Propriétés/Effets

Code ATC
H01CB02
Mécanisme d'action
L'octréotide est un dérivé octapeptidique synthétique de la somatostatine naturelle; ses effets pharmacologiques sont similaires à ceux de l'hormone naturelle, mais sa durée d'action est considérablement plus longue. Elle inhibe l'hypersécrétion pathologique de l'hormone de croissance (GH) ainsi que des peptides et de la sérotonine produits au sein du système endocrinien gastroentéropancréatique (GEP).
Chez l'animal, l'octréotide inhibe la libération d'hormone de croissance, de glucagon et d'insuline de façon plus marquée que la somatostatine. Il présente de plus une plus grande sélectivité en ce qui concerne la suppression de l'hormone de croissance et du glucagon.
Il a été constaté chez le sujet sain que l'octréotide, comme la somatostatine, produisait les effets suivants:
·inhibition de la libération d'hormone de croissance (GH) stimulée par différents facteurs (arginine, effort ou hypoglycémie induite par l'insuline),
·inhibition de la libération postprandiale d'insuline, de glucagon, de gastrine et d'autres peptides du système gastroentéropancréatique (GEP), de même qu'inhibition de la sécrétion d'insuline et de glucagon stimulée par l'arginine,
·inhibition de la libération d'hormone thyréotrope (TSH [thyroid stimulating hormone]) induite par la protiréline (TRH [thyrotropin releasing hormone]).
Contrairement à la somatostatine, l'octréotide inhibe l'hormone de croissance de préférence par l'intermédiaire de l'insuline, et son administration n'entraîne pas de rebond d'hypersécrétion hormonale (p.ex. GH chez le patient acromégalique).
Pharmacodynamique
Efficacité clinique
Acromégalie
Sandostatine LAR fournit des concentrations sériques constantes et thérapeutiquement efficaces d'octréotide, ce qui entraîne une diminution des taux sériques de GH et une normalisation des taux sériques d'IGF-1 de manière constante. Chez la plupart des patients, Sandostatine LAR réduit considérablement les symptômes cliniques de la maladie tels que les céphalées, la transpiration, les paresthésies, la fatigue, les ostéoarthralgies et le syndrome du canal carpien.
Même si lors d'un traitement par des analogues de la somatostatine, il y a lieu de s'attendre à une diminution de la taille de la tumeur chez une partie des patients, tous les patients recevant ce traitement doivent être surveillés régulièrement (voir «Mises en garde et précautions»).
Chez des patients acromégaliques atteints d'un adénome hypophysaire sécrétant de la GH et non traités auparavant, un traitement par Sandostatine LAR a conduit dans la moitié des cas à une diminution du volume de la tumeur de > 20%.
L'efficacité et la sécurité de Sandostatine LAR pour le traitement de l'acromégalie après une dose unique de 10, 20 ou 30 mg a été examinée dans deux études randomisées, en double aveugle, incontrôlées menées sur 93 patients. Le critère d'efficacité primaire était le taux sérique moyen de STH après 12 heures. Les doses de 20 et 30 mg de Sandostatine LAR ont été en mesure de réduire le taux de STH à < 5 µg/l du jour 14 au jour 42.
Lors d'une prolongation ouverte consécutive, les patients ont pu recevoir jusqu'à 28 injections (à intervalles de 28 jours respectivement); les données de 87 patients sont disponibles pour cette période de traitement. Ce faisant, la dose a pu être ajustée entre 10 et 30 mg (dans des cas exceptionnels jusqu'à 40 mg) en fonction de la réponse individuelle. Sandostatine LAR a conduit sur tout l'intervalle de dosage à une suppression persistente du taux de STH. Ceci s'est également accompagné d'une baisse significative du taux d'IGF-I et d'une atténuation durable des symptômes cliniques de l'acromégalie.
Dans ces études, la tolérance de Sandostatine LAR était comparable à celle de Sandostatine administré par voie sous-cutanée.
Tumeurs fonctionnelles du système endocrinien gastropancréatique
Le traitement par Sandostatine LAR permet de contrôler de façon continue les symptômes engendrés par la maladie sous-jacente. Ce faisant, l'octréotide influence les différentes formes de tumeurs gastroentéropancréatiques de la façon suivante.
Carcinoïdes
L'administration d'octréotide peut entraîner une amélioration des symptômes, notamment du flush et de la diarrhée, accompagnée dans certains cas d'une baisse du taux plasmatique de sérotonine et d'une réduction de l'excrétion urinaire d'acide 5-hydroxy-indol-acétique.
L'efficacité et la sécurité de Sandostatine LAR à des doses de 10, 20 et 30 mg à 4 semaines d'intervalle pour le traitement d'un syndrome carcinoïde malin ont été examinées dans une étude randomisée en double aveugle en comparaison avec Sandostatine sous-cutané chez n = 93 patients. Un taux de réussite considérant l'intensité et la durée de la suppression des symptômes carcinoïdes a été défini comme critère d'efficacité. Le succès du traitement impliquait qu'au cours des 4 dernières semaines et sur un total maximum de 5 jours, un maximum de deux traitements d'urgence avec de l'octréotide administré par voie sous-cutanée soit requis dans les groupes Sandostatine LAR. Dans le groupe Sandostatine sous-cutané, le succès du traitement était avéré lorsque dans la même période, un maximum de deux augmentations de la dose sur un total de 5 jours maximum était nécessaire.
L'efficacité de Sandostatine LAR était comparable à celle de Sandostatine sous-cutané. Au terme de l'étude, le traitement avec Sandostatine sous-cutané s'est montré efficace chez. 58% des patients, avec Sandostatine LAR 10, 20 et 30 mg, chez 55%, 50% et 56% des patients.
VIPomes
Du point de vue biochimique, ces tumeurs se caractérisent par une surproduction de peptide intestinal vasoactif (VIP [vasoactive intestinal peptide]). Le traitement par l'octréotide permet, dans la plupart des cas, de diminuer les diarrhées sécrétoires graves qui en sont la manifestation typique, ce qui se traduit par une amélioration de la qualité de vie. Cet effet s'accompagne d'une diminution des troubles de l'équilibre électrolytiques liés à la diarrhée, p.ex. l'hypokaliémie, ce qui permet de supprimer l'apport hydro-électrolytique par voie entérale et parentérale. Dans certains cas, notamment dans le cas de métastases hépatiques, l'examen par scanner suggère que l'évolution tumorale a été ralentie ou stoppée, voire même que la masse tumorale a diminué. L'amélioration clinique s'accompagne généralement d'une réduction du taux plasmatique de VIP, qui peut se normaliser.
Glucagonomes
L'administration d'octréotide entraîne dans la plupart des cas une amélioration notable de l'érythème nécrolytique migrateur qui caractérise ces tumeurs. L'octréotide influence peu le léger état de diabète souvent observé chez les patients atteints de glucagonomes. En règle générale, les besoins en insuline ou en antidiabétiques oraux ne sont pas diminués. L'octréotide entraîne une amélioration des diarrhées éventuellement présentes et donc une augmentation pondérale. L'octréotide provoque souvent une baisse immédiate du taux plasmatique de glucagon. Cependant, cette baisse ne se maintient pas lors d'une administration prolongée bien que l'amélioration des symptômes persiste.
Gastrinomes/syndrome de Zollinger-Ellison
Le traitement par les inhibiteurs de la pompe à protons ou les inhibiteurs des récepteurs H2 ne permet pas toujours de prévenir les ulcérations gastriques récurrentes dues à l'hypersécrétion chronique d'acide gastrique stimulée par la gastrine; de plus, dans certains cas, il reste sans effet sur la diarrhée, qui est parfois très prononcée. Dans ces cas-là, l'octréotide peut, seul ou en association avec des inhibiteurs de la pompe à protons ou des inhibiteurs des récepteurs H2, réduire l'hypersécrétion d'acide gastrique et améliorer les symptômes, y compris la diarrhée, chez 50% des patients. Il peut aussi améliorer d'autres symptômes éventuellement causés par les peptides tumoraux, tel le flush. Chez certains patients, l'octréotide réduit le taux plasmatique de gastrine.
Insulinomes
L'octréotide entraîne une baisse de l'insuline immunoréactive circulante. Chez les patients porteurs de tumeurs opérables, l'octréotide peut contribuer à rétablir et à maintenir la normoglycémie avant l'intervention. Chez les patients porteurs de tumeurs bénignes ou malignes inopérables, le contrôle de la glycémie peut être amélioré dans certains cas sans que l'on observe simultanément une baisse durable des taux d'insuline circulante.
GRFomes
Ces tumeurs rares produisent le GRF (growth hormone releasing factor [facteur de libération de l'hormone de croissance]) seul ou associé à d'autres peptides actifs. L'octréotide a conduit, dans un des deux cas étudiés, à une amélioration des symptômes de l'acromégalie, affection qui en résulte. Cet effet est probablement basé sur une inhibition de la sécrétion de GRF et d'hormone de croissance, qui peut être associée à une régression de l'hypertrophie hypophysaire.
Tumeurs neuroendocrines avancées bien différenciées de l'intestin moyen
Des patients atteints de tumeurs métastatiques neuroendocrines bien différenciées fonctionnelles ou non fonctionnelles de l'intestin moyen ont été inclus dans une étude de phase III contrôlée contre placebo (PROMID).
85 patients ont été randomisés pour recevoir un traitement par Sandostatine LAR 30 mg toutes les quatre semaines (n = 42) ou par placebo (n = 43).
Les principaux critères d'inclusion étaient: non traité, histologiquement confirmé, inopérable localement ou avancée métastatique, bien différencié, tumeurs neuroendocrines fonctionnelles ou non fonctionnelles, carcinomes neuroendocrines fonctionnels ou non fonctionnels, tumeur primaire localisée dans l'intestin moyen ou d'origine inconnue (mais origine supposée dans l'intestin moyen après exclusion d'une tumeur primaire du pancréas, du thorax ou d'autres localisations).
L'intervalle de temps jusqu'à la progression tumorale (TTP [time to progression]) constitue le critère d'évaluation primaire, basé sur une évaluation centrale des résultats radiologiques réalisée conformément aux critères de l'OMS.
Le temps médian jusqu'à la progression tumorale dans le groupe avec Sandostatine LAR était de 14.3 mois et 5.9 mois pour le groupe avec placebo (HR = 0.36; IC à 95%, 0.21–0.61; p = 0.0001).
L'action du traitement chez les patients atteints de tumeurs fonctionnelles (HR = 0.41; IC à 95%, 0.18 à 0.92) était similaire à celle des patients atteints de tumeurs non fonctionnelles (HR = 0.32; IC à 95%, 0.15 à 0.66).
Dans la mesure où un avantage clinique significatif de Sandostatine LAR a été démontré dans l'analyse intermédiaire prévue au préalable au 18e mois, le recrutement de patients a été interrompu. Dans le bras avec Sandostatine LAR, le traitement a pu être poursuivi jusqu'à l'apparition d'une progression; dans le bras avec placebo, le traitement a pu être remplacé par un traitement actif.
La survie globale a été évaluée après un suivi supplémentaire de 4.5 ans. Il n'existe aucune différence entre les deux bras d'études.