Pharmacocinétique

Absorption
La plus grande partie d'une dose inhalée est déposée dans la cavité buccale et adhère à la muqueuse buccale. Une bouffée de 50 ml contient env. 15 µg de nicotine.
Dans des conditions de laboratoire, jusqu'à 20% (2 mg) de nicotine sont libérés d'un inhaler avec une inhalation rapide et continue pendant 20 minutes. Si l'inhaler est utilisé comme une cigarette, mais que le nombre de bouffées est 8 à 10 fois supérieur au nombre de bouffées de cigarette, env. 1 mg de nicotine est administré avec l'inhaler. La libération dépend de la température et de la quantité d'air qui passe à travers la cartouche et provoque une augmentation de la quantité de nicotine biodisponible d'env. 29% à 30 °C et d'env. 48% à 40 °C par rapport à la quantité de nicotine biodisponible à 20 °C. Mais en cas d'utilisation à volonté, des taux plasmatiques aussi élevés ne sont pas régulièrement atteints. Les grandes différences en matière de dose libérée selon les utilisateurs semblent être dues à la manipulation différente par les utilisateurs.
Env. 50% de la quantité de nicotine libérée, c.-à-d. env. 2 mg, passent dans les voies sanguines. L'absorption par la muqueuse buccale est relativement lente et n'entraîne pas les concentrations plasmatiques habituellement élevées et rapides de la fumée de cigarette.
Les valeurs moyennes représentatives des paramètres de PC pour l'inhaler figurent dans le tableau ci-dessous.

* Valeur moyenne.
** Un inhaler de 10 mg, utilisé sur une période de 11 heures, pendant 20 minutes par heure.
Chez les participants aux études ayant utilisé l'inhaler deux jours consécutifs en maintenant leurs activités quotidiennes, la concentration plasmatique de nicotine était d'env. 7 ng/ml l'après-midi. Le fait qu'ils aient inhalé la nicotine de manière superficielle et fréquente ou profonde n'a rien changé. Dans une étude sur 4 jours avec une utilisation à volonté, les concentrations étaient de 5-6 ng/ml l'après-midi.
Distribution
L'utilisation à volonté pratiquée dans les études cliniques donne des concentrations plasmatiques de nicotine de 6-8 ng/ml. Cette valeur correspond aux concentrations plasmatiques en cas de mâche chaque heure d'une Nicorette gomme à mâcher 2 mg, ainsi qu'à un tiers du taux plasmatique détecté avec la cigarette. La valeur maximale est atteinte dans les 15 minutes suivant la fin de l'inhalation.
Un état d'équilibre de 20-25 ng/ml est atteint dans des conditions de laboratoire à température ambiante avec des inhalations rapides et continues pendant 20 minutes sur une période de 12 heures.
La concentration sanguine thérapeutique de nicotine, c.-à-d. le taux sanguin qui apaise les symptômes de sevrage, dépend de la dépendance individuelle à la nicotine du patient.
Le volume de diffusion après l'administration intraveineuse de nicotine est de 2-3 l/kg. La liaison de la nicotine aux protéines plasmatiques est inférieure à 5%. Il ne faut donc pas s'attendre à ce que des changements de la liaison de la nicotine par l'utilisation de médicaments concomitants ou par une altération due à une maladie des protéines plasmatiques aient une influence significative sur la cinétique de la nicotine.
La nicotine traverse la barrière hémato-encéphalique et placentaire et passe dans le lait maternel.
Métabolisme
Les résultats des études pharmacocinétiques indiquent que la métabolisation et l'élimination de la nicotine sont indépendantes de la composition de la nicotine et que les résultats des études sur l'administration intraveineuse de nicotine peuvent être utilisés pour décrire la diffusion, le métabolisme, la métabolisation et l'élimination.
La nicotine est principalement métabolisée dans le foie. Sa métabolisation se produit également dans une moindre mesure dans les poumons et le cerveau. L'enzyme CYP2 A6 participe principalement au métabolisme de la nicotine. 17 produits de dégradation différents de la nicotine ont été identifiés, tous probablement moins efficaces que la substance initiale. Le métabolite principal dans le plasma, la cotinine, est éliminé avec une demi-vie de 14 à 20 heures et atteint des concentrations dix fois supérieures à la nicotine.
Élimination
La clairance plasmatique totale moyenne de la nicotine est de 66,6 et 90,0 l/h. La demi-vie est de 2-3 heures. Normalement, environ 10-15% de la nicotine est éliminée intacte par voie rénale. Cependant, en cas de débit urinaire accru et d'une acidification de l'urée à un pH inférieur à 5, jusqu'à 23% peuvent être éliminés. Les principaux métabolites de la nicotine éliminés par l'urine sont la cotinine et la trans-3-hydroxycotinine. Seule une petite partie de la cotinine (10-12% de la dose) est éliminée intacte par voie rénale. La cotinine est métabolisée en des substances polaires solubles à l'eau et se trouve dans l'urine (28-37% de la dose) en particulier sous forme hydroxylée (trans-3-hydroxycotinine).
Les hommes et les femmes ne présentent aucune différence en matière de pharmacocinétique.
Linéarité/non linéarité
Il n'existe aucune donnée en matière de linéarité de l'élimination de la nicotine en fonction de la dose.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
La clairance de la nicotine n'est pas affectée chez les fumeurs atteints de cirrhose hépatique et de légère insuffisance hépatique (score de Child-Pugh 5), alors qu'elle diminue en cas d'insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh 7) (la clairance globale a diminué en moyenne de 40-50%). Il n'existe aucune donnée sur la pharmacocinétique de la nicotine chez les fumeurs ayant un score de Child-Pugh supérieur à 7.
Troubles de la fonction rénale
En cas d'insuffisance rénale grave, il faut compter sur une atteinte de la clairance de la nicotine et de ses métabolites. Chez les participants à l'étude atteints de troubles rénaux graves, la clairance de la nicotine avait diminué de 50% en moyenne. Chez les patients sous hémodialyse qui fumaient, des taux de nicotine accrus ont été observés.
Patients âgés
Chez les patients âgés, une clairance globale faiblement réduite de la nicotine a été démontrée, mais les écarts varient et ne justifient pas d'adaptation globale de la dose en fonction de l'âge.