Antibiotique de la classe des glycopeptides 

Composition

1 flacon-ampoule Vancoled 500 contient: Praeparatio cryodesiccata: Vancomycinum 500 mg ut Vancomycini hydrochloridum 512,6 mg.

1 flacon-ampoule Vancoled 1000 contient: Praeparatio cryodesiccata: Vancomycinum 1000 mg ut Vancomycini hydrochloridum 1025,2 mg.

Propriétés/Effets

La vancomycine est un antibiotique bactéricide actif contre de nombreux germes Gram-positif; elle est extraite de Streptomyces orientalis. Sa formule chimique est celle d'un glycopeptide. La vancomycine exerce un effet bactéricide par inhibition de la biosynthèse de la paroi cellulaire. La vancomycine perturbe également la perméabilité des membranes cellulaires bactériennes et la synthèse de l'ARN. Il est possible que ces points d'impact différents expliquent la rareté de résistance (tant primaire que croisée) à la vancomycine.
In vitro, la vancomycine est active contre la plupart des souches des germes suivants:

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                                 CMI50      CMI90   
                                 (mg/l)     (mg/l)  
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Germes sensibles                                    
Staphylocoques (y compris                           
les souches hétérogènes                             
résistantes à la méticilline)                       
S. aureus                        0,4-1,6    0,9-3,1 
Streptocoques (p.ex. S. pyogenes)0,5        0,5     
S. pneumoniae (y compris         0,5-1,0    0,5-2,0 
les souches résistantes                             
à la pénicilline)                                   
S. agalactiae                    1,6        1,6     
Groupe viridans                  0,8        1,6     
S. bovis                         0,25       0,5     
Entérocoques (p.ex. E. faecalis) 1,6        1,6     
Clostridium difficile            1,0        2,0     
Diphthéroïdes                    0,8        0,8     
Listeria monocytogenes           0,8        1,6     
Clostridium sp.                  0,8        3,1     
Germes modérément sensibles                         
S. epidermidis                   1,6-2,0    3,1-6,3 
Actinomyces sp.                  5,0        -       
Bacillus cereus                  2,2        -       
Germes résistants                                   
Lactobacillus sp.                1,25       -       
Bactéries Gram-négatif                              
Mycobactéries                                       
Champignons                                         
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Synergie
L'association de la vancomycine avec un aminoside exerce un effet synergique sur de nombreuses souches de S. aureus, de streptocoques D non entéro-cocciques, d'entérocoques et de streptocoques du groupe viridans.

Tests de sensibilité au moyen de disques
Il faut utiliser des disques chargés de 30 µg de vancomycine. Pour l'interprétation des résultats, il est recommandé de retenir les diamètres d'inhibition suivants:
diamètre d'inhibition >11 mm= germe sensible;
diamètre d'inhibition 10-11 mm= germe de sensibilité intermédiaire;
diamètre d'inhibition <10 mm= germe résistant.
Quand on utilise une méthode par dilution successive, les directives pour l'interprétation des résultats sont les suivantes:
CMI <4 µg/ml= germe sensible;
CMI >4 µg/ml et <16 µg/ml= germe de sensibilité intermédiaire;
CMI >16 µg/ml= germe résistant.

Pharmacocinétique

Absorption
La vancomycine, hautement polaire, n'est pratiquement pas absorbée par voie orale. C'est pourquoi on l'administre par voie parentérale pour obtenir un effet systémique.

Distribution
Après injection i.v., des concentrations inhibitrices efficaces ont pu être mesurées dans les liquides pleural, péricardique, ascitique et synovial ainsi que dans l'urine et le dialysat péritonéal. En l'absence d'inflammation méningée, la proportion de vancomycine traversant la barrière hémato-encéphalique n'est que faible.
A des concentrations de 10-100 µg/ml, la vancomycine se lie aux protéines sériques à raison de 52 à 60%.
La vancomycine traverse la barrière placentaire et est excrétée dans le lait maternel.

Métabolisme/Elimination
La vancomycine n'est que faiblement métabolisée. Après administration i.v., environ 75% sont éliminés par voie rénale (filtration glomérulaire) au cours des premières 24 heures. Une réduction de la fonction rénale ralentit l'excrétion. Plus de 80% d'une dose unique injectée par voie i.v. sont éliminés dans l'urine en 24 heures. L'excrétion biliaire est insignifiante.
Chez les patients dont la fonction rénale est normale, le temps de demi-vie sérique oscille entre 4 et 6 heures.

Cinétique dans des situations cliniques particulières

Fonction rénale réduite
Le temps de demi-vie de la vancomycine peut considérablement se prolonger (jusqu'à 7,5 jours) en cas de réduction de la fonction rénale; parallèlement au traitement, il est indiqué dans de tels cas de contrôler la concentration plasmatique de la vancomycine en raison de son ototoxicité.
Environ 60% de la vancomycine administrée par voie intrapéritonéale pendant une dialyse péritonéale pénètrent dans la circulation systémique en 6 heures. Après une administration i.p. de 30 mg/kg, il est possible d'atteindre des taux sériques d'environ 10 µg/ml. Bien que la vancomycine ne soit pas éliminée activement par l'hémodialyse ou la dialyse péritonéale, il existe des rapports mentionnant une élimination par hémoperfusion ou hémofiltration.

Indications/Possibilités d'emploi

Vancoled est indiqué pour le traitement:
d'infections par des souches staphylococciques résistantes à la méticilline (résistantes aux bêtalactamines);
d'infections graves par des staphylocoques chez des personnes allergiques à la pénicilline ou chez des patients qui n'ont pas réagi à la pénicilline ou aux céphalosporines;
d'infections graves par d'autres germes sensibles à la vancomycine, résistant à d'autres antibiotiques;
pour le traitement initial en cas de présomption de souches staphylococciques résistantes à la méticilline (le traitement doit être adapté dès que les résultats des tests de sensibilité sont connus).
Vancoled est efficace dans le traitement des endocardites à staphylocoques, ainsi que dans d'autres infections provoquées par des staphylocoques, y compris en cas de septicémie ainsi que d'infections des os, des voies respiratoires inférieures, de la peau et des parties molles. Pour les infections staphylococciques localisées purulentes, les antibiotiques seront utilisés conjointement avec des mesures chirurgicales appropriées.
Vancoled est actif, seul ou associé à un aminoside, dans les endocardites provoquées par S. viridans ou S. bovis. Dans les endocardites entérococciques (E. faecalis), Vancoled n'est actif qu'en association avec un aminoside. Vancoled agit dans les endocardites diphtéroïdiques et en association avec la rifampicine et/ou un aminoside dans les débuts d'endocardite des prothèses valvulaires provoquées par S. epidermidis ou des diphtéroïdes (durée du traitement par la vancomycine 4-6 semaines).
Il est recommandé de faire des cultures pour identifier les germes en cause et tester leur sensibilité à la vancomycine.

Posologie/Mode d'emploi

On recommande une concentration de 5 mg/ml (pas plus de 10 mg/ml).
Une perfusion de 10 mg/min ou moins n'est accompagnée que d'effets indésirables réduits (voir «Effets indésirables»).

Patients avec fonction rénale normale

Adultes: La dose intraveineuse usuelle est de 500 mg toutes les 6 heures ou de 1 g toutes les 12 heures. L'administration de chaque dose ne devrait pas dépasser 10 mg/min ou s'étaler sur une période d'au moins 60 minutes (préférer le temps d'injection le plus long). Des facteurs tels que l'âge ou l'obésité peuvent nécessiter une modification de la dose quotidienne habituelle de 2 g.

Enfants: 40 mg/kg de poids corporel par jour. La dose quotidienne peut être fractionnée et répartie dans la quantité de liquide que l'enfant reçoit en 24 heures. Chaque dose doit être perfusée pendant 60 minutes au minimum.

Nouveau-nés et nourrissons: La dose quotidienne peut être réduite pour les nouveau-nés et les nourrissons. On recommande une dose initiale de 15 mg/kg et une dose d'entretien de 10 mg/kg toutes les 12 heures pendant la première semaine après la naissance et toutes les 8 heures jusqu'à l'âge d'un mois. Chaque dose devrait être administrée durant un laps de temps de 60 minutes. Un contrôle du taux sérique peut être nécessaire.

Administration intraveineuse de vancomycine associée à des aminosides: En cas d'administration avec un aminoside, la dose de vancomycine ne doit pas dépasser 500 mg toutes les 8 heures. Il faut surveiller l'apparition de signes précurseurs de néphrotoxicité et d'ototoxicité chez les malades et la posologie du médicament doit être adaptée avec précaution en cas d'insuffisance rénale.

Patients souffrant d'insuffisance rénale, patients âgés
La dose doit être adaptée pour ces patients. Une évaluation des concentrations sériques de vancomycine peut être utile à cet effet, spécialement chez les patients gravement malades dont la fonction rénale varie.
Le tableau suivant peut être utilisé pour la plupart des patients souffrant d'insuffisance rénale ou les patients âgés, à condition que la clairance de la créatinine puisse être déterminée. La dose de vancomycine (en mg) correspond à environ 15 fois le taux de filtration glomérulaire (en ml/min).

Tableau de dosage pour les adultes avec insuffisance rénale
(d'après Moellering et al., Ann. Intern. Med., 94:343, 1981)

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Clairance de la créatinine       Dose de vancomycine
ml/min.                          mg/24 heures       
----------------------------------------------------
100                              1545               
 90                              1390               
 80                              1235               
 70                              1080               
 60                               925               
 50                               770               
 40                               620               
 30                               465               
 20                               310               
 10                               155               
----------------------------------------------------

Hommes:
Poids du patient (en kg) x (140 - nombre d'années):
72 x créatinine sérique (mg/dl).

Femmes:
même formule x 0,85.
Le taux de créatinine sérique doit correspondre à un état d'équilibre de la fonction rénale. Chez les patients suivants, la valeur calculée approximativement est souvent au-dessus de la clairance effective de la créatinine: patients avec fonction rénale réduite (par exemple en cas de choc, de défaillance cardiaque grave ou d'oligurie), patients obèses ou patients souffrant d'affections hépatiques, d'oedème ou d'ascite, patients affaiblis, mal nourris ou inactifs. Dans la mesure du possible, la clairance de la créatinine devrait être déterminée directement.

Patients âgés: La baisse naturelle du taux de filtration glomérulaire avec l'âge peut conduire à une augmentation du taux sérique de vancomycine si la dose n'est pas adaptée en conséquence (voir tableau de dosage en cas de fonction rénale réduite). L'administration intrathécale de Vancoled n'a pas été étudiée.

Mode d'utilisation: En perfusion intermittente (mode de perfusion préféré).

Conseils d'utilisation

Préparation de la solution à perfuser
La substance sèche doit tout d'abord être dissoute dans 10 resp. 20 ml d'eau pour préparation injectable. Le soluté obtenu doit encore absolument être dilué avec des solutions pour perfusion compatibles et ceci en ajoutant au moins 100 resp. 200 ml de solution de dilution (voir tableau suivant).
La concentration de vancomycine ne devrait pas dépasser 10 mg/ml.

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Vancoled       Eau pour    Solution de   Durée de la
               prép. inj.  dilution      perfusion  
                           (quantité                
                           minimale)                
----------------------------------------------------
Vancoled 500   10 ml       100 ml        minimum    
                                         60 minutes 
Vancoled 1000  20 ml       200 ml        minimum    
                                         60 minutes 
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Compatibilité avec les solutions pour perfusion
Les essais réalisés ont permis d'établir que les solutions de vancomycine à 0,25% et à 0,5% sont compatibles physiquement et chimiquement avec les solutions suivantes: solution de glucose 5%; solution de glucose 5% avec NaCl 0,9%; Ringer-lactate; solution de glucose 5% avec Ringer-lactate; solution isotonique de chlorure de sodium; Ringer-acétate.

Durée de l'utilisation
En présence d'infections par des germes sensibles à la vancomycine, le succès du traitement se manifeste dans la plupart des cas dans les 48 à 72 heures. La durée du traitement dépend de la gravité de l'infection, ainsi que de l'évolution clinique et bactériologique. Le traitement devrait en principe durer au moins 3 jours, jusqu'à la disparition de la fièvre resp. des symptômes cliniques.
On recommande un traitement d'au moins 3 semaines en cas d'endocardite ou d'ostéomyélite.

Limitations d'emploi

Contre-indications
La vancomycine ne doit pas être administrée à des patients présentant une hypersensibilité connue envers la substance active.

Précautions
La vancomycine est potentiellement néphrotoxique et ototoxique, spécialement pour les patients dont les reins sont endommagés et pour les patients avec une fonction rénale normale mais traités pendant une période prolongée ou par de fortes doses, ou traités simultanément par d'autres substances ototoxiques ou néphrotoxiques.
Une ototoxicité peut apparaître chez les patients traités par la vancomycine au niveau vestibulaire et auditif et peut aller jusqu'à la perte permanente de l'audition.
Le fonctionnement du 8 ème  nerf crânien devrait être surveillé durant le traitement. La perte d'audition initiale dans le domaine des hautes fréquences ne peut être décelée que par des audiogrammes.
Des bourdonnements d'oreilles peuvent précéder l'altération de la fonction auditive. Il faut dans ce cas cesser l'administration de la vancomycine.
La vancomycine ne devrait pas être administrée à des patients présentant des troubles auditifs dans leur anamnèse.
D'autres facteurs susceptibles d'augmenter le risque de toxicité sont un âge avancé et des pertes hydriques.
L'administration prolongée de la vancomycine peut entraîner la prolifération de germes résistants. Une surveillance attentive des patients est très importante. Si une surinfection apparaît durant le traitement, il faut alors prendre les mesures appropriées.
A l'apparition de diarrhées sévères, persistantes, pendant ou après le traitement intraveineux, il faut envisager l'éventualité d'une entérocolite pseudomembraneuse qui doit être immédiatement traitée (p.ex. Vancomycine orale, 4x 250 mg par jour). L'administration de médicaments antipéristaltiques est contre-indiquée.

Grossesse/Allaitement
Catégorie de grossesse C. Il est impossible de se prononcer formellement sur l'innocuité de la vancomycine pendant la grossesse ou sur son éventuel effet sur la fertilité.
Dans le cadre d'une étude clinique contrôlée, on a évalué les possibles effets ototoxiques et néphrotoxiques de la vancomycine chez l'enfant en administrant ce médicament à des femmes enceintes toxicomanes pendant le deuxième et troisième trimestre de la grossesse en raison d'infections staphylococciques graves. La vancomycine a été mise en évidence dans le sang du cordon ombilical. Cette étude n'a montré ni troubles auditifs ni néphrotoxicité. Toutefois, comme cette étude n'a porté que sur un faible effectif de femmes qui n'ont été traitées que pendant le deuxième et le troisième mois de la grossesse, on ignore si la vancomycine induit des lésions foetales. Le chlorhydrate de vancomycine ne doit être administré à des femmes enceintes qu'en cas de nécessité absolue.
Comme la vancomycine passe dans le lait maternel, il faut l'utiliser avec prudence pendant l'allaitement. Compte tenu du risque d'effets indésirables, il faut mettre en balance le bénéfice et le risque, sans oublier de tenir compte de l'importance du médicament pour la mère.

Effets indésirables

Effets dus à la perfusion: Des réactions anaphylactoïdes comprenant chute de tension, détresse respiratoire, urticaire ou prurit peuvent apparaître pendant ou immédiatement après une perfusion rapide de vancomycine. Une rougeur de la partie supérieure du corps («red neck» resp. «red man») ou des douleurs et des crampes dans les muscles de la poitrine et du dos peuvent également survenir.
Ces réactions disparaissent en général dans les 20 minutes à quelques heures qui suivent l'arrêt de la perfusion. Comme de telles réactions n'apparaissent que très rarement avec une perfusion lente, il faut absolument veiller à diluer suffisamment la vancomycine (au moins 10 mg/ml) et perfuser durant 60 minutes au minimum (au maximum 10 mg/min). Une forte chute de tension incluant choc et plus rarement arrêt cardiaque peut se produire lorsque la vancomycine est injectée rapidement - par exemple en quelques minutes.

Reins: Seuls de très rares cas de réduction de la fonction rénale, qui s'expriment principalement par une augmentation de la concentration de la créatinine ou de l'urée sanguine, ont été rapportés, particulièrement chez des patients ayant reçu de fortes doses de vancomycine.
Quelques cas isolés de néphrite interstitielle ont été observés; la plupart de ces cas sont apparus chez des patients traités simultanément avec un aminoside ou ayant déjà une fonction rénale réduite. L'arrêt de la vancomycine provoque une baisse de l'azotémie chez la plupart des patients. Il est donc recommandé de surveiller le fonctionnement des reins des patients ayant une fonction rénale réduite ou recevant conjointement des aminosides et de choisir soigneusement la dose à administrer.

Organes sensoriels: De rares cas de dégradation passagère ou durable de l'audition pouvant aller jusqu'à la perte permanente de l'audition ont été rapportés, surtout chez des patients ayant reçu de fortes doses ou d'autres médicaments ototoxiques, ou chez lesquels une perturbation de la fonction rénale ou auditive a été constatée. Des contrôles réguliers de l'audition sont indiqués pour de tels patients. Des vertiges et des bourdonnements d'oreilles ont parfois également été observés.

Sang: On a signalé une neutropénie transitoire. Cette neutropénie est apparue normalement une semaine ou plus après le début du traitement respectivement après l'administration d'une dose totale supérieure à 25 g. Quelques cas isolés et réversibles d'agranulocytose ont été rapportés.
Chez les patients qui prennent la vancomycine de manière prolongée ou conjointement à d'autres médicaments susceptibles d'induire une neutropénie ou une agranulocytose, il faut contrôler régulièrement le nombre de leucocytes. Quelques rares cas de thrombopénie, parfois également d'éosinophilie, ont été observés.

Réactions d'hypersensibilité (voir également Effets dus à la perfusion): Exanthème et inflammations des muqueuses (avec et sans prurit) peuvent occasionnellement survenir.
On a observé de rares cas de réactions d'hypersensibilité graves, accompagnées de symptômes tels que fièvre médicamenteuse, éosinophilie, frissons et vasculite.
Les réactions d'hypersensibilité peuvent être de gravité variable et aller jusqu'au choc.
Les réactions anaphylactoïdes graves peuvent selon les circonstances nécessiter des mesures d'urgence appropriées.
On a rarement observé des cas de manifestations cutanées graves (par exemple dermatite exfoliative, dermatose bulleuse médiée par les IgA, syndrome de Stevens-Johnson) présentant un rapport temporel avec l'administration de vancomycine. Des réactions d'hypersensibilité se produisent chez 5 à 10% des patients.

Appareil gastro-intestinal: Des troubles tels que nausées et vomissements peuvent occasionnellement se manifester.
Quelques cas d'entérocolite pseudomembraneuse ont été signalés chez des patients ayant reçu la vancomycine par voie intraveineuse.

Réactions locales: Des phlébites peuvent apparaître; on peut les éviter en perfusant lentement des solutions diluées et en changeant à chaque fois de lieu d'injection. Les injections paraveineuses ou intramusculaires accidentelles sont très douloureuses et peuvent provoquer des irritations tissulaires et des nécroses.
L'administration simultanée de vancomycine et d'anesthésiques généraux a provoqué érythème, rougeur cutanée similaire à une réaction histaminique et réaction anaphylactoïde.

Interactions

La fréquence d'effets indésirables comprenant hypotension, rougeur cutanée, érythème, urticaire et prurit, en rapport avec la perfusion, augmente avec la prise conjointe d'anesthésiques généraux.
Il est recommandé de contrôler la fonction rénale ou auditive lorsque la vancomycine est administrée en même temps que des substances susceptibles d'endommager la fonction rénale ou auditive.
Ces substances comprennent en particulier les aminosides, la colistine, l'amphotéricine B, la ciclosporine, le cisplatine, la bacitracine, la polymyxine B, la viomycine, le furosémide ou l'acide étacrinique. Une faible réponse à une administration de vancomycine a été mise sur le compte d'une administration d'héparine avec la même sonde.

Surdosage

Mesures à prendre en cas de surdosage: Traitement symptomatique et maintien de la filtration glomérulaire. On peut augmenter l'élimination de la vancomycine par hémofiltration et hémoperfusion avec une résine polysulfonique.
L'hémodialyse et la dialyse péritonéale se sont avérées inefficaces.

Mesures d'urgence: Appliquer les mesures d'urgence usuelles en cas de réactions anaphylactoïdes, si possible aux premiers signes de choc.

Remarques particulières

Incompatibilités
Etant donné que la solution de vancomycine a un pH très faible (2,5-4,5), des incompatibilités chimiques ou physiques peuvent apparaître si d'autres substances y sont ajoutées. Les solutions de vancomycine peuvent se troubler lorsque les substances suivantes y sont mélangées: aminophylline, barbituriques, benzylpénicilline, hydrogénosuccinate de chloramphénicol, sel de sodium, chlorothiazide sodique, 21-dihydrogénophosphate de dexaméthasone, sel disodique, héparine sodique, 21-hydrogénosuccinate d'hydrocortisone, méticilline sodique, hydrogénocarbonate sodique, nitrofurantoïne sodique, novobiocine sodique, phénytoïne sodique, sulfadiazine sodique, sulfafurazoldiéthanolamine.
Contrôler visuellement l'absence de précipités et de colorations de toutes les solutions parentérales avant leur administration.
En cas de traitement combiné par la vancomycine et par d'autres antibiotiques, il faut administrer les préparations séparément.

Conservation
Conserver le médicament à la température ambiante (15-25 °C). Le médicament ne peut être utilisé que jusqu'à la date indiquée sur le récipient par la mention «EXP».
La solution prête à l'emploi peut être conservée au réfrigérateur (pas à plus de +8 °C) durant 24 heures. Comme elle ne contient aucun agent conservateur, la solution ne convient qu'à un usage unique. Jeter le reste de la solution si l'on n'en a prélevé qu'une partie.

Numéros OICM

53230.

Mise à jour de l'information

Novembre 1997.
RL88