne permet pas d'administrer la dose par voie orale, le médicament doit être administré par voie intraveineuse à la dose de 0,01 à 0,02 mg/kg/24 h, en perfusion continue.
·Une autre stratégie thérapeutique a été publiée dans laquelle le tacrolimus par voie orale était administré dans les 12 heures suivant la transplantation. Cette approche était réservée aux patients ne présentant pas de dysfonctionnement d'organes (p.ex. insuffisance rénale).
Dans ce cas, une dose orale initiale de 2 à 4 mg de tacrolimus par jour était administrée en association avec le mycophénolate de mofétil et les corticostéroïdes ou en association avec le sirolimus et les corticostéroïdes.
L'association de Prograf avec du sirolimus et des corticostéroïdes n'est pas recommandée pour le traitement des patients ayant subi une transplantation cardiaque.
Prévention des rejets de greffes chez l'enfant
Prograf a été utilisé avec ou sans induction par anticorps chez l'enfant transplanté cardiaque. Chez les patients n'ayant pas reçu de traitement d'induction par anticorps, si Prograf est administré initialement par voie intraveineuse, la dose initiale recommandée est de 0,03–0,05 mg/kg/jour en perfusion continue sur 24 h afin d'atteindre des concentrations sanguines de tacrolimus comprises entre 15–25 ng/ml. Le passage au traitement par voie orale doit débuter dès que l'état clinique du patient le permet.
La dose orale initiale doit être de 0,30 mg/kg/jour, en débutant 8 à 12 heures après l'arrêt de la thérapie intraveineuse.
Après traitement d'induction par des anticorps, si Prograf est administré initialement par voie orale, la dose initiale recommandée est de 0,10–0,30 mg/kg/jour, administrée en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir).
Traitement d'entretien – patients adultes et pédiatriques
Les doses de Prograf sont habituellement réduites dans la période post-transplantation.
L'amélioration de l'état du patient après la transplantation peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter des adaptations ultérieures de la posologie.
Traitement des rejets – patients adultes et pédiatriques
L'augmentation de la posologie de Prograf, l'administration de doses supplémentaires de corticoïdes et l'introduction de cures brèves d'anticorps monoclonaux ou polyclonaux ont été utilisées pour traiter les épisodes de rejet.
Chez l'adulte, en cas de substitution par Prograf, une dose orale initiale de 0,15 mg/kg/jour sera administrée en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir).
Chez l'enfant, en cas de substitution par Prograf, une dose orale initiale de 0,20–0,30 mg/kg/jour sera administrée en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir).
Pour plus d'informations sur la substitution de la ciclosporine par Prograf, se reporter ci-dessous au paragraphe «Conversion de traitement à la ciclosporine en Prograf».
Conversion de traitement à la ciclosporine en Prograf
L'administration concomitante de ciclosporine et de Prograf peut augmenter la demi-vie de la ciclosporine et exacerber les effets toxiques. Un soin tout particulier doit être apporté à la conversion d'un traitement à la ciclosporine en Prograf.
Prograf ne devrait être administré qu'après contrôle des taux sanguins de la ciclosporine et de l'état clinique du patient. La thérapie avec Prograf doit être initiée 12 à 24 heures après l'arrêt de la ciclosporine. Le traitement devrait commencer avec la dose orale initiale recommandée pour l'immunosuppression primaire de la greffe hépatique ou rénale (aussi bien chez les adultes que chez les enfants).
Le monitoring des taux sanguins de la ciclosporine devrait être poursuivi durant la conversion car la clairance de la ciclosporine peut être modifiée.
Instructions poosologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Une réduction des doses est recommandée pour les patients souffrant d'insuffisance hépatique afin de maintenir les taux sanguins dans les limites recommandées.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
La pharmacocinétique du tacrolimus n'étant pas modifiée par l'insuffisance rénale, il n'est pas nécessaire de réduire les doses de Prograf chez les patients souffrant d'insuffisance rénale. Cependant, il est prudent de contrôler soigneusement la fonction rénale incluant la mesure répétée des concentrations sériques de la créatinine, sa clairance et la quantité d'urine émise.
Patients âgés
Aucune observation ne suggère la nécessité de modifier la posologie chez les personnes âgées.
Recommandations concernant les taux sanguins
Plusieurs tests immunologiques sont disponibles pour déterminer les concentrations sanguines de tacrolimus, parmi lesquels un test immunologique enzymatique à microparticules semi-automatisé (MEIA). Les comparaisons des concentrations des valeurs individuelles à partir des données de la littérature devraient être évaluées avec soin et en connaissance des méthodes utilisées. En pratique clinique courante, les taux sanguins sont dosés en utilisant des méthodes basées sur des tests immunologiques.
Les taux minimaux sanguins de tacrolimus devraient être suivis régulièrement durant la première période post-opératoire. Quand le tacrolimus est administré par voie orale, les taux sanguins minimaux devraient être mesurés environ 12 heures après la dose administrée, et juste avant la dose suivante. La fréquence des mesures des taux sanguins dépend des besoins cliniques. Etant donné la faible clairance de Prograf, l'ajustement de la posologie peut prendre plusieurs jours avant que la modification des taux sanguins ne soit apparente.
Les taux sanguins minimaux devraient être contrôlés environ 2 fois par semaine dans la période suivant la transplantation, puis régulièrement pendant le traitement de maintien. Les taux sanguins minimaux doivent également être contrôlés après un ajustement de la posologie, un changement de la médication immunosuppressive, ou lors d'administration concomitante de médicaments pouvant modifier la concentration sanguine du tacrolimus (voir chapitre «Interactions»).
En pratique clinique, pendant la première période post-opératoire, les taux minimaux sanguins se trouvent généralement entre 5 et 20 ng/ml chez les greffés hépatiques, entre 10 et 20 ng/ml chez les greffés rénaux et les greffés cardiaques. Ensuite ces taux sanguins se situent entre 5 et 15 ng/ml pour ces trois catégories de patients. Les principaux facteurs déterminant la posologie sont l'évidence clinique du rejet de greffe et la tolérance individuelle de chaque patient.