Comprimés coat core

Antagoniste du calcium 

Composition

Principe actif: nisoldipine.

1 comprimé coat core Syscor CC 10 resp. 20 contient 10 mg resp. 20 mg de nisoldipine.

Excipients: excipiens pro compresso.

Propriétés/Effets

La nisoldipine, qui est le principe actif de Syscor CC, est un antagoniste du calcium appartenant au sous-groupe des dihydropyridines. Elle bloque sélectivement les canaux calciques voltage-dépendants lents. L'efficacité anti-angineuse et antihypertensive de la nisoldipine repose sur sa sélectivité vasculaire élevée, sur la vasodilatation périphérique marquée et, par conséquent, sur la réduction de la post-charge qu'elle provoque, ainsi que sur ses propriétés natriurétiques.
La nisoldipine agit de manière sélective sur la musculature lisse vasculaire, entraînant une dilatation des artères coronaires et périphériques. Des investigations ont révélé que l'action de la nisoldipine sur les vaisseaux coronaires était supérieure à celle observée au niveau périphérique. Ces observations n'ont cependant pas pu être confirmées dans des essais cliniques.
Dans le traitement des maladies coronariennes, l'action de la nisoldipine se résume de la manière suivante:
amélioration de l'apport d'oxygène au myocarde par la vasodilatation coronaire;
diminution des besoins en oxygène suite à la baisse de la post-charge;
pas d'effet inotrope négatif significatif à des doses thérapeutiques.
Dans le traitement de l'hypertension, la nisoldipine conduit principalement à une dilatation des artères périphériques, réduisant ainsi la résistance vasculaire périphérique.
CC est l'abréviation de «Coat core» (à noyau enrobé).
Les comprimés CC de nisoldipine libèrent le principe actif de façon contrôlée et prolongée, de sorte qu'il suffit d'une prise par jour. L'enveloppe à dissolution lente contient 80% du principe actif et le noyau à dissolution rapide 20% du principe actif.

Pharmacocinétique

Propriétés pharmacocinétiques générales du principe actif

Absorption
La nisoldipine est absorbée à hauteur d'au moins 87% par les muqueuses gastro-intestinales. Le jus de pamplemousse augmente la biodisponibilité des dihydropyridines en inhibant le métabolisme de premier passage (voir aussi «Interactions»).

Distribution
Le volume de distribution de la nisoldipine est de 2,7 l/­kg. La nisoldipine est liée aux protéines plasmatiques, essentiellement l'albumine, à hauteur de plus de 99%.

Métabolisme
La nisoldipine est soumise à un important métabolisme de premier passage dans le foie et dans le tractus gastro-intestinal. Après administration orale d'une solution, la biodisponibilité systémique est d'environ 4-8%. La biodisponibilité de l'énantiomère (+), qui exerce l'effet pharmacologique, est environ 5 fois supérieure à celle de l'énantiomère (-). Autrement dit, les concentrations plasmatiques du principe actif racémique reflètent presque exclusivement les concentrations de l'énantiomère (+).
On trouve de la nisoldipine non métabolisée dans le plasma 15-30 minutes après l'administration d'une solution. La nisoldipine est totalement métabolisée, il n'y a pas de principe actif inchangé décelable dans les urines.
Aucun des métabolites sauf le métabolite M 9 n'exerce d'activité pharmacologique. Chez l'animal, l'activité du métabolite M 9 représente environ 10% de celle de la nisoldipine; sa contribution à l'effet hémodynamique de la nisoldipine chez l'homme est très vraisemblablement négligeable.

Elimination
La cinétique d'élimination est linéaire à toutes les doses (les doses étudiées vont de 10 à 40 mg/jour). Les demi-vies de la nisoldipine sont d'environ 2 heures (phase β) et 10-12 heures (phase γ). En l'espace de 24 heures, environ 75-90% des métabolites sont excrétés dans les urines et environ 15% dans les selles.

Propriétés pharmacocinétiques particulières du comprimé CC
Les comprimés CC de nisoldipine libèrent le principe actif de façon contrôlée et prolongée, de sorte qu'il suffit d'une prise par jour. Le comprimé contient 80% de la dose dans l'enrobage à dissolution lente et 20% du principe actif dans le noyau à dissolution rapide.
Comparativement au comprimé laqué à libération rapide, la pharmacocinétique du comprimé CC à l'état d'équilibre se caractérise par une concentration maximale moindre et une fluctuation «maximum/minimum» environ 4 fois moindre (cette fluctuation est de 113% pour le comprimé CC contre 434% pour le comprimé laqué). A l'état d'équilibre, il existe un plateau des concentrations plasmatiques de 0 à 24 h. L'état d'équilibre est atteint dès la deuxième dose. Après une prise de 20 mg sous la forme du comprimé CC, les concentrations plasmatiques maximales de nisoldipine sont atteintes en moyenne au bout de 7,3 h et sont de 0,86 µg/l. Etant donné la résorption lente du principe actif, on observe une cinétique dite «flip-flop» après la prise du comprimé CC, c'est-à-dire que la demi-vie terminale reflète la phase de résorption. La biodisponibilité absolue de la nisoldipine du comprimé CC est de 5,5% (intervalle de confiance à 90%: de 4,8 à 6,4%). A l'état d'équilibre, la biodisponibilité relative, comparativement au comprimé pelliculé, est de 146%.
Après la prise simultanée du comprimé CC et d'aliments, on a observé une augmentation des concentrations maximales et une légère diminution de l'AUC (surface sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps) de nisoldipine. C'est pourquoi il est recommandé de prendre les comprimés à jeun.

Cinétique dans des situations cliniques particulières
(voir aussi «Posologie/Mode d'emploi»).
Chez les patients âgés, les valeurs de la C max  et de l'AUC de la nisoldipine sont environ doublées (jusqu'à + 163% et 270%, respectivement).
La fluctuation maximum/minimum n'est toutefois pas plus importante. Chez les personnes âgées, il est recommandé d'ajuster la posologie: commencer par des doses réduites et surveiller étroitement (voir aussi «Posologie/Mode d'emploi»).
Il n'existe pas de différences entre les sujets sains et les patients présentant des lésions rénales, y compris les patients anuriques hémodialysés, sur le plan des valeurs de la C max  et de l'AUC de la nisoldipine.
Autrement dit, il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie chez ces patients. Un dysfonctionnement rénal n'affecte pas la liaison de la nisoldipine aux protéines.
En cas de cirrhose du foie, les valeurs de la C max  et de l'AUC peuvent être multipliées par environ 3-4. Chez ces patients, il faut donc utiliser initialement la dose minimale (10 mg de Syscor CC une fois par jour) et assurer une surveillance étroite.

Indications/Possibilités d'emploi

Indications reconnues
1. Traitement de l'hypertension artérielle.
2. Traitement de la maladie coronarienne, angine de poitrine chronique stable.

Posologie/Mode d'emploi

Remarque générale
Il faut autant que possible ajuster le traitement suivant la gravité de la maladie et la réponse du patient.

Dose usuelle
Sauf prescription médicale contraire, les posologies recommandées chez l'adulte sont les suivantes:
1. En cas d'hypertension artérielle, la posologie initiale recommandée est de 1 comprimé de Syscor CC 10 par jour.
Si nécessaire, on peut augmenter la dose pour répondre aux besoins individuels, en procédant par paliers, généralement à des intervalles d'une semaine, jusqu'à une dose maximale de 40 mg par jour (en une seule prise).
2. En cas d'angine de poitrine chronique stable, la dose initiale recommandée est de 1 comprimé de Syscor CC 10.
La dose quotidienne recommandée est de 20-40 mg par jour (en une seule prise).
Chez les patients précédemment traités par les comprimés laqués de Syscor, on peut sans problème passer aux comprimés CC, à la dose initiale recommandée de 10 mg par jour en cas d'hypertension ou de 20 mg par jour en cas d'angine de poitrine.

Instructions spéciales pour le dosage
La nisoldipine est métabolisée dans le foie. C'est pourquoi, en cas de lésion hépatique (lésion hépatique grave: voir «Précautions»), il est recommandé d'utiliser initialement une dose faible de 10 mg une fois par jour pour l'hypertension et l'angine de poitrine. Il faut soigneusement surveiller l'état clinique, étant donné que l'effet du médicament peut être renforcé ou prolongé.
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas de lésion rénale.
Les concentrations plasmatiques de nisoldipine peuvent être augmentées chez les patients âgés (voir aussi «Pharmacocinétique»). C'est pourquoi, dans ces cas, il faut utiliser initialement une dose de 10 mg par jour et surveiller l'effet du traitement.

Mode d'administration
Il faut prendre les comprimés de Syscor CC une fois par jour, sans les croquer, à des intervalles d'environ 24 heures (c'est-à-dire toujours à la même heure), avec un peu de liquide, à jeun. Si la prise à jeun est impossible, il faut être prudent lors de l'augmentation des doses. Etant donné la forme galénique, il ne faut en aucun cas ouvrir, croquer ou mâcher les comprimés ou les ouvrir par toute autre méthode.

Limitations d'emploi

Contre-indications
Ne pas utiliser Syscor CC en cas d'insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la NYHA, de choc cardio-vasculaire ou d'hypersensibilité à la nisoldipine ou à un autre composant.
Traitement concomitant par la rifampicine (voir «Interactions»).
Traitement concomitant par la phénytoïne (voir «Interactions»).
Traitement concomitant par le kétoconazole et vu la possibilité d'interaction similaire, traitement concomitant par l'itraconazole ou le fluconazole (voir «Interactions»).

Précautions
Il faut avaler le comprimé CC de nisoldipine entier, et ne jamais le croquer, le mâcher ou l'ouvrir (voir «Mode d'administration»).
En cas de perturbation grave des fonctions hépatiques, l'effet peut être renforcé et prolongé. C'est pourquoi ces patients doivent être traités par la dose minimale de Syscor CC (10 mg) et faire l'objet d'une surveillance médicale étroite.
La prudence s'impose en cas de diminution importante de la pression artérielle (hypotension sévère: pression artérielle systolique inférieure à 90 mmHg). Aucune expérience concernant les patients atteints de crises hypertensives n'est disponible. Comme pour d'autres antagonistes du calcium, des ischémies coronariennes à répétition peuvent survenir après la prise de nisoldipine, en particulier chez des patients souffrant de crise hypertensive ou de cardiopathie ischémique.
La prudence s'impose également en cas d'insuffisance cardiaque manifeste et de rétrécissement aortique serré: les études hémodynamiques aiguës menées avec la nisoldipine chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque de classe II-IV de la NYHA n'ont certes pas montré d'effet inotrope négatif, mais il n'existe pas de données cliniques suffisantes concernant l'emploi de Syscor CC en cas d'insuffisance cardiaque. C'est pourquoi, en cas d'insuffisance cardiaque ou de dysfonctionnement du ventricule gauche, l'utilisation de Syscor CC doit être prudente, surtout en association avec des bêta-bloquants (voir «Interactions» et «Contre-indications»).
En raison d'une augmentation de la mortalité, les antagonistes du calcium à libération rapide du sous-groupe des 1,4-dihydropyridines sont contre-indiqués en cas d'infarctus du myocarde aigu et dans les 30 jours qui suivent. On se demande actuellement s'il faut également compter avec une augmentation de la mortalité lors d'un traitement par des antagonistes du calcium à libération prolongée du sous-groupe des 1,4-dihydropyridines. Par conséquent, il faut surveiller avec beaucoup d'attention les patients souffrant d'un infarctus aigu traités par des antagonistes du calcium à libération prolongée du sous-groupe des dihydropyridines (y compris Syscor CC 10/20).
En raison de l'expérience limitée en pédiatrie, Syscor CC ne doivent pas être utilisés chez les enfants.
Compte tenu des réactions variables suivant les individus, la participation active au trafic automobile ou l'utilisation de machines peuvent être entravées. Cela est plus particulièrement le cas au début ou lors d'un changement de traitement, ainsi que sous l'effet simultané de l'alcool.

Grossesse/Allaitement
Catégorie de grossesse C.
Des études chez l'animal ont montré des effets indésirables pour le foetus (tératogénicité, embryotoxicité ou autres) et il n'y a pas d'études contrôlées chez la femme.
Syscor CC ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.
On ne dispose à ce jour d'aucune donnée concernant l'utilisation du médicament en période d'allaitement.
La nisoldipine passe vraisemblablement dans le lait maternel et ne doit donc pas être utilisée en période d'allaitement. On manque également d'informations relatives à des effets potentiels de la substance sur le nourrisson.

Effets indésirables

Les effets indésirables surviennent surtout au début du traitement et/ou à forte dose. Ils sont généralement bénins et transitoires.
On note souvent:

au niveau du SNC: maux de tête (19,4%), vertiges;

au niveau de la peau: oedèmes périphériques (15,3%).
Les oedèmes malléolaires, qui résultent de l'effet vasodilatateur, disparaissent spontanément au plus tard après l'arrêt du traitement.
Occasionnellement, on note:

au niveau cardiovasculaire: palpitations, hypotension, tachycardie;

au niveau du SNC: fatigue, paresthésies;

au niveau gastro-intestinal: troubles gastro-intestinaux;

au niveau de la peau: flush (rougeur du visage, sensation de chaleur), réactions cutanées;

autres: dyspnée, myalgie.
Comme les autres médicaments vasoactifs, Syscor CC peut provoquer, exceptionnellement, des douleurs thoraciques après la prise (ces douleurs sont parfois de type angineux). Dans ces cas, le traitement par Syscor CC doit être arrêté.
Dans quelques cas, on a observé une augmentation du taux sérique des transaminases et de la diurèse. Rarement peuvent apparaître des réactions systémiques anaphylactiques accompagnées d'oedème angioneurotique. Ces effets indésirables sont généralement réversibles après l'arrêt du traitement.
Comme d'autres antagonistes du calcium, Syscor CC peut exceptionnellement provoquer une hyperplasie des gencives et une gynécomastie.
Dans quelques cas de fertilisation in vitro, des modifications biochimiques réversibles de la tête des spermatozoïdes, susceptibles d'être à l'origine d'une insuffisance fonctionnelle de ces derniers, ont été associées à l'utilisation de la nifédipine, un antagoniste du calcium similaire de la nisoldipine. Chez les hommes dont la capacité de procréation in vitro est restée sans succès et dont aucune autre explication à ces échecs répétés n'a été trouvée, on peut considérer la nisoldipine comme étant une cause possible.

Interactions

L'effet hypotenseur de Syscor CC peut être renforcé par d'autres médicaments antihypertenseurs et par la cimétidine, mais non la ranitidine. Chez les patients recevant de telles associations médicamenteuses, une surveillance régulière est donc tout particulièrement recommandée. Le cas échéant, il faut ajuster la dose de Syscor CC.
On n'a jamais décrit d'interaction pharmacocinétique avec le propranolol, mais une interaction pharmacodynamique est possible (par exemple éventuels effets additifs).
Le jus de pamplemousse inhibe la dégradation oxydative des dihydropyridines. Si Syscor CC est pris avec du jus de pamplemousse, on peut donc noter, dans les 6-8 heures suivantes, une concentration plasmatique plus élevée et un renforcement de l'effet; l'AUC est augmentée de 66%.
Syscor CC ne modifie pas la pharmacocinétique de la quinidine, alors que la quinidine peut provoquer une légère diminution de l'AUC de Syscor CC. Cette interaction n'a vraisemblablement qu'un faible retentissement clinique, mais, chez les patients qui reçoivent en même temps ces deux médicaments, il ne faut pas oublier d'augmenter éventuellement la dose de Syscor CC pour obtenir l'efficacité clinique souhaitée.
La prise concomitante chronique de phénytoïne diminue la biodisponibilité de la nisoldipine (l'AUC de la nisoldipine est diminuée de 90%); il ne faut donc pas utiliser en même temps de la phénytoïne et de la nisoldipine (voir aussi «Contre-indications»).
L'expérience acquise avec la nifédipine, un autre antagoniste du calcium, permet de penser que la clairance de la nisoldipine peut être diminuée en cas d'administration simultanée de diltiazem; il faut donc utiliser cette association avec prudence et envisager une diminution de la dose de nisoldipine.
En raison de l'induction enzymatique qu'elle exerce, la rifampicine accélère le métabolisme de la nisoldipine et par conséquent, la nisoldipine ne doit pas être administrée en même temps que la rifampicine.
L'administration concomitante de 200 mg de kétoconazole, un inhibiteur du cytochrome CYP3A4, augmente de plus de 20 fois la biodisponibilité de la nisoldipine. Les deux médicaments ne doivent pas être administrés simultanément. Après la fin d'un traitement précédent par le kétoconazole, il est conseillé d'observer un intervalle d'une semaine avant d'administrer la nisoldipine. Etant donné que l'itraconazole et le fluconazole ont le même effet inhibiteur sur le CYP3A4, il faut s'attendre avec la nisoldipine à la même forte interaction que celle observée lors de l'administration concomitante de kétoconazole. C'est pourquoi l'itraconazole et le fluconazole ne doivent pas être administrés en même temps que la nisoldipine.
Aucune étude concernant l'interaction entre la nisoldipine et l'érythromycine n'a été réalisée. Toutefois, la possibilité d'une interaction ne peut être exclue vu que les deux médicaments sont métabolisés par le biais du CYP3A4.
Au vu de l'expérience acquise avec la nimodipine, un composé apparenté de type dihydropyridine, il faut s'attendre à ce que la prise simultanée d'acide valproïque inhibe le métabolisme de la nisoldipine et augmente sa concentration plasmatique. Etant donné que la carbamazépine et le phénobarbital diminuent la concentration plasmatique de nimodipine, l'action de la nisoldipine pourrait elle aussi être diminuée par l'administration simultanée de cet anticonvulsivant.

Surdosage

A ce jour, on n'a jamais signalé de surdosage en Syscor CC.

Symptômes
Les symptômes de surdosage en nisoldipine peuvent être les suivants: chute tensionnelle, choc et troubles du rythme cardiaque (tachycardie et bradycardie) ainsi que troubles de la conscience pouvant aller jusqu'au coma.

Traitement du surdosage chez l'homme
En cas de surdosage en nisoldipine, il faut mettre en ­oeuvre des mesures d'ordre général, comme lavage d'estomac avec administration de charbon médicinal et maintien des fonctions vitales (oxygénothérapie, éventuellement respiration artificielle; substitution volémique).
Les troubles du rythme cardiaque, en particulier la bradycardie, peuvent au besoin être traités de façon symptomatique par des bêta-sympathomimétiques. Si ces troubles représentent un danger pour le patient, il faut recourir à un stimulateur cardiaque, à titre provisoire.
En cas d'hypotension consécutive à un choc cardiogénique et à la vasodilatation artérielle, il faut administrer du calcium par voie intraveineuse, au besoin à plusieurs reprises, à raison de 10-20 ml d'une solution de gluconate de calcium à 10%. Cela peut provoquer une augmentation de la calcémie (augmentation qui se situe encore dans la fourchette normale ou qui la dépasse légèrement). Si l'effet est insuffisant, on peut administrer en plus des sympathomimétiques vasoconstricteurs tels que dopamine ou noradrénaline. Il faut ajuster la posologie de ces médicaments suivant l'effet clinique observé.
La nisoldipine n'est pas dialysable (taux de liaison aux protéines supérieur à 99%).
Etant donné que le volume de distribution chez un adulte de 70 kg est d'environ 300 litres, le traitement extracorporel de l'intoxication par hémoperfusion ou plasmaphérèse est très vraisemblablement inefficace.

Remarques particulières

Comme cela a été décrit pour d'autres dihydropyridines, la nisoldipine peut provoquer une augmentation fausse des taux urinaires d'acide vanylmandélique déterminés par spectrophotométrie. En revanche, le résultat du dosage par chromatographie liquide à haute performance n'est pas affecté.

Conservation
Le principe actif photosensible des comprimés CC est protégé de la lumière tant à l'intérieur qu'à l'extérieur de l'emballage; il faut néanmoins laisser les comprimés CC dans le film jusqu'au moment de la prise.
Le médicament doit être conservé dans l'emballage original à température ambiante (15-25 °C) dans un lieu sec et hors de la portée des enfants.
Le médicament ne peut être utilisé au-delà de la date imprimée sur l'emballage avec la mention «EXP».

Numéros OICM

53291.

Mise à jour de l'information

Juin 1999.
CPI 4/II/1038913/RL88