AnalgésiquePoudre pour solution injectable 

Composition

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Principe actif            Pro-Dafalgan  Pro-Dafalgan
                          1 g           2 g         
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Propacetamolum HCl        1,000 g        2,000 g    
correspond à paracé-      0,500 g        1,000 g    
tamol pour un flacon                                
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Propriétés/Effets

Le chlorhydrate de propacétamol est un bio-précurseur soluble du paracétamol. Il possède les mêmes propriétés analgésiques et antipyrétiques que le paracétamol. Pour l'effet analgésique, il a été établi que l'inhibition de la synthèse des prostaglandines est plus forte au niveau central que périphérique. Le paracétamol n'a pas d'activité anti-inflammatoire marquée et n'a pas d'influence sur l'hémostase et les muqueuses gastriques.

Pharmacocinétique

Le chlorhydrate de propacétamol est rapidement hydrolysé par des estérases plasmatiques en paracétamol et diéthylglycine. A la fin d'une perfusion intraveineuse de 15 minutes, environ 1% de propacétamol se trouve sous forme inchangée, le reste se trouve sous forme de paracétamol. La fraction diéthylglycine est éliminée par le rein sous forme inchangée. Le paracétamol libéré par le bio-précurseur présente les caractéristiques pharmacocinétiques connues du paracétamol.

Cinétique du paracétamol
La pharmacocinétique est linéaire dans la gamme des doses thérapeutiques. Le volume de distribution est d'environ 1 litre/kg. La liaison aux protéines plasmatiques est inférieure à 20%, et en cas de surdosage peut aller jusqu'à 50%. La demi-vie d'élimination terminale est de l'ordre de 2h30 à 3h30. Il suit deux voies métaboliques hépatiques majeures (Q 0  = 1).
L'élimination du paracétamol est essentiellement urinaire. Il est éliminé dans les urines, après métabolisme hépatique, sous forme glycuroconjuguée (60 à 80%) et sous forme sulfoconjuguée (20 à 30%), et pour moins de 5% sous forme inchangée. Une petite fraction (moins de 4%) est transformée, avec l'intervention du cytochrome P450, en 2 métabolites toxiques, le p-aminophénol et la N-acétyl-p-benzoquinone-imine, qui subissent une con­jugaison avec le glutathion.
Le paracétamol ne passe pas dans la bile et très peu dans le lait maternel. Le paracétamol passe la barrière placentaire.

Cinétique dans des situations cliniques particulières

Insuffisance rénale: Après dosage multiple, il existe un risque d'accumulation de diéthylglycine, dont les conséquences cliniques ne sont pas connues.

Insuffisance hépatique: La demi-vie plasmatique est presque inchangée chez les patients avec une insuffisance hépatique minime. Chez les patients avec une insuffisance hépatique grave, elle est fortement prolongée.

Personnes âgées: L'âge n'a qu'un effet minime, cliniquement sans importance, sur la demi-vie plasmatique du paracétamol.
On ne dispose pas d'étude montrant que la cinétique du paracétamol est modifiée chez les patients avec insuffisance rénale et chez les enfants.

Indications/Possibilités d'emploi

Indications reconnues
Pro-Dafalgan est indiqué dans le traitement des douleurs d'intensité légère à modérée lorsqu'une administration orale n'est pas possible (p.ex. période post-opératoire immédiate où un AINS est souvent contre-indiqué).

Posologie/Mode d'emploi

Voie parentérale

Préparation de la solution intraveineuse
La poudre contenue dans le flacon doit être dissoute dans environ 100 ml d'une solution de glucose à 5 % ou de NaCl à 0,9 %. Procédé:
- Positionner et emboîter un dispositif de transfert sur le flacon de poudre de façon aseptique.
- Adapter l'ensemble (dispositif de transfert + flacon) sur le site d'injection de la poche.
- Faire passer une partie de la solution dans le flacon. Agiter le flacon pour dissoudre complètement la poudre.
- Faire passer le produit solubilisé dans la poche. Relier l'ensemble (flacon + dispositif + poche) à la tubulure via le site prévu à cet effet.
Il est recommandé de porter des gants (voir «Précautions»).

Mode d'administration
Le principe actif sera dissous dans une solution de glucose à 5% ou de NaCl à 0,9% (environ 100 ml), au moyen d'un dispositif de transfert, puis la solution est perfusée pendant 10 à 15 minutes.
Il est recommandé d'administrer la solution pour perfusion immédiatement après la préparation. La solution reste stable durant 30 minutes à condition qu'elle ne soit pas conservée à une température de plus de 25 °C.
Avant l'administration, la solution doit être inspectée visuellement pour des particules en suspension et une décoloration. Une perfusion lente (>20 minutes) réduit considérablement l'effet ou est dénuée d'effet analgésique. Une perfusion plus rapide provoque plus d'effets indésirables et n'est pas recommandée à cause de l'hyperosmolarité du produit.

Posologie
Adultes et enfants (>40 kg) au dessus de 13 ans: 1 ou 2 g jusqu'à 4 fois par jour si nécessaire. Ne pas dépasser 8 g par jour.
Les prises doivent être espacées d'au moins 4 heures.
En cas d'insuffisance rénale voir «Limitations d'emploi».
Durée de traitement: ne pas dépasser 2 jours.

Limitations d'emploi

Contre-indications
Chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité au chlorhydrate de propacétamol, au paracétamol, à la diéthylglycine et aux produits apparentés.
Insuffisance hépato-cellulaire sévère.
Insuffisance rénale sévère.
Déficit en glucose-6-phosphate-déshydrogénase.
Hyperbilirubinémie constitutionnelle héréditaire (maladie de Meulengracht).

Précautions
Des cas d'hypersensibilité ont été rapportés lors de l'administration du produit chez le personnel soignant préalablement sensibilisé (eczéma de contact) lors de la manipulation du propacétamol sans dispositif de transfert. En conséquence, l'administration du propacétamol chez tout personnel soignant doit faire l'objet d'un interrogatoire approfondi pour rechercher une éventuelle sensibilisation préalable au propacétamol. Il est donc recommandé au personnel soignant de porter des gants, afin de réduire le risque de sensibilisation.
Aucune étude spécifique n'étant disponible, le Pro-Dafalgan doit être utilisé avec précaution en cas d'insuffisance rénale et d'insuffisance hépatique.
En cas de prise concomitante de médicaments potentiellement hépatotoxiques ou d'inducteurs des enzymes hépatiques, ou lors d'abus d'alcool, le rapport bénéfice/risque doit être soigneusement évalué en fonction des alternatives thérapeutiques.
La sécurité d'emploi après administrations répétées n'a pas été étudiée au delà de 24 heures.

Grossesse/Allaitement
Grossesse catégorie B: Les études de reproduction réalisées chez l'animal avec le propacétamol n'ont pas démontré de risque foetal mais on ne dispose pas d'étude contrôlée chez la femme enceinte. Le risque d'un préjudice foetal fonctionnel ou organique, de tératogénicité et troubles adaptionnels en cas de dosage correct du paracétamol durant la grossesse est actuellement jugé minime.
Allaitement: Il n'existe pas de données spécifiques sur l'excrétion du paracétamol dans le lait après administration de Pro-Dafalgan. Pour le paracétamol, moins de 1% de la dose administrée à la femme allaitante passe dans le lait. Il n'y a pas d'évidence suggérant le risque pour un nourrisson.

Effets indésirables

Personnel soignant: Des cas exceptionnels de réactions d'hypersensibilité graves ont été rapportés lors de l'administration de propacétamol aux personnes préalablement sensibilisées lors d'un contact cutané (eczéma de contact) au cours de la manipulation du propacétamol sans dispositif de transfert (voir «Précautions»).
Une douleur transitoire au site d'injection peut survenir et a été rapportée dans environ 2,5% des cas.
Des réactions de type vertiges, malaises et baisse tensionnelle modérée ont été rapportées après administration intraveineuse.
Les autres effets secondaires du Pro-Dafalgan sont ceux du paracétamol:
Rash cutané (érythème ou urticaire) occasionnellement.
Des réactions allergiques extrêmement rares comme oedème de Quincke, troubles respiratoires, bronchospasme, transpiration, nausée, baisse tensionnelle jusqu'au choc anaphylactique.
De rares cas d'exfoliation, d'épidermolyse toxique et de syndrome de Stevens-Johnson ont été rapportés.
Des cas exceptionnels de thrombocytopénie, d'hémolyse, de leucopénie, de pancytopénie, de neutropénie et d'agranulocytose ont été rapportés.
En cas de surdosage, une nécrose hépatique et une néphrotoxicité peuvent survenir.
Un faible pourcentage de patients (5-10%) avec un asthme provoqué par l'acide acétylsalicylique ou présentant d'autres manifestations d'intolérance à l'acide acétylsalicylique est susceptible de réagir de la méme manière au paracétamol (asthme dû aux analgésiques).

Interactions

La toxicité hépatique potentielle, dose dépendante, du Pro-Dafalgan, comme celle du paracétamol, peut être augmentée chez les patients prenant des inducteurs du système cytochrome P450 tels que l'isoniazide, la rifampicine, les anti-convulsivants, les barbituriques; la toxicité hépatique peut aussi être augmentée chez les patients recevant le salicylamide, la chlormézanone et la chlorzoxazone, chez les alcooliques et chez les patients en état de malnutrition chronique, particulièrement lors de surdosage. Le paracétamol multiplie par cinq la demi-vie d'élimination du chloramphénicol. Le salicylamide et la chlormézanone prolongent la demi-vie d'élimination du paracétamol. Lors d'administration concomitante de zidovudine et de paracétamol, le risque de neutropénie est accru.

Surdosage

Le tableau clinique d'un surdosage au Pro-Dafalgan sera similaire à celui lié au paracétamol. Pendant les 24 premières heures, il n'y a pas de symptômes précoces spécifiques. Anorexie, nausées, vomissements et malaise peuvent apparaître et persister. L'atteinte hépatique peut se manifester de 24 heures jusqu'à 5 jours après l'administration.
Des concentrations plasmatiques de >200 µg/ml après 4 h, de >100 µg/ml après 8 h, de >50 µg/ml après 12 h et de >30 µg/ml après 15 h provoquent des lésions hépa­tiques allant jusqu'au coma hépatique dont l'issue est fatale. L'hépatotoxicité est directement dépendante de la concentration dans le plasma.
Le surdosage doit être traité aussi rapidement que possible par l'administration intraveineuse de N-acétylcystéine ou par prise orale de méthionine.
Un traitement complémentaire (suite à la N-acétylcystéine i.v. ou la méthionine per os) est décidé en fonction des taux sanguins de paracétamol et du temps écoulé depuis l'administration de Pro-Dafalgan.

Remarques particulières

Incompatibilités
Il est recommandé de ne pas mélanger Pro-Dafalgan avec d'autres médicaments.

Influence sur les méthodes de diagnostic
La prise de paracétamol peut fausser les valeurs de l'acide urique sanguin obtenues par la méthode de réduction du phosphotungstate et les valeurs de la glycémie obtenues par la méthode à la glucose oxydase.

Conservation
Conserver à moins de 25 °C.

Numéros OICM

53155.

Mise à jour de l'information

Mai 2001.
RL88