Estrogène avec complément progestatif continu pour la substitution hormonale après la ménopause 

Composition

Substances actifs: Estradioli valeras, Norethisteronum.

Comprimés filmés à 2,0 mg/0,7 mg.

Excipients: Excip. pro compr. obduct.

Propriétés/Effets

Merigest est un médicament pour la substitution hormonale après la ménopause. Les altérations diverses qui sont provoquées par le manque d'estrogènes peuvent être traitées de manière efficace avec l'association de principes actifs contenus dans Merigest, à savoir un estrogène (estradiol) avec un complément progestatif continu (noréthistérone).

Estradiol
Le site d'action pour les effets métaboliques des estrogènes est intracellulaire comme pour toutes les hormones stéroïdiennes. Dans les cellules des organes cibles, les estrogènes forment un complexe avec un récepteur spécifique, stimulant la transcription des gènes et la synthèse consécutive de protéines. Ce type de récepteurs a été mis en évidence dans divers organes tels que l'hypothalamus, l'hypophyse, le vagin, l'urètre, le sein, le foie ainsi que dans les ostéoblastes.
L'estradiol est l'estrogène le plus efficace et est synthétisé principalement dans le follicule ovarien chez la femme de la ménarche à la ménopause.
Après la ménopause et l'arrêt de la fonction ovarienne, l'organisme ne produit plus que de faibles quantités d'estradiol.
L'estrone et l'estradiol sont formés à partir notamment de l'aromatisation de l'androstènedione et, dans une moindre mesure, de testostérone par l'intermédiaire de l'enzyme aromatase. L'estrone est ensuite à son tour transformé en estradiol par la 17bêta-hydroxystéroïde-déshydrogénase. Les deux enzymes sont présentes dans le tissu adipeux, dans le foie et le tissu musculaire.
L'arrêt de la production d'estradiol par les ovaires entraîne chez de nombreuses femmes une instabilité vasomotrice et thermorégulatrice (bouffées de chaleur, sudations nocturnes), des troubles du sommeil ainsi qu'une labilité d'humeur. Les altérations organiques comprennent une atrophie progressive du système urogénital et une ostéoporose. Ces troubles peuvent être pour la plupart éliminés par une substitution estrogénique.
Chez de nombreuses femmes, l'accélération de la perte de substance osseuse induite par le déficit estrogénique après la ménopause entraîne une ostéoporose, en particulier au niveau du rachis, des hanches et des poignets. Cette ostéoporose peut être évitée ou ralentie dans son développement par une substitution estrogénique avec 2 mg d'estradiol par jour, en association avec d'autres mesures thérapeutiques importantes (régime, apport de calcium, physiothérapie et maintien d'un bon état général). Les estrogènes diminuent la résorption osseuse, retardent ou interrompent la perte de substance osseuse postménopausique et parviennent ainsi à abaisser le nombre de fractures vertébrales résultantes.
La substitution estrogénique devrait être introduite de préférence rapidement après le début de la ménopause.
L'effet sur le maintien de la masse osseuse ne dure que durant la poursuite de la thérapie substitutive avec les estrogènes.
Les effets protecteurs des estrogènes endogènes sur le système cardiovasculaire de la femme disparaissent après la ménopause, ce qui augmente le risque d'affections cardiovasculaires chez la femme à des valeurs trouvées chez l'homme pour le même âge. Des études ont montré qu'un traitement oral avec des estrogènes chez des femmes postménopausées augmente le cholestérol HDL et diminue en même temps le cholestérol LDL, ce qui est mis en relation avec une diminution du risque cardiovasculaire.

Noréthistérone
La noréthistérone est un progestatif qui imite essentiellement les effets biologiques de la progestérone d'origine endogène.
Les effets de la progestérone sur les tissus dépendent de la stimulation préalable par les estrogènes. Des récepteurs de la progestérone ont été identifiés dans tous les tissus contenant des récepteurs aux estrogènes (utérus -- myomètre et endomètre -, trompes de Fallope, vagin, vulve, seins, foie etc.). La progestérone induit la synthèse des protéines et diminue parallèlement le nombre de récepteurs des estrogènes et de la progestérone. Elle limite ainsi la stimulation excessive de croissance exercée par l'estrogène sur les tissus cibles.
La progestérone réduit non seulement le nombre de récepteurs de l'estradiol dans les organes cibles, mais elle induit aussi l'enzyme 17bêta-hydroxystéroïde-déshydrogénase, qui oxyde localement l'estradiol en estrone, métabolite dont l'action estrogénique est moins puissante.
L'utérus constitue l'un des principaux organes cibles des progestatifs, où ils induisent la phase sécrétoire de l'endomètre qui a proliféré sous l'influence des estrogènes. La baisse de la concentration des progestatifs entraîne l'expulsion de l'endomètre formé sous l'effet des estrogènes.

Association d'estradiol et de noréthistérone
L'utilisation de l'estrogène seul augmente l'incidence des hyperplasies de l'endomètre. Des études ont montré que l'association d'un progestatif durant 10 à 14 jours d'un cycle d'utilisation estrogénique diminue notablement l'incidence des hyperplasies de l'endomètre et ainsi également les saignements irréguliers et les carcinomes de l'endomètre en comparaison à la monothérapie estrogénique.
Des études cliniques ont démontré l'effet positif de l'estrogène en association avec un progestatif sur le taux de cholestérol total, les lipoprotéines de basse densité moléculaire (LDL), le taux de triglycérides et les lipoprotéines de haute densité moléculaire (HDL). Une étude catamnestique a récemment montré que l'addition d'un progestatif ne semble pas diminuer les effets cardioprotecteurs du traitement estrogénique après la ménopause.
L'utilisation de Merigest, une substitution continue associant estradiol et progestatif, conduit dans la plupart des cas à un endomètre atrophique et à une aménorrhée.
Merigest n'a pas d'effet contraceptif.

Pharmacocinétique

Absorption

Estradiol
Le valérate d'estradiol est absorbé rapidement et complètement dans le tractus gastro-intestinal, comme la plupart des estrogènes naturels.

Noréthistérone
La noréthistérone est absorbée dans le tractus gastro-intestinal et est efficace durant au moins 24 heures.

Distribution

Estradiol
Le valérate d'estradiol est lié à plus de 95% aux protéines plasmatiques. La biodisponibilité correspond à environ 3% de la dose administrée.
Des concentrations maximales sont observées en général 3-6 heures après la prise orale de doses de 1-2 mg. Les concentrations retombent à nouveau aux valeurs de base (concentrations avant traitement) après 24 heures (6-48 heures).

Noréthistérone
Des variations importantes du taux sérique de noréthistérone sont observées à n'importe quel moment après l'administration d'une dose orale de 1 mg (100-1700 pg/ml).
Les concentrations plasmatiques de la noréthistérone ne sont pas corrélées à son action pharmacologique transmise par les récepteurs de la progestérone.

Métabolisme

Estradiol
Le valérate d'estradiol est complètement transformé en 17bêta-estradiol après administration orale et parentérale; il est soumis à une hydrolyse rapide et une oxydation en estrone durant l'absorption. L'oxydation de l'estrone est réversible et un équilibre dynamique entre estradiol et estrone s'installe en faveur de l'estrone après administration orale de valérate d'estradiol. Les deux estrogènes sont surtout présents sous forme conjuguée dans le plasma (glucuronides, sulfates).

Noréthistérone
La noréthistérone est soumise à un effet de premier passage, ce qui entraîne une perte de 36% de la dose. Les métabolites les plus importants sont les différents isomères de la 5alpha-dihydro-noréthistérone et de la tétrahydro-noréthistérone. Ces derniers sont essentiellement éliminés en tant que glucuronides.

Elimination

Estradiol
L'élimination de l'estradiol et de l'estrone a lieu par voie rénale principalement sous forme conjuguée, avec une faible partie d'estradiol sous forme inchangée. La demi-vie d'élimination est d'environ 24 heures.

Noréthistérone
La noréthistérone est éliminée sous forme glucuronoconjuguée par voie rénale.
L'estradiol et la noréthistérone passent la barrière placentaire et en très faibles quantités dans le lait maternel.

Cinétique dans des situations cliniques particulières
Le catabolisme de l'estradiol et de la noréthistérone est ralenti en cas de troubles de la fonction hépatique (cf. «Précautions»).

Indications/Possibilités d'emploi

Indications reconnues
Traitement des symptômes de carence estrogénique consécutifs à une ménopause débutante ou avérée chez les patientes dont l'utérus est intact, tels que bouffées de chaleur, sudations nocturnes, tachycardie, céphalées, troubles du sommeil, labilité d'humeur et atrophie urogénitale ainsi que prophylaxie de l'ostéoporose liée à une carence en estrogènes (cf. «Propriétés/Effets»).

Posologie/Mode d'emploi

Une grossesse doit être exclue avant le début du traitement.
1 comprimé filmé 1×/d. Merigest est pris de manière continue, sans interruption entre les emballages.

Changement d'une thérapie hormonale substitutive avec des produits séquentiels
Les patientes qui étaient auparavant traitées par des produits séquentiels devraient commencer le traitement avec Merigest à la fin de la phase estro-progestative de la thérapie séquentielle sans intervalle libre de comprimés.
Merigest ne devrait normalement être utilisé que chez les femmes postménopausée de plus de 12 mois.
L'état de la ménopause peut être inconnu lors d'un changement à partir d'une thérapie séquentielle; chez certaines femmes il est encore possible d'observer une production d'estrogène endogène. Cela peut conduire à des saignements imprévus.

Limitations d'emploi

Contre-indications
Hypersensibilité à l'un des composants;
grossesse connue ou présumée;
allaitement;
carcinome mammaire diagnostiqué ou présumé;
néoplasie dépendante aux estrogènes ou aux progestatifs diagnostiquée ou présumée;
saignement génital d'origine indéterminée;
thrombophlébite active ou processus thromboemboliques actifs ou anamnestiques;
affection ou troubles de la fonction hépatique graves (y compris syndrome de Dubin-Johnson et de Rotor);
ictère gravidique idiopathique et antécédents de prurit gravidique sévère;
porphyrie.

Précautions

Mise en garde
Des études épidémiologiques ont montré que la thérapie hormonale substitutive peut comporter un risque accru de développer des thromboembolies veineuses, telles que thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire. Une évaluation soignée des bénéfices escomptés par rapport aux risques potentiels pour la patiente devrait être effectuée lors de la prescription d'une thérapie hormonale substitutive chez une femme présentant un facteur de risque pour des thromboembolies veineuses.
Les facteurs de risque globalement reconnus pour les thromboembolies veineuses comprennent une anamnèse détaillée, une anamnèse familiale (l'apparition de thromboembolies veineuses à l'âge jeune chez un parent proche peut indiquer une prédisposition génétique) ainsi qu'une obésité sévère. Le risque pour les thromboembolies veineuses augmente également avec l'âge ainsi qu'avec d'autres facteurs de risque tels que tabagisme, hypertension, troubles de la coagulation et du métabolisme lipidique. On ne dispose d'aucun consensus concernant le rôle potentiel des varices dans le développement de thromboembolies veineuses.
Le risque de thromboembolies veineuses peut être transitoirement augmenté lors d'immobilisation prolongée, d'interventions électives ou post-traumatiques majeures ou après un traumatisme sévère. L'arrêt temporaire de la thérapie hormonale substitutive, p.ex. 4 semaines avant une intervention prévue comportant un risque thromboembolique élevé, devrait être considéré en fonction du type d'intervention et de la durée d'immobilisation.

Précautions d'emploi
Comme pour tout traitement avec des hormones sexuelles, un examen général et gynécologique approfondi devrait précéder la prescription de Merigest. Des anomalies de l'endomètre et un cancer du sein doivent être exclus et les facteurs de risque doivent être dépistés (cf. «Contre-indications»).
Comme pour toute substitution hormonale poursuivie à long terme, l'examen général et gynécologique (y com­pris l'examen de l'endomètre si jugé nécessaire) est à répéter à des intervalles réguliers (au moins 1×/an).
Des mesures diagnostiques appropriées, y compris une biopsie de l'endomètre, doivent être entreprises en cas d'indication pour tout saignement vaginal persistant ou répété/irrégulier sans diagnostic clair, afin d'exclure des modifications pathologiques et de pouvoir réévaluer le traitement.
Il est possible de développer des saignements irréguliers durant les premiers mois de traitement, mais cela se normalise en général complètement. La patiente doit être examinée de manière approfondie en cas de métrorragies anormales ou de mastodynie.
Une analyse rétrospective de 51 études épidémiologiques a montré que le risque de diagnostiquer un carcinome mammaire était en légère augmentation chez les femmes qui avaient reçu ou recevaient une thérapie de remplacement hormonal (Hormone Replacement Therapy = HRT). Ces résultats peuvent être dus soit à un dépistage plus précoce, à un effet biologique de l'HRT ou à une combinaison des deux. Le risque augmente avec la durée de l'HRT et diminue graduellement durant les 5 premières années à l'arrêt de l'HRT. Chez les femmes sous HRT au moment du diagnostic, les carcinomes mammaires tendent vraisemblablement à être plus limités aux seuls seins que chez les femmes qui ne sont pas sous HRT. Chez les femmes qui ne sont pas sous HRT, âgées entre 50 et 70 ans, un carcinome mammaire est diagnostiqué chez env. 45 femmes sur 1000; le risque relatif augmente avec l'âge. Chez les patientes, qui avaient reçu une HRT pendant 5-15 ans, le nombre de cas de carcinome mammaire a augmenté de 2-12 ‰ (5 ans + 2; 10 ans + 6; 15 ans + 12); en fonction de l'âge au moment du début du traitement.
Chez les femmes qui avaient reçu une HRT combinée d'estrogènes et de gestagènes présentaient un risque équivalent ou éventuellement plus élevé de carcinome mammaire comparé aux femmes qui avaient reçu des estrogènes seuls. C'est pourquoi le rapport bénéfice/risques devrait être soigneusement évalué avant une thérapie à long terme.
Les femmes qui présentent des facteurs de risque connus intervenant dans de développement d'un cancer du sein, en particulier lors d'anamnèse familiale de premier degré positive ou une autre modification pathologique du sein corrélée à une augmentation du risque de carcinome mammaire, doivent être instruite au contrôle par palpation des seins.
Il es recommandé de procéder à une mammographie à intervalles réguliers chez les patientes présentant un risque de carcinome mammaire élevé, pour autant que le médecin traitant l'estime nécessaire sur la base des risques présents individuels.
Les patientes présentant des leiomyomes ou des fibromes de l'utérus avant la thérapie doivent être étroitement surveillées, car ces tumeurs peuvent s'hypertrophier sous une estrogénothérapie.
La prudence ainsi qu'une surveillance étroite sont de rigueur chez les patientes présentant une endométriose ainsi que celles présentant des antécédents d'épisodes dépressifs.
S'il existe une suspicion de prolactinome, ce dernier devra être exclu avant le traitement avec Merigest.
Certaines affections peuvent s'aggraver sous une hormonothérapie substitutive. Il est ainsi important que les patientes présentant ce type d'affections soient étroitement surveillées. Ces affections comprennent: hypertension, asthme, insuffisance cardiaque, troubles de la fonction hépatique et rénale, migraine et épilepsie. La thérapie substitutive devrait être interrompue en cas d'augmentation des crises épileptiques.
Il est recommandé de réévaluer le bénéfice escompté par rapport aux risques potentiels encourus par la poursuite du traitement hormonal en cas de diagnostic d'aggravation de l'affection de base dans l'un des cas précités durant la substitution hormonale.
La prudence est de rigueur chez les patientes ayant présenté un ictère et/ou un prurit en relation avec la prise d'estrogènes; si elles devaient présenter à nouveau un ictère et/ou un prurit sous Merigest, ce médicament devra être interrompu.
Un ictère existant avant ou survenant pendant une hormonothérapie substitutive devrait être scrupuleusement examiné afin d'exclure une affection hépatique sévère.
Les patientes présentant une hypertriglycéridémie familiale nécessitent d'une surveillance particulière; des mesures hypolipémiantes devraient être prises en considération avant une hormonothérapie substitutive.
L'utilisation de Merigest devrait être surveillée attentivement chez les patientes présentant des affections osseuses métaboliques accompagnées d'une hypercalcémie.
Bien que les données actuelles n'indiquent pas une influence des estrogènes et de faibles doses de progestatifs sur le métabolisme glucidique, les patientes diabétiques devraient être étroitement surveillées durant la thérapie et la nécessité d'une adaptation posologique des antidiabétiques sera évaluée.

Raisons pour une interruption immédiate de la médication
Apparition des affections, états ou symptômes décrits sous «Contre-indications», d'un ictère ou d'un prurit induit par les estrogènes ou d'une augmentation des crises épileptiques en cas d'épilepsie connue.
Apparition de premiers signes en faveur d'affections thromboemboliques tels que premier épisode de céphalées migraineuses ou de fréquence et d'intensité inhabituelles; apparition subite de troubles visuels et auditifs, proptose, diplopie.
Survenue de thromboses veineuses profondes, troubles cérebrovasculaires, embolie pulmonaire, thrombose rétinienne.
Augmentation marquée de la pression artérielle; augmentation de crises épileptiques, hépatite, hypertrophie marquée de myomes, hypertrophie hépatique avec suspicion de développement d'une tumeur hépatique, apparition de dépressions sévères, grossesse.
Il convient d'attendre environ 6 mois avant d'utiliser des produits tels que Merigest après la guérison symptomatique d'une hépatite virale.

Grossesse/Allaitement
Catégorie de grossesse X.
Il existe des indices en faveur de risques foetaux pour les estrogènes et les progestatifs, sur la base d'expériences avec les êtres humains et les animaux. Les risques dépassent largement les bénéfices thérapeutiques éventuels. Les estrogènes et progestatifs sont en outre excrétés dans le lait maternel et peuvent engendrer des effets indésirables chez le nourrisson.
Pour ces raisons, Merigest est contre-indiqué durant une grossesse existante ou présumée et ne doit pas être utilisé en période d'allaitement.

Effets indésirables

En plus des effets indésirables cités sous «Précautions» nécessitant un arrêt immédiat du traitement, les effets indésirables suivants peuvent survenir, surtout en début de traitement:

Système nerveux central

Occasionnellement: céphalées, nervosité.

Rarement: vertiges, humeur dépressive.

Système cardiovasculaire

Dans des cas isolés: troubles thromboemboliques, aggravation de varices, élévation de la pression artérielle.

Système gastro-intestinal

Occasionnellement: nausées, crampes abdominales, météorisme.

Dans des cas isolés: troubles asymptomatiques de la fonction hépatique, ictère cholestatique.
Ces effets régressent ou disparaissent complètement avec la poursuite du traitement dans la plupart des cas.

Peau et phanères

Rarement: acné, érythème cutané, chloasma et autres modifications de la pigmentation.

Système endocrinien

Occasionnellement: sensations de tension dans les seins surtout en début de traitement et régressant le plus souvent après peu de temps.

Tractus urogénital

Fréquemment: métrorragies, spotting.

Occasionnellement: modification du flux menstruel, dysménorrhée, troubles évocateurs du syndrome prémenstruel.

Autres

Rarement: oedèmes et/ou variations pondérales, modifications de la libido, douleurs dans les jambes (généralement transitoires, pendant 3-6 semaines et non liées à un processus thromboembolique), réactions allergiques.
Ces manifestations régressent dans la plupart des cas après peu de temps.

Interactions

Les médicaments inducteurs des enzymes microsomiales hépatiques tels que barbituriques, phénytoïne, hydantoïne, carbamazépine, méprobamate, phénylbutazone ou rifampicine peuvent réduire l'action des estrogènes et des progestatifs en accélérant leur métabolisme.
Les estrogènes oraux peuvent diminuer l'effet des anticoagulants et des antidiabétiques.

Surdosage

Les signes d'un surdosage estrogénique sont en général nausées, vomissements, oedèmes, sensation de tension dans les seins ainsi que métrorragies. Il n'y a pas d'antidote spécifique. Le cas échéant, le traitement sera symptomatique.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic
Les tests endocriniens et hépatiques peuvent être influencés par une thérapie estrogénique.
Rarement, certains paramètres de la coagulation tels que temps de prothrombine (TP), temps partiel de thromboplastine (PTT), facteur VII, facteur X, antithrombine III et plasminogène peuvent être influencés.

Conservation
Merigest doit être conservé à l'abri de l'humidité et pas au-dessous de 25 °C.

Numéros OICM

53158.

Mise à jour de l'information

Septembre 2001.
RL88