Composition

Principes actifs
Tacrolimus.
Excipients
0,5 mg gélules
Composition de la gélule
Hypromellose, croscarmellose sodique (E 468) (sodium: max. 0.05 mg), lactose monohydraté (62.85 mg), stéarate de magnésium.
Enveloppe de la gélule
Gélatine, dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer jaune (E 172).
Encre d'impression
Gomme laque, lécithine de soja (E 322), siméticone, oxyde de fer rouge (E 172), hydroxypropylcellulose.
1 mg gélules
Composition de la gélule
Hypromellose, croscarmellose sodique (E 468) (sodium: max. 0.09 mg), lactose monohydraté (61.35 mg), stéarate de magnésium.
Enveloppe de la gélule
Gélatine, dioxyde de titane (E 171).
Encre d'impression
Gomme laque, lécithine de soja (E 322), siméticone, oxyde de fer rouge (E 172), hydroxypropylcellulose.
5 mg gélules
Composition de la gélule
Hypromellose, croscarmellose sodique (E 468) (sodium: max. 0.45 mg), lactose monohydraté (123.6 mg), stéarate de magnésium.
Enveloppe de la gélule
Gélatine, dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer rouge (E 172).
Encre d'impression
Gomme laque, lécithine de soja (E 322), diméthicone, dioxyde de titane (E 171).
Solution à diluer pour perfusion
Huile de ricin polyoxyéthylénée hydrogénée (PEG-60), alcool anhydre 638 mg/ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Prévention de rejets de greffes allogéniques de foie ou de rein.
Traitement des réactions de rejets après transplantation hépatique.
Prévention des rejets de greffes cardiaques allogéniques en association avec de l'azathioprine et des stéroïdes ou en association avec du mycophénolate mofétil et des stéroïdes.
Traitement de rejets de greffes résistants à d'autres thérapies immunosuppressives conventionnelles.

Posologie/Mode d’emploi

Remarques générales pour l'administration de Prograf
Les dosages recommandés ci-après pour l'administration orale ou intraveineuse de Prograf doivent être adaptés aux besoins de chaque patient, à l'aide des taux sanguins.
L'analyse des études cliniques suggère que la majorité des patients sont traités avec succès si les taux sanguins de tacrolimus sont maintenus en dessous de 20 ng/ml. Il faut tenir compte de l'état clinique du patient lors de l'interprétation des taux sanguins (voir aussi «Recommandations concernant les taux sanguins»).
Prograf peut être administré par voie intraveineuse ou orale.
En général, l'administration de Prograf doit être commencée per os; si nécessaire, le contenu des capsules peut être mélangé à de l'eau et administré par sonde nasogastrique.
Aucune limite de la durée du traitement ne peut être indiquée.
Dès que l'état du patient le permet, la voie orale doit remplacer l'administration intraveineuse.
La thérapie intraveineuse ne devrait pas dépasser 7 jours.
Prograf est administré communément avec d'autres immunosuppresseurs. La dose de Prograf dépend du traitement immunosuppresseur choisi.
Lors du passage à une formulation alternative, il est nécessaire de procéder à un contrôle thérapeutique du médicament et d'adapter la dose en conséquence afin d'assurer un niveau d'efficacité constant.
Recommandations pour l'utilisation
Prograf gélules
Il est recommandé d'administrer la dose en 2 prises quotidiennes (matin et soir). Les gélules doivent être avalées avec du liquide, de préférence de l'eau.
Pour des raisons pharmacocinétiques, les gélules seront avalées l'estomac vide, 1 h avant un repas ou 2 à 3 h après, afin de permettre une absorption maximale (voir chapitre «Pharmacocinétique»).
Prograf solution concentrée pour perfusion
La solution concentrée est administrée après dilution par perfusion durant 24 h. Elle ne doit pas être injectée sans être diluée préalablement.
Une fois diluée, la solution pour perfusion doit être utilisée dans les 24 h.
Transplantation hépatique
Prévention des rejets de greffes chez l'adulte
L'administration orale de Prograf devrait commencer avec une dose initiale de 0,3 mg/kg/jour, répartie en 2 prises. Il est recommandé de commencer le traitement 12 h après la fin de l'intervention chirurgicale.
Si Prograf ne peut être administré par voie orale en raison de l'état clinique du patient, le traitement doit être initié par voie intraveineuse à la dose de 0,01–0,05 mg/kg/24 h, en perfusion continue.
Prévention des rejets de greffes en pédiatrie
Une dose orale de 0,30 mg/kg/jour, répartie en 2 prises (matin et soir), devrait initier le traitement. Si l'état du patient empêche l'administration orale, une dose de 0,05 mg/kg/24 h devrait être administrée en perfusion intraveineuse continue.
Traitement d'entretien – patients adultes et pédiatriques
Durant cette phase, les doses de Prograf sont habituellement réduites.
La dose d'entretien doit être adaptée au cas de chaque patient en tenant compte du risque de rejet et de la tolérance.
Il est possible dans certains cas de supprimer la thérapie immunosuppressive concomitante et de poursuivre une monothérapie avec Prograf. L'état du patient peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter un ajustement des doses.
En général, en pédiatrie il faut des doses 1,5 à 2 fois plus élevées que celles administrées aux adultes pour atteindre des taux plasmatiques similaires, en raison d'un métabolisme plus actif.
Traitement des rejets – patients adultes et pédiatriques
Les rejets de greffes ont été traités en augmentant les doses de Prograf, avec une médication concomitante de corticostéroïdes et une administration brève d'anticorps mono-/polyclonaux. Lorsque des signes de toxicité sont observés (effets indésirables prononcés, voir section «Effets indésirables»), la dose de Prograf peut nécessiter une réduction.
Pour le traitement de rejets de greffes de patients qui n'ont pas réagi à la ciclosporine et pour la conversion d'une thérapie avec Prograf, veuillez vous référer au paragraphe «Conversion de traitement à la ciclosporine en Prograf».
Transplantation rénale
Prévention des rejets de greffes chez l'adulte – avec et sans traitement initial avec des anticorps
Chez les patients sans traitement initial avec des anticorps, la thérapie orale de Prograf devrait commencer avec 0,30 mg/kg/jour, répartie en 2 prises (matin et soir) dans les 24 h suivant l'intervention chirurgicale.
Chez les patients qui suivent un traitement initial avec des anticorps, une dose orale de 0,20 mg/kg/jour, en 2 prises (matin et soir) est conseillée.
Si le traitement ne peut être commencé par voie orale en raison des conditions cliniques du patient, l'administration intraveineuse devait être de 0,05–0,10 mg/kg/24 h, en perfusion continue.
Prévention des rejets de greffes en pédiatrie
Un traitement préopératoire per os peut être administré à raison de 0,15 mg/kg. Après l'intervention chirurgicale 0,075 mg–0,100 mg/kg/24 h sont recommandés en perfusion intraveineuse continue jusqu'à ce que le traitement per os puisse être supporté. La dose orale est alors de 0,30 mg/kg/jour répartie en 2 prises. La première dose orale doit être administrée dans les 12 h qui suivent la fin de la perfusion.
Traitement d'entretien – patients adultes et pédiatriques
Une immunosuppression continue avec du tacrolimus par voie orale est nécessaire pour assurer la survie d'une greffe. La dose d'entretien doit être adaptée au cas de chaque patient. Elle peut généralement être diminuée durant le traitement d'entretien en tenant compte du risque de rejet et de la tolérance.
En général, les enfants nécessitent des doses 1,5 à 2 fois plus élevées que les adultes pour atteindre des taux plasmatiques similaires.
Traitement des rejets – patients adultes et pédiatriques
Chez les patients présentant un rejet de greffe, qui n'ont pas réagi aux thérapies immunosuppressives conventionnelles (ciclosporine, voir le paragraphe suivant), et qui requièrent un traitement avec le tacrolimus, l'administration de Prograf commence avec la dose initiale recommandée pour la prévention de rejets primaires de greffes de rein.
Chez l'enfant, lors du passage à Prograf, la dose orale est de 0,30 mg/kg/jour, répartie en 2 prises.
Transplantation cardiaque
Prévention des rejets de greffes chez l'adulte – avec et sans traitement initial avec des anticorps
·Prograf peut être utilisé soit en association avec un traitement d'induction par des anticorps (permettant une administration retardée de Prograf), soit sans traitement d'induction par des anticorps chez des patients cliniquement stables.Après traitement d'induction par des anticorps, le traitement par Prograf par voie orale débutera à la dose orale de 0,075 mg/kg/jour, administré en 2 prises séparées (matin et soir).Le traitement doit débuter dans les 5 jours suivant la transplantation, dès que l'état du patient est stabilisé. Si l'état clinique du patient ne permet pas d'administrer la dose par voie orale, le médicament doit être administré par voie intraveineuse à la dose de 0,01 à 0,02 mg/kg/24 h, en perfusion continue.
·Une autre stratégie thérapeutique a été publiée dans laquelle le tacrolimus par voie orale était administré dans les 12 heures suivant la transplantation. Cette approche était réservée aux patients ne présentant pas de dysfonctionnement d'organes (p.ex. insuffisance rénale).
Dans ce cas, une dose orale initiale de 2 à 4 mg de tacrolimus par jour était administrée en association avec le mycophénolate de mofétil et les corticostéroïdes ou en association avec le sirolimus et les corticostéroïdes.
L'association de Prograf avec du sirolimus et des corticostéroïdes n'est pas recommandée pour le traitement des patients ayant subi une transplantation cardiaque.
Prévention des rejets de greffes chez l'enfant
Prograf a été utilisé avec ou sans induction par anticorps chez l'enfant transplanté cardiaque. Chez les patients n'ayant pas reçu de traitement d'induction par anticorps, si Prograf est administré initialement par voie intraveineuse, la dose initiale recommandée est de 0,03–0,05 mg/kg/jour en perfusion continue sur 24 h afin d'atteindre des concentrations sanguines de tacrolimus comprises entre 15–25 ng/ml. Le passage au traitement par voie orale doit débuter dès que l'état clinique du patient le permet.
La dose orale initiale doit être de 0,30 mg/kg/jour, en débutant 8 à 12 heures après l'arrêt de la thérapie intraveineuse.
Après traitement d'induction par des anticorps, si Prograf est administré initialement par voie orale, la dose initiale recommandée est de 0,10–0,30 mg/kg/jour, administrée en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir).
Traitement d'entretien – patients adultes et pédiatriques
Les doses de Prograf sont habituellement réduites dans la période post-transplantation.
L'amélioration de l'état du patient après la transplantation peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter des adaptations ultérieures de la posologie.
Traitement des rejets – patients adultes et pédiatriques
L'augmentation de la posologie de Prograf, l'administration de doses supplémentaires de corticoïdes et l'introduction de cures brèves d'anticorps monoclonaux ou polyclonaux ont été utilisées pour traiter les épisodes de rejet.
Chez l'adulte, en cas de substitution par Prograf, une dose orale initiale de 0,15 mg/kg/jour sera administrée en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir).
Chez l'enfant, en cas de substitution par Prograf, une dose orale initiale de 0,20–0,30 mg/kg/jour sera administrée en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir).
Pour plus d'informations sur la substitution de la ciclosporine par Prograf, se reporter ci-dessous au paragraphe «Conversion de traitement à la ciclosporine en Prograf».
Conversion de traitement à la ciclosporine en Prograf
L'administration concomitante de ciclosporine et de Prograf peut augmenter la demi-vie de la ciclosporine et exacerber les effets toxiques. Un soin tout particulier doit être apporté à la conversion d'un traitement à la ciclosporine en Prograf.
Prograf ne devrait être administré qu'après contrôle des taux sanguins de la ciclosporine et de l'état clinique du patient. La thérapie avec Prograf doit être initiée 12 à 24 heures après l'arrêt de la ciclosporine. Le traitement devrait commencer avec la dose orale initiale recommandée pour l'immunosuppression primaire de la greffe hépatique ou rénale (aussi bien chez les adultes que chez les enfants).
Le monitoring des taux sanguins de la ciclosporine devrait être poursuivi durant la conversion car la clairance de la ciclosporine peut être modifiée.
Instructions poosologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Une réduction des doses est recommandée pour les patients souffrant d'insuffisance hépatique afin de maintenir les taux sanguins dans les limites recommandées.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
La pharmacocinétique du tacrolimus n'étant pas modifiée par l'insuffisance rénale, il n'est pas nécessaire de réduire les doses de Prograf chez les patients souffrant d'insuffisance rénale. Cependant, il est prudent de contrôler soigneusement la fonction rénale incluant la mesure répétée des concentrations sériques de la créatinine, sa clairance et la quantité d'urine émise.
Patients âgés
Aucune observation ne suggère la nécessité de modifier la posologie chez les personnes âgées.
Recommandations concernant les taux sanguins
Plusieurs tests immunologiques sont disponibles pour déterminer les concentrations sanguines de tacrolimus, parmi lesquels un test immunologique enzymatique à microparticules semi-automatisé (MEIA). Les comparaisons des concentrations des valeurs individuelles à partir des données de la littérature devraient être évaluées avec soin et en connaissance des méthodes utilisées. En pratique clinique courante, les taux sanguins sont dosés en utilisant des méthodes basées sur des tests immunologiques.
Les taux minimaux sanguins de tacrolimus devraient être suivis régulièrement durant la première période post-opératoire. Quand le tacrolimus est administré par voie orale, les taux sanguins minimaux devraient être mesurés environ 12 heures après la dose administrée, et juste avant la dose suivante. La fréquence des mesures des taux sanguins dépend des besoins cliniques. Etant donné la faible clairance de Prograf, l'ajustement de la posologie peut prendre plusieurs jours avant que la modification des taux sanguins ne soit apparente.
Les taux sanguins minimaux devraient être contrôlés environ 2 fois par semaine dans la période suivant la transplantation, puis régulièrement pendant le traitement de maintien. Les taux sanguins minimaux doivent également être contrôlés après un ajustement de la posologie, un changement de la médication immunosuppressive, ou lors d'administration concomitante de médicaments pouvant modifier la concentration sanguine du tacrolimus (voir chapitre «Interactions»).
En pratique clinique, pendant la première période post-opératoire, les taux minimaux sanguins se trouvent généralement entre 5 et 20 ng/ml chez les greffés hépatiques, entre 10 et 20 ng/ml chez les greffés rénaux et les greffés cardiaques. Ensuite ces taux sanguins se situent entre 5 et 15 ng/ml pour ces trois catégories de patients. Les principaux facteurs déterminant la posologie sont l'évidence clinique du rejet de greffe et la tolérance individuelle de chaque patient.

Contre-indications

Hypersensibilité connue au tacrolimus ou à d'autres macrolides ainsi qu'aux excipients des gélules pour l'administration orale. Hypersensibilité à l'huile de ricin polyoxyéthylénée (PEG-60) ou composés proches, pour l'administration intraveineuse.

Mises en garde et précautions

Drug monitoring et surveillance clinique
Le traitement avec Prograf requiert un suivi attentif du patient dans une unité clinique avec un personnel formé, équipée d'un laboratoire et de ressources médicales adéquates. Le médicament ne devrait être prescrit et des modifications de la thérapie ne devraient être entreprises que par des médecins spécialisés dans la thérapie immunosuppressive de patients transplantés.
Les doses administrées ainsi que l'ajustement des taux sanguins ne devraient être décidés que par le centre de transplantation responsable du patient. Une concentration sanguine à long terme dépassant 20 ng/ml peut être associée à une probabilité augmentée de développement d'effets indésirables (voir chapitre «Interactions» et «Effets indésirables»).
Le patient fera l'objet de contrôles approfondis, surtout au cours des premiers mois suivant l'intervention.
Un contrôle régulier des paramètres suivants doit être effectué en routine: pression sanguine, ECG, statut neurologique et ophtalmologique, taux sanguins de glucose, potassium et autres électrolytes, fonction hépatique et rénale, paramètres hématologiques et de l'hémostase, protéines plasmatiques. En cas de modification cliniquement significative de ces paramètres, les doses de tacrolimus doivent être reconsidérées.
Des examens de la fonction rénale seront effectués fréquemment, en particulier un monitoring du volume d'urine émis pendant les premiers jours de la greffe. Si nécessaire, la posologie sera ajustée.
Les formulations orales de tacrolimus ne sont pas interchangeables sans surveillance clinique. Des erreurs médicamenteuses, dont la substitution par inadvertance, involontairement ou en l'absence de supervision entre des formulations à libération immédiate ou à libération prolongée contenant du tacrolimus, ou entre des formulations de tacrolimus à libération similaire, ont été observées. Cela a entrainé des évènements indésirables graves, incluant le rejet du greffon ou d'autres effets indésirables qui pourraient être la conséquence soit d'une sous-exposition soit d'une surexposition au tacrolimus. Les patients doivent être maintenus sous une même formulation contenant du tacrolimus avec le schéma posologique quotidien correspondant; la formulation ou le schéma posologique ne doivent être modifiés que sous la supervision étroite d'un spécialiste en transplantation. Après le passage à une formulation alternative, une surveillance thérapeutique étroite doit être réalisée et des adaptations de doses effectuées afin de garantir le maintien d'une exposition systématique comparable.
Lorsque des substances présentant un potentiel d'interaction, en particulier des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (comme p.ex. le télaprévir, le bocéprevir, le ritonavir, le kétoconazole, le voriconazole, l'itraconazole, la télithromycine et la clarithromycine) ou des inducteurs du CYP3A4 (comme p.ex. la rifampicine et la rifabutine) sont associées au tacrolimus, les taux sanguins de tacrolimus doivent être surveillés. La posologie du tacrolimus doit le cas échéant être ajustée pour obtenir une concentration sanguine comparable de tacrolimus. Chez certains patients isolés, avant tout lors de l'administration de télaprévir, il convient de réduire considérablement la posologie, parfois de plus de 90%. En cas d'administration simultanée avec des inhibiteurs du CYP3A4, une surveillance continue précoce et fréquente du taux de tacrolimus dans le sang est fortement recommandée dans les premiers jours d'utilisation concomitante. Il est également fortement recommandé de surveiller la fonction rénale ainsi que d'observer le patient afin de détecter une prolongation de l'intervalle QT lors de l'électrocardiogramme et d'autres effets secondaires (voir la section «Interactions»).
Une association avec de la ciclosporine doit être évitée (voir: «Interactions»).
Des transplantés rénaux stables traités par la ciclosporine et le mycophénolate de mofétil (1 g deux fois par jour), ont présenté, lors du passage de la ciclosporine au tacrolimus, une augmentation d'environ 30% de l'AUC de la concentration plasmatique de l'acide mycophénolique (MPA), ainsi qu'une diminution d'environ 20% de l'AUC de la concentration plasmatique du glucuronide de l'acide mycophénolique (MPAG). La Cmax du MPA est resté inchangée tandis que la Cmax du MPAG a été réduite d'environ 20%. Lors du passage de l'association ciclosporine-mycophénolate de mofétil à l'association tacrolimus-mycophénolate de mofétil, il convient donc de doser les taux d'acide mycophénolique et d'adapter, si nécessaire, la dose de mycophénolate de mofétil.
Les préparations phytothérapeutiques à base de millepertuis (Hypericum perforatum) ou d'autres préparations de phytothérapie, doivent être évitées lors de la prise de Prograf en raison du risque d'interaction qui conduit à une diminution de la concentration sanguine du tacrolimus et à une diminution de son efficacité clinique (voir chapitre «Interactions»).
Glycoprotéine P
Il convient de faire preuve de prudence lors de l'administration concomitante du tacrolimus et de médicaments qui inhibent la glycoprotéine P, car une augmentation des taux de tacrolimus peut survenir. Les taux de tacrolimus dans le sang total et l'état clinique du patient doivent être étroitement surveillés. Un ajustement de la dose de tacrolimus peut être nécessaire (voir «Interactions»).
Affections gastro-intestinales
Des perforations gastro-intestinales ont été rapportées chez les patients sous traitement par tacrolimus. Pour tous les cas examinés, ces perforations ont été interprétées comme des complications lors d'une intervention chirurgicale (greffe) ou comme liées à la présence supplémentaire d'infections, de diverticules ou de néoplasmes malins. Dans la mesure où une perforation gastro-intestinale peut être fatale, des mesures médicales ou chirurgicales adaptées doivent immédiatement être prises.
Les taux sanguins du tacrolimus pouvant changer de façon significative pendant les épisodes de diarrhées, une surveillance accrue des concentrations du tacrolimus est recommandée lors de ces épisodes de diarrhées.
Affections cardiaques
Des cardiomyopathies comme des hypertrophies ventriculaires ou des hypertrophies du septum ont rarement été rapportées. La plupart de ces cas ont été observés chez des enfants ayant des taux sanguins de tacrolimus beaucoup plus élevés que les concentrations maximales recommandées et ont été réversibles.
D'autres facteurs augmentant le risque de ces états pathologiques ont été observés, comme, par exemple, des pathologies cardiaques préexistantes, l'usage de corticostéroïdes, l'hypertension, des insuffisances rénales ou hépatiques, des infections et des surcharges de fluides, des oedèmes. Selon le niveau de risque, les patients, en particulier les jeunes enfants et ceux fortement immunosupprimés, devraient être soumis à des échocardiographies ou des ECG pré- et post-transplantation (par exemple après 3 mois, puis entre 9 mois et une année). Si une anomalie se développait, une réduction des doses de Prograf ou le changement d'immunosuppresseur devraient être envisagés.
Prolongation de l'intervalle QT
Le tacrolimus peut prolonger l'intervalle QT et induire des torsades de pointes. Les patients présentant des facteurs de risque pour une prolongation de l'intervalle QT, y compris les patients avec des antécédents personnels ou familiaux d'allongement de l'intervalle QT, une insuffisance cardiaque congestive, des bradyarythmies ou des anomalies électrolytiques, doivent être prudents. Les patients avec un diagnostic établi ou une suspicion de syndrome du QT long congénital, lors d'un allongement acquise de l'intervalle QT ou lors de l'administration simultanée de médicaments qui prolongent l'intervalle QT, qui causent des anomalies électrolytiques ou qui augmentent l'exposition au tacrolimus doivent également être prudents.
Syndromes lymphoproliphératifs
De même qu'avec d'autres composés immunosuppresseurs, certains patients traités avec le tacrolimus ont développé des troubles lymphoprolifératifs associés au virus d'Epstein Barr (EBV). Chez les patients prenant du tacrolimus après d'autres immunosuppresseurs ce phénomène peut être attribué à une immunodépression excessive avant le commencement de la nouvelle thérapie. Les patients recevant du tacrolimus en traitement d'urgence ne devraient pas recevoir de traitement anti-lymphocytes concomitants. Les très jeunes enfants, EBV séro-négatifs, ont plus de risques de développer des troubles lymphoprolifératifs. Il est donc important de vérifier la sérologie EBV chez cette catégorie de patients avant de commencer un traitement et de contrôler soigneusement les malades pendant la thérapie.
Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (PRES)
Des patients traités avec le tacrolimus ont développé un syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (PRES). Si des patients prenant du tacrolimus présentent des symptômes révélateurs du PRES tels que maux de tête, détérioration de l'état mental, crises épileptiques et troubles visuels, il faut procéder à un contrôle radiologique (p.ex. IRM). Si un PRES est diagnostiqué, des mesures adéquates de la pression sanguine ainsi qu'un arrêt immédiat de l'administration systémique de tacrolimus est préconisé. La plupart des patients récupèrent complètement après l'application de mesures appropriées.
Pure Red Cell Aplasia (PRCA)
Des cas de Pure Red Cell Aplasia (PRCA) ont été rapportés chez des patients qui étaient sous tacrolimus. Il a été constaté chez tous les patients des facteurs de risque pour une PRCA telle qu'une infection au Parvovirus B19 ainsi que des pathologies sous-jacentes ou des traitements concomitants, associés à une PRCA.
Infections, infections opportunistes
Les patients traités avec des immunosuppresseurs, dont Prograf, ont un risque accru d'infections opportunistes (bactériennes, fongiques, virales et protozoaires). Parmi ces états, on trouve d'infection à CMV, des néphropathies associées au virus BK et des leucoencéphalopathies multifocales progressives (PML) associées au virus JC. Ces affections sont souvent liées à un degré d'immunosuppression élevé et peuvent conduire à des conditions sévères ou fatales que le médecin doit prendre en compte chez les patients présentant une altération de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques.
Réactions d'hypersensibilité locale et systémique
Une administration accidentelle intra-artérielle ou périvasculaire de solution concentrée de Prograf 5 mg/ml peut provoquer une irritation locale.
La solution concentrée pour perfusion contient de l'huile de ricin polyoxyéthylénée (PEG-60) avec laquelle des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées. Des précautions particulières doivent être prises avec les patients à qui il a déjà été administré précédemment de l'huile de ricin polyoxyéthylénée par voie intraveineuse et chez les patients ayant des prédispositions allergiques. Le risque anaphylactique peut être réduit par une perfusion lente de Prograf reconstituée à partir de la solution concentrée à 5 mg/ml ou par l'administration préalable d'un antihistaminique.
Néphrotoxicité
Le tacrolimus peut entraîner une altération aiguë et chronique de la fonction rénale (insuffisance rénale) chez les patients ayant subi une transplantation en raison de son effet vasoconstricteur sur les vaisseaux rénaux, d'une tubulopathie toxique et d'effets tubulaires interstitiels. Une insuffisance rénale aiguë peut entraîner une augmentation des taux sériques de créatinine, une hyperkaliémie, une diminution de l'excrétion urinaire et une hyperuricémie. Elle est en principe réversible. Une insuffisance rénale chronique est caractérisée par une insuffisance rénale progressive, une urée accrue dans le sang et une protéinurie. Les patients insuffisants rénaux doivent être étroitement surveillés afin de pouvoir adapter la posologie du tacrolimus. Il est possible que la dose doive être temporairement réduite ou arrêtée. Une insuffisance rénale aiguë sans intervention active peut évoluer en insuffisance rénale chronique.
L'utilisation concomitante de tacrolimus avec d'autres médicaments néphrotoxiques connus peut entraîner un renforcement de la néphrotoxicité. La fonction rénale et la concentration sanguine de tacrolimus doivent être surveillées régulièrement si l'utilisation concomitante du tacrolimus avec d'autres médicaments néphrotoxiques est nécessaire. Un ajustement de la dose et/ou des médicaments concomitants doit être envisagé au début, pendant le traitement concomitant et à l'arrêt desdits médicaments concomitants (voir rubrique «Interactions»).
Vaccins
Lors du traitement par Prograf, les vaccinations peuvent être moins efficaces. Il convient d'éviter complètement les vaccins vivants atténués.
Exposition aux rayons UV
En raison du risque potentiel de modifications malignes de la peau, les patients qui sont longtemps exposés au soleil ou aux UV doivent se protéger avec des produits anti-solaires d'indice élevé.
Affections oculaires
Des affections oculaires, évoluant parfois vers une perte de la vision, ont été rapportées chez des patients traités par tacrolimus. Certains cas ont fait état d'une résolution après le passage à un autre traitement immunosuppresseur. Il est conseillé aux patients de signaler toute modification de l'acuité visuelle, tout changement de la vision des couleurs, une vision trouble ou un défaut du champ visuel, et dans de tels cas, une évaluation rapide est recommandée, avec le renvoi vers un ophtalmologue si besoin.
Microangiopathie thrombotique (MAT) (y compris syndrome hémolytique et urémique [SHU] et purpura thrombocytopénique thrombotique [PTT])
Les microangiopathies thrombotiques peuvent avoir une étiologie multifactorielle. Les facteurs de risque de MAT susceptibles de survenir chez les patients ayant subi une transplantation comprennent par exemple les infections sévères, la réaction du greffon contre l'hôte (GVHD), un mauvais ajustement de l'antigène leucocytaire humain (ALH), l'utilisation d'inhibiteurs de la calcineurine et d'inhibiteurs de la mTOR (cible mammalienne de la rapamycine). Ces facteurs de risque peuvent contribuer au risque de MAT, seuls ou en association.
L'utilisation concomitante de tacrolimus et d'inhibiteurs de mTOR peut contribuer au risque de MAT.
Intolérance
Les gélules Prograf contiennent du lactose. Les patients présentant une un problème héréditaire rare d'intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
La teneur en éthanol (638 mg par ml) de Prograf 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion doit être prise en compte. Comme ce médicament est généralement administré lentement sur 24 heures, les effets de l'alcool peuvent être réduits.

Interactions

Interactions pharmacocinétiques
Interactions au niveau du métabolisme
Prograf est essentiellement métabolisé par l'isozyme du cytochrome hépatique P-450 3A4 (CYP3A4). L'utilisation concomitante de médicaments (ou de plantes) connus comme inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4, peut influencer le métabolisme du tacrolimus et par conséquent en élever ou en abaisser les taux sanguins.
Lors de l'administration simultanée de substances qui modifient le métabolisme par le CYP3A4 ou qui peuvent influencer les taux sanguins de tacrolimus d'une autre manière, il faut instamment surveiller étroitement les taux sanguins de tacrolimus ainsi que la prolongation de l'intervalle QT (sur la base de l'ECG), la fonction rénale et les autres effets indésirables. Ajuster ensuite de façon adéquate ou interrompre les doses de tacrolimus afin de maintenir une concentration sanguine comparable de tacrolimus (voir les chapitres «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Sur la base des études in vitro, les substances inhibitrices du CYP3A4 suivantes inhibent le métabolisme du tacrolimus: la bromocriptine, la cortisone, le dapsone, l'ergotamine, le gestodène, la lidocaïne, la méphénytoïne, le miconazole, le midazolam, la nilvadipine, la noréthindrone, la quinidine, le tamoxifène, la (triacétyl) oléandomycine et le vérapamil.
Les substances inhibitrices du CYP3A4 peuvent faire monter le taux sanguin de tacrolimus.En clinique, les substances énumérées ci-après requièrent un ajustement de la posologie du tacrolimus chez presque tous les patients: kétoconazole, fluconazole, itraconazole, clotrimazole, voriconazole, isavuconazol, érythromycine, clarithromycine, josamycine, inhibiteurs de la protéase du HIV (p.ex. ritonavir, nelfinavir, saquinavir), inhibiteurs de la protéase du VHC (p.ex. télaprévir, bocéprévir, et l'association d'ombitasvir et de paritaprévir avec du ritonavir [lors de l'utilisation avec ou sans dasabuvir]), l'antiviral du CMV létermovir, l'activateur pharmacocinétique cobicistat, les inhibiteurs de la tyrosine kinase nilotinib et imatinib, danazole, amiodarone, éthinyl estradiol, oméprazole, néfazodone, les antagonistes du calcium comme le diltiazem,la nifédipine, la nicardipine et des remèdes (chinois) à base de plantes contenant des extraits de Schisandra sphenanthera (également connu sous le nom de magnolia à grandes fleurs (en anglais, southern magnolia vine) ou baie aux cinq saveurs (en anglais, southern five-flavour-berry)).
Une administration simultanée avec des inhibiteurs du CYP3A4 peut entraîner une augmentation très rapide du taux sanguin de tacrolimus. Des cas d'augmentation marquée et très rapide du taux de tacrolimus dans les 1 à 3 jour(s) suivant l'utilisation simultanée d'un inhibiteur puissant du CYP3A4, comme la clarithromycine, ont été signalés et ce malgré une réduction immédiate de la dose de tacrolimus. C'est pourquoi il est fortement recommandé, dès les premiers jours d'une utilisation simultanée, de surveiller fréquemment et continuellement le taux de tacrolimus dans le sang, de surveiller la fonction rénale ainsi que d'observer le patient afin de déceler tout allongement de l'intervalle QT lors de l'électrocardiogramme et la survenue d'autres effets secondaires.
Le jus de grapefruit peut aussi augmenter les taux sanguins de tacrolimus par inhibition de l'activité du CYP3A4.
Le lansoprazole et la ciclosporine peuvent potentiellement inhiber le métabolisme du tacrolimus par le cytochrome CYP3A4 et ainsi augmenter les concentrations de tacrolimus sur sang total.
Les substances inductrices du CYP3A4 suivantes peuvent faire diminuer les taux sanguins de tacrolimus: rifampicyne, phénobarbital, phénytoïne, préparations de millepertuis, carbamazépine, métamizole et isoniazide.
Des cas de réduction ou d'augmentation des taux plasmatiques de tacrolimus ont été décrits avec la méthylprednisolone.
La caspofongine réduit de manière avérée les taux sanguins de tacrolimus. Le mécanisme d'interaction est inconnu.
Effet d'un médicament antiviral à action directe (AAD): au cours d'un traitement par AAD, la pharmacocinétique du tacrolimus peut être influencée par une modification de la fonction hépatique liée à la clairance du virus de l'hépatite C. Une surveillance étroite et d'éventuels ajustements posologiques du tacrolimus sont nécessaires afin de garantir une efficacité et une sécurité continues.
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Cannabidiol (inhibiteur de la P-gp): Des cas d'augmentation des taux sanguins de tacrolimus ont été rapportés lors de l'utilisation concomitante de tacrolimus et de cannabidiol.
Cela peut être dû à l'inhibition de la glycoprotéine P intestinale, entraînant une biodisponibilité accrue du tacrolimus. L'administration concomitante de tacrolimus et de cannabidiol doit être faite avec prudence, en surveillant étroitement les effets indésirables. Surveillez les concentrations résiduelles de tacrolimus dans le sang total et ajustez la dose de tacrolimus si nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
L'usage concomitant du tacrolimus avec des substances dont le métabolisme est dépendant du CYP3A4 peut en affecter le métabolisme (cortisone, testostérone) car le tacrolimus possède un important effet inhibiteur sur le métabolisme dépendant du CYP3A4.
Le tacrolimus peut aussi élever les taux sanguins de la phénytoïne.
Comme le tacrolimus peut modifier le métabolisme des contraceptifs stéroïdiens, les méthodes contraceptives doivent être établies avec soin.
L'expérimentation animale a montré que le tacrolimus diminue la clairance du pentobarbital et de la phénazone et qu'il accroît leur demi-vie de façon correspondante.
Mycophénolate mofétil. S'il y a une association de traitements, la prudence s'impose lors du remplacement de la ciclosporine, qui interfère avec la recirculation entérohépatique de l'acide mycophénolique, par le tacrolimus, qui est dépourvu de cet effet, car cela pourrait entraîner des changements de l'exposition à l'acide mycophénolique. Les médicaments qui interfèrent avec le cycle entérohépatique de l'acide mycophénolique sont susceptibles de réduire les taux plasmatiques et l'efficacité de l'acide mycophénolique. Une surveillance thérapeutique de l'acide mycophénolique peut s'avérer appropriée lors du passage de la ciclosporine au tacrolimus ou vice versa.
Interactions basées sur la liaison aux protéines
Par sa forte liaison aux protéines, le tacrolimus peut interférer avec les substances connues pour leur affinité aux protéines plasmatiques comme les AINS, les anticoagulants oraux et les antidiabétiques oraux.
Interactions pharmacodynamiques (effets synergiques)
Une attention particulière doit être portée aux patients traités par Prograf en association avec des principes actifs connus pour leur néphrotoxicité ou leur neurotoxicité car celles-ci peuvent augmenter; c'est le cas avec les aminoglycosides, la vancomycine, le cotrimoxazole, les AINS et les inhibiteurs de la gyrase, du ganciclovir et de l'aciclovir. Une augmentation de la néphrotoxicité a été rapportée lors de l'administration d'amphotéricine B ou d'ibuprofène avec le tacrolimus.
Il a été rapporté une augmentation de la demi-vie de la ciclosporine lors de l'administration concomitante de celle-ci avec Prograf. De plus, des effets néphrotoxiques synergiques/additifs peuvent se produire. L'association de ciclosporine et de tacrolimus est donc déconseillée; une attention particulière doit être apportée lors de l'administration de tacrolimus à des patients ayant été traités préalablement par de la ciclosporine.
Le tacrolimus pouvant provoquer une hyperkaliémie ou aggraver un état préexistant, la prise élevée de potassium ou de diurétiques épargnant cet ion (amiloride, triamptérène, spironolactone, etc.) doit être évitée.
Autres interactions possibles
Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse à la vaccination et peuvent rendre une vaccination pendant le traitement par tacrolimus moins efficace. L'utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Les données observées chez l'homme montrent que le tacrolimus peut traverser la barrière foeto-placentaire. Des données limitées issues de patients transplantés n'ont pas mis en évidence de risque accru d'effets indésirables sur le déroulement et l'issue de la grossesse pendant le traitement par tacrolimus, comparativement aux autres immunosuppresseurs. A ce jour, il n'y a pas d'autres données épidémiologiques pertinentes disponibles. Etant donné la nécessité d'un traitement, le tacrolimus peut être envisagé chez la femme enceinte s'il n'existe pas d'alternative plus sûre et si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le foetus. En cas d'exposition in utero, la surveillance du nouveau-né est recommandée pour détecter des effets indésirables potentiels du tacrolimus (en particulier les effets sur les reins). Il existe un risque d'accouchement prématuré (<37 semaines). Chez le nouveau-né, un risque d'hyperkaliémie se normalisant spontanément a été identifié.
Chez le rat et le lapin, des effets toxiques sur l'embryon et le foetus ont été observés à des doses toxiques pour la mère.
Allaitement
Des études chez l'animal et chez la femme, indiquent que le tacrolimus est excrété dans le lait maternel. Comme on ne peut exclure des effets indésirables pour le nouveau-né, les femmes traitées avec le tacrolimus devraient s'abstenir d'allaiter.
Fertilité
Chez le rat, le tacrolimus a altéré la fertilité des mâles (voir chapitre «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Le tacrolimus peut engendrer des troubles visuels et neurologiques.
Les patients traités avec Prograf et atteints de ces symptômes devraient éviter de conduire ou d'utiliser des machines dangereuses. Ces effets sont potentialisés par l'alcool.

Effets indésirables

Le profil des effets indésirables associé à des agents immunodépresseurs est souvent difficile à établir en raison d'affections sous-jacentes et de l'utilisation concomitante de plusieurs autres médications.
La plupart des effets indésirables indiqués ci-dessous sont réversibles et/ou répondent à une réduction de la dose. Il semble que l'administration orale est associée à une plus faible incidence de ces effets en comparaison de l'administration intraveineuse.
Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par ordre décroissant de fréquence d'apparition: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); occasionnel (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10 000, <1/1000); très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Infections et infestations
Comme avec d'autres immunosuppresseurs puissants, les patients recevant du tacrolimus présentent fréquemment un risque accru d'infections (virales, bactériennes, fongiques, à protozoaires). L'évolution des maladies infectieuses préexistantes peut être aggravée. Des infections généralisées ou localisées peuvent se développer.
Des cas des infections à CMV, de néphropathie associés à la présence du virus BK ainsi que des cas de leucoencéphalopathies multifocales progressives (PML) associés à la présence de virus JC ont été rapportés chez des patients traités avec des immunosuppresseurs, dont Prograf.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
Les patients recevant un traitement immunosuppresseur présentent un risque accru de développer des tumeurs. Des tumeurs bénignes mais aussi malignes, incluant des syndromes lymphoprolifératifs associés à l'EBV et des cancers cutanés, ont été décrites en relation avec le traitement par tacrolimus.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents: anémie, leucopénie, thrombocytopénie, leucocytose, anomalies érythrocytaires.
Occasionnels: coagulopathies, microangiopathie thrombotique, pancytopénie, neutropénie, anomalies de la coagulation et du temps de saignement.
Rares: purpura thrombotique thrombocytopénique, hypoprothrombinémie.
Fréquence indéterminée: Érythroblastopénie (Pure Red Cell Aplasia), agranulocytose, anémie hémolytique, neutropénie febrile.
Affections du système immunitaire
Des réactions allergiques et anaphylactoïdes ont été observées chez des patients recevant du tacrolimus (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Affections endocriniennes
Rares: hirsutisme.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: états hyperglycémiques (15%), diabète sucré (12%), hyperkaliémie (12%).
Fréquents: hypomagnésémie, hypophosphatémie, hypokaliémie, hypocalcémie, hyponatrémie, surcharge hydrique, hyperuricémie, diminution de l'appétit, anorexie, acidoses métaboliques, hyperlipidémie, hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, autres anomalies électrolytiques.
Occasionnels: déshydratation, hypoprotéinémie, hyperphosphatémie, hypoglycémie.
Affections psychiatriques
Très fréquents: insomnie (14%).
Fréquents: signes d'anxiété, confusion et désorientation, dépression, humeur dépressive, troubles affectifs et troubles de l'humeur, cauchemars, hallucination, troubles mentaux.
Occasionnels: troubles psychotiques.
Affections du système nerveux
Très fréquents: tremblement (26%), céphalées (16%).
Fréquents: convulsions, troubles de la conscience, paresthésies et dysesthésies, neuropathies périphériques, vertiges, altération de l'écriture, troubles du système nerveux.
Occasionnels: coma, hémorragies du système nerveux central et accidents vasculaires cérébraux, paralysie et parésie, encéphalopathie, troubles du langage et de l'élocution, amnésie.
Rares: hypertonie musculaire.
Très rares: myasthénie.
Fréquence indéterminée: syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (PRES).
Affections oculaires
Fréquents: vision floue, photophobie.
Occasionnels: cataracte.
Rares: cécité.
Fréquence indéterminée: neuropathie optique
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquents: acouphènes.
Occasionnels: hypoacousie.
Rares: surdité neurosensorielle.
Très rares: troubles de l'audition.
Affections cardiaques
Fréquents: coronaropathies ischémiques, tachycardie.
Occasionnels: arythmies ventriculaires et arrêt cardiaque, défaillance cardiaque, cardiomyopathies, hypertrophie ventriculaire, arythmie supraventriculaires, palpitations, anomalies de l'ECG, anomalies du pouls et de la fréquence cardiaque, infarctus du myocarde.
Rares: épanchement péricardique.
Très rares: anomalies de l'échocardiogramme, allongement de l'intervalle QT à l'ECG, torsades de pointes.
Affections vasculaires
Très fréquents: hypertension (24%).
Fréquents: hémorragies, accidents thromboemboliques et ischémiques, maladie vasculaires périphériques, troubles vasculaires hypotensifs.
Occasionnels: thrombose veineuse profonde d'un membre, collapsus.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: dyspnée épanchement pleural, pharyngite, toux, congestion et inflammations nasales.
Occasionnels: défaillance respiratoire, infiltrations pulmonaires, asthme.
Rares: syndrome de détresse respiratoire aiguë.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: diarrhées (17%), nausées (11%).
Fréquents: signes et symptômes gastro-intestinaux, inflammations gastro-intestinales, ulcères et perforation gastro-intestinaux, hémorragies gastro-intestinales, stomatite et ulcération, ascite, vomissements, douleurs gastro-intestinales et abdominales, signes et symptômes dyspeptiques, constipation, flatulences, météorisme et ballonnements, selles molles.
Occasionnels: iléus paralytique, péritonite, pancréatite aiguë et chronique, hyperamylasémie, reflux gastro-oesophagien, altération de la vidange gastrique.
Rares: subiléus, pseudokyste pancréatique.
Affections hépatobiliaires
Fréquents: tests révélant des anomalies de la fonction hépatique, cholestase et ictère, lésions hépatocellulaires et hépatite, cholangite.
Rares: thrombose de l'artère hépatique, maladie veino-occlusive hépatique.
Très rares: insuffisance hépatique, sténose des voies biliaires.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: prurit, rash, alopécie, acné, sudation augmentée.
Occasionnels: dermatite, photosensibilité.
Rares: érythrodermie bulleuse avec épidermolyse (syndrome de Lyell).
Très rares: syndrome de Stevens Johnson.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents: arthralgie, crampes musculaires, douleurs dans les membres, dorsalgies.
Occasionnels: troubles articulaires.
Rares: diminution de la mobilité.
Affections du rein et des voies urinaires
Très fréquents: anomalies de la fonction rénale (31%).
Fréquents: oligurie, insuffisance rénale, nécrose tubulaire rénale, néphropathie toxique, insuffisance rénale aiguë, anomalies urinaires, symptômes vésicaux et urétraux.
Occasionnels: anurie, syndrome urémique hémolytique.
Très rares: néphropathie, cystite hémorragique.
Affections des organes de reproduction et du sein
Occasionnels: dysménorrhées et saignements utérins.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: asthénie, fièvre, œdème, douleur et gêne, augmentation de la phosphatase alcaline sanguine, altérations de la perception de la température corporelle prise de poids.
Occasionnels: défaillance multiviscérale, état pseudo-grippal, intolérance au chaud et au froid, sensation d'énervement, impression de ne pas être dans son état normal, sensation d'oppression et de constriction thoracique, augmentation de la lactate déshydrogénase sanguine, perte de poids.
Rares: soif, chutes, oppression thoracique ulcère.
Très rares: augmentation du tissu adipeux.
Lésions, intoxications et complications d'interventions
Fréquents: dysfonction primaire du greffon.
Description de certains effets indésirables
La douleur aux extrémités a été décrite dans une série de rapports de cas publiés, en tant que partie du syndrome de douleur induit par les inhibiteurs de la calcineurine (Calcineurin-Inhibitor Induced Pain Syndrome / CIPS). Cela se manifeste généralement sous la forme d'une intense douleur montante bilatérale et symétrique dans les membres inférieurs et peut être mis en relation avec des taux suprathérapeutiques de Tacrolimus. Le syndrome peut aussi répondre à une diminution de la dose de Tacrolimus. Dans certains cas, il a fallu passer à une immunosuppression alternative.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

L'expérience de surdosage est limitée bien que plusieurs cas de surdosages accidentels aient été rapportés avec des symptômes comme des tremblements, maux de tête, nausées et vomissements, infections, urticaire, léthargie, augmentation du BUN et des concentrations sériques de créatinine, ainsi que des taux d'alanine et d'aspartate aminotransférase.
Il n'existe pas d'antidote spécifique du tacrolimus. En cas de surdosage, un traitement symptomatique doit être entrepris.
Le tacrolimus en raison de sa forte liaison aux protéines plasmatiques et aux érythrocytes ainsi que de sa faible hydrosolubilité, n'est pas dialysable. Cependant, chez certains patients isolés, présentant des taux plasmatiques très élevés, l'hémofiltration ou l'hémodiafiltration ont permis une réduction des concentrations toxiques.
En cas d'intoxication orale un lavage gastrique et l'administration d'absorbants (p.ex. charbon actif) peuvent être utiles.

Propriétés/Effets

Code ATC
L04AD02
Mécanisme d'action
Le tacrolimus empêche le fonctionnement des lymphocytes cytotoxiques, principaux responsables du rejet de greffes. Il supprime l'activation des cellules T, des cellules T auxiliaires (dont dépend la prolifération des cellules B) ainsi que la formation de lymphokines comme l'interleukine-2, -3, le γ-interféron et l'expression du récepteur de l'interleukine-2
Pharmacodynamique
Au niveau moléculaire les propriétés du tacrolimus semblent découler de sa liaison avec une protéine cytosolique (FKBP12), également responsable de l'accumulation intracellulaire du médicament. Le complexe tacrolimus FKBP12 se lie spécifiquement et compétitivement à la calcineurine qu'il inhibe, ce qui conduit à une inhibition calcidépendante du signal de transduction des cellules T. Il empêche ainsi la transcription d'un ensemble distinct de gènes de lymphokines.
Efficacité clinique
Le tacrolimus, est un macrolide produit par une souche bactérienne de Streptomyces tsukubaensis. C'est un immunosuppresseur dont l'activité est démontrée in vitro et in vivo.
Des études pharmacologiques in vivo ont mis en évidence l'efficacité du tacrolimus lors de transplantations de foie et de rein.
Par ses propriétés, le tacrolimus est indiqué en tant qu'immunosuppresseur primaire pour la prévention de rejets de greffes hépatiques et rénales chez des patients transplantés, ainsi que lors de rejets de même greffes chez des patients ayant précédemment reçu d'autres immunosuppresseurs.
Transplantation cardiaque
Deux études comparatives, randomisées et ouvertes, ont évalué l'efficacité de l'immunosuppression à base de Prograf et de ciclosporine en transplantation primaire cardiaque orthotopique. Dans une étude européenne de phase 3, 314 patients ont reçu durant 18 mois un traitement d'induction par anticorps, des corticostéroïdes et de l'azathioprine en association avec Prograf ou de la micro-émulsion de ciclosporine. Dans une étude américaine à 3 bras, 331 patients ont reçu durant 1 année des corticostéroïdes et Prograf en association avec le sirolimus, Prograf en association avec le mycophénolate de mofétil (MMF) ou une microémulsion de ciclosporine en association avec le MMF.
Dans l'étude européenne de phase 3, la survie du patient et de la greffe 18 mois après la transplantation était similaire entre les bras de traitement, soit 91,7% dans le groupe du tacrolimus et 89,2% dans le groupe de la ciclosporine. Dans l'étude américaine, la survie du patient et de la greffe à 12 mois était similaire avec 93,5% de survie dans le groupe Prograf plus MMF et 86,1% de survie dans le groupe de la micro-émulsion de ciclosporine plus MMF. Dans l'étude européenne, les taux minimaux de ciclosporine étaient au-dessus des valeurs cibles prédéfinies (c.-à-d. 100–200 ng/ml) au 122ème jour et au-delà chez 32–68% des patients faisant partie du bras ciclosporine, alors que les concentrations minimales de tacrolimus se trouvaient dans les limites des valeurs cibles prédéfinies (c.-à-d. 5–15 ng/ml) chez 74 à 86% des patients dans le bras de traitement par le tacrolimus.

Pharmacocinétique

Absorption
La partie supérieure du tractus gastro-intestinal a été identifiée dans le modèle animal comme étant le principal site d'absorption du tacrolimus. Chez l'homme, l'absorption orale est incomplète et varie considérablement d'un individu à l'autre. Chez certains patients, le pic plasmatique est atteint en 30 min, chez d'autres l'absorption est lente et continue pendant une période prolongée jusqu'à 6 h. En général, elle est de 1 à 3 h. La faible dissolution du tacrolimus dans le suc gastrique et l'altération de la motilité gastrique peuvent être une des causes de cette observation.
Au steady-state (atteint en env. 3 jours), avec une dose moyenne de 0,30 mg/kg/jour, les paramètres moyens liés à l'absorption sont les suivants chez les patients transplantés:

La biodisponibilité orale du tacrolimus diminue (env. 27%) s'il est administré avec des aliments modérément gras. Cependant, chez les transplantés rénaux, aucun effet dû à la nourriture n'a été observé.
La bile n'influence pas l'absorption du principe actif; la thérapie orale avec Prograf peut donc être débutée rapidement après une transplantation du foie.
Chez le sujet sain les gélules de Prograf à 0,5, 1 et 5 mg, sont bioéquivalentes lorsqu'elles sont administrées en doses équivalentes.
Distribution
Le tacrolimus se lie fortement aux globules rouges et aux protéines plasmatiques, surtout à l'albumine sérique et à l'α-1-acide glycoprotéine.
La liaison aux protéines plasmatiques est supérieure à 98,8% chez le rat, le chien le singe et l'homme.
Le tacrolimus se lie fortement aux érythrocytes. Cet effet dépend de la température corporelle, une température basse entraînant une concentration plasmatique moins élevée. Les études chez les volontaires sains montrent un rapport sang/plasma de 20 à 1.
La pharmacocinétique du tacrolimus par voie intraveineuse chez des patients transplantés correspond à un modèle à 2 compartiments. La distribution du tacrolimus est extensive. Chez le volontaire sain, le volume de distribution est d'environ 1300 l. Chez les greffés du foie, le volume moyen de distribution, basé sur les concentrations sanguines, est de 47,6 l; basé sur les concentrations plasmatiques, il est de 1094 l.
Métabolisme
Le tacrolimus est essentiellement métabolisé dans le foie, principalement par le cytochrome P450-3A4 (CYP3A4) et par le cytochrome P450-3A5 (CYP3A5). Le tacrolimus est par ailleurs métabolisé dans la paroi intestinale. Moins de 1% du principe actif inchangé se retrouve dans l'urine après administration orale ou intraveineuse. Il exerce un effet fortement inhibiteur sur les cytochromes P450-1A et 3A4. Des études in vitro, avec des hépatocytes humains et animaux, ont mis en évidence 8 métabolites. Seul un métabolite, le 31-O-déméthyl-tacrolimus, a une activité similaire à celle du tacrolimus.
Par voie orale, il semble que le tacrolimus soit également métabolisé par la paroi intestinale. Lors du premier passage hépatique, la métabolisation du principe actif semble inclure une mono-déméthylation et une hydroxylation. Il n'existe pas de données sur le deuxième passage.
Élimination
La demi-vie du tacrolimus basée sur le sang complet est très variable; elle est en moyenne de 43 h, mais peut aller parfois jusqu'à 50 h.
Chez les greffés du foie, adultes et enfants, la demi-vie moyenne d'élimination basée sur le sang complet est respectivement de 11,7 h et de 12,4 h alors que chez le transplanté rénal adulte, elle est de 15,6 h. La clairance moyenne totale chez le volontaire sain est d'environ 2,25 l/h. Chez les patients ayant subi une transplantation de foie ou de rein, la clairance totale est respectivement de 4,1 l/h et de 6,7 l/h (sang complet).
Une augmentation de la clairance après transplantation peut être due à des facteurs tels que des valeurs basses de l'hématocrite ou des taux de protéines, ce qui entraîne une augmentation de la fraction non liée du principe actif. Une augmentation de la clairance est également observée lors de la stimulation du métabolisme, induite, par exemple, par des corticostéroïdes. La clairance rénale est inférieure à 1 ml/min.
Les métabolites du tacrolimus sont excrétés principalement par la bile.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Les insuffisants hépatiques tendent à avoir des concentrations sanguines plus élevées de tacrolimus, correspondant à une plus longue demi-vie d'élimination et une clairance réduite par rapport aux patients ayant un fonctionnement hépatique normal.
Le principe actif étant surtout métabolisé par le foie, cette catégorie de patients sera soigneusement contrôlée et la dose ajustée si nécessaire.
Troubles de la fonction rénale
Presque complètement métabolisé, fortement liposoluble et d'un poids moléculaire de 822, le tacrolimus n'est pas dialysable. Moins de 1% du principe actif inchangé est excrété dans les urines lors de l'administration intraveineuse.
Il n'est pas nécessaire, par conséquent, de modifier la posologie chez des patients souffrant d'insuffisance rénale ou sous dialyse. Cependant, un ajustement des doses administrées peut être requis pour des patients présentant une insuffisance rénale due au tacrolimus.
Patients âgés
Selon l'expérience clinique préliminaire, les propriétés cinétiques du tacrolimus ne sont pas modifiées chez ces patients.
Enfants
Chez l'enfant, la clairance moyenne totale est approximativement 2 fois celle de l'adulte. Il n'y a des données que pour les transplantations hépatiques.

Données précliniques

Les essais de toxicité à un an, chez le rat et le babouin de même que les études de carcinogénicité à long terme sur 18 mois chez la souris et sur 24 mois chez le rat, à des doses maximales tolérées de 2,5 à 5 mg/kg, indiquent que le tacrolimus n'a aucun pouvoir carcinogène direct.
Les études de carcinogénicité systémiques réalisées avec du tacrolimus (souris: 18 mois,rats: 24 mois) n'ont fait apparaître aucun potentiel carcinogène.
Mutagénicité
Les tests de mutagénicité in vitro et in vivo ne démontrent aucun signe de pouvoir mutagène du tacrolimus.
Toxicité sur la reproduction
Chez le rat, la fertilité, le développement embryonnaire et foetal ainsi que le développement péri- et postnatal étaient altérés uniquement lorsque des doses toxiques étaient administrées (3,2 mg/kg/j). La seule exception fut une diminution du poids à la naissance, aux doses de 0,1 mg/kg/j.
Chez les lapins, les effets toxiques sur les embryons et sur le foetus étaient observés uniquement aux doses de 1,0 mg/kg/j; celles-ci présentaient aussi une toxicité significative chez les mères.
Basé sur ces observations, Prograf ne devrait pas être administré aux femmes enceintes.

Remarques particulières

Incompatibilités
Le tacrolimus n'est pas compatible avec le PVC. Le tacrolimus est absorbé par le PVC; les poches et matériel de perfusion contenant du PVC ne doivent pas être utilisés.
Le tacrolimus n'est pas stable en milieu alcalin. Les combinaisons avec des préparations pharmaceutiques, en particulier des concentrés pour perfusion, formant une solution alcaline (p.ex. aciclovir et ganciclovir) doivent être évitées.
Influence sur les méthodes de diagnostic
Il n'y a pas de données concernant l'influence du tacrolimus sur les méthodes de diagnostic.
Stabilité
Non ouvert, Prograf est utilisable jusqu'à la date mentionnée sur l'emballage par «EXP».
Stabilité après ouverture
Prograf gélules
Une fois que la protection en aluminium a été enlevée, les gélules contenues dans les blisters sont encore utilisables durant 12 mois, si conservées dans les conditions mentionnées, à l'abri de l'humidité, à température ambiante entre 15 et 25 °C.
Prograf solution concentrée pour perfusion i.v.
Après avoir ouvert les ampoules, la solution doit être utilisée immédiatement. Les restes doivent être jetés. La solution diluée est stable pendant 24 h.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver hors de portée des enfants.
Prograf gélules
Conserver à l'abri de l'humidité, à température ambiante et 15–25 °C.
Prograf solution concentrée pour perfusion i.v.
Ne pas conserver au-dessus de 25 °C; protéger de la lumière.
Remarques concernant la manipulation
Prograf gélules
Il faut avaler les gélules aussitôt après les avoir retirées du blister.
Les gélules ne doivent être sorties du blister qu'au dernier moment, juste avant la prise.
Le patient doit être averti de ne pas avaler le dessicant contenu dans la protection en aluminium.
Prograf solution concentrée pour perfusion i.v.
La dose requise doit être diluée dans une solution de glucose à 5% ou dans une solution saline physiologique, contenues dans des flacons en verre, en polyéthylène ou en polypropylène.
La concentration de tacrolimus dans la solution diluée prête à la perfusion doit se situer entre 0,004 et 0,1 mg/ml. Le volume total de perfusion par 24 h devrait être compris entre 20 et 500 ml. La solution ne doit pas être injectée en tant que bolus.
En raison des effets immunosuppresseurs, pendant la préparation, évitez l'inhalation ou le contact direct de parties du corps tels que la peau ou les muqueuses avec la poudre ou les granulés contenus dans la formulation à injecter de tacrolimus. En cas de contact, lavez la peau ou rincez les yeux.

Numéro d’autorisation

53152, 53153 (Swissmedic).

Présentation

PROGRAF 0,5 mg, gélules: blister de 50 et de 5 × 50 gélules (emballage hospitalier). (A)
PROGRAF 1 mg, gélules: blister de 50 et de 5 × 50 gélules (emballage hospitalier). (A)
PROGRAF 5 mg, gélules: blister de 50 et de 5 × 50 gélules (emballage hospitalier). (A)
PROGRAF 5 mg/ml: ampoules de 10 × 1 ml. (A)

Titulaire de l’autorisation

Astellas Pharma AG, 8304 Wallisellen.

Mise à jour de l’information

Novembre 2022.