Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du mycophénolate mofétil a été étudiée chez des transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques.
Le profil pharmacocinétique de l'acide mycophénolique est identique chez les transplantés rénaux et les transplantés cardiaques.
Chez des transplantés hépatiques ayant reçu une dose de 1,5 g de mycophénolate mofétil par voie orale ou 1,0 g par voie intraveineuse, les concentrations sanguines d'acide mycophénolique sont identiques à celles observées chez des transplantés rénaux après administration d'une dose de 1 g par voie orale ou i.v.
Au cours de la phase immédiatement postérieure à la transplantation (<40 jours après la greffe), l'AUC moyenne du MPA chez les greffés du rein, du cœur et du foie était inférieure de 30% environ et la Cmax inférieure de 40% environ aux valeurs correspondantes enregistrées lors de la phase plus tardive (3-6 mois après la greffe). C'est ce qu'on appelle la non stationnarité pharmacocinétique du MPA. La relation concentration-effet (inhibition de l’IMPDH) s’est avérée indépendante de l’âge.
Absorption
Après administration orale, le mycophénolate mofétil est rapidement et en grande partie absorbé, puis transformé, par une métabolisation présystémique complète, en MPA, son métabolite actif. Après sa prise orale, le mycophénolate mofétil n'est pas décelable dans le plasma.
Du fait du cycle entéro-hépatique, on observe en général 6-12 heures après l'administration un deuxième pic de concentration plasmatique du MPA. Après administration intraveineuse de CellCept, il faut également s'attendre à une réabsorption entéro-hépatique partielle.
La biodisponibilité absolue de l'acide mycophénolique après administration orale de mycophénolate mofétil est de 94%.
La prise de nourriture n'a eu aucune influence sur l'ampleur de l'absorption (AUC du MPA) du mycophénolate mofétil administré à des transplantés rénaux à raison de 1,5 g deux fois par jour. La concentration maximale du MPA (Cmax) a toutefois diminué de 40% en présence de nourriture.
Les capsules, les comprimés pelliculés et la suspension sont bioéquivalents.
L'AUC du MPA chez des transplantés rénaux ayant reçu une perfusion intraveineuse de 1 g de CellCept deux fois par jour pendant la phase immédiatement postérieure à la greffe est comparable aux valeurs recueillies après administration orale de 1 g de CellCept deux fois par jour.
Distribution
A des concentrations cliniquement significatives, le MPA est lié à 97% à l'albumine plasmatique. Cette valeur dépend de la fonction rénale. Des modifications de la liaison à l'albumine après le début du traitement pourraient expliquer la variabilité de la pharmacocinétique du MPA. Au domaine de concentration du MPAG (glucuronide du MPA) observé chez les transplantés rénaux stabilisés, le MPAG est lié à 82% à l'albumine plasmatique. A des concentrations de MPAG plus élevées, telles qu'elles sont par exemple constatées chez des patients dont le greffon devient fonctionnel avec retard ou chez les graves insuffisants rénaux, la fraction liée in vitro n'est que de 62%.
Métabolisme
Après administration orale, le mycophénolate mofétil est entièrement métabolisé en MPA actif au niveau présystémique. Après administration intraveineuse, le mycophénolate mofétil est également rapidement et entièrement métabolisé en MPA.
Dans le foie, le MPA est transformé principalement par la glucuronyl transférase (l'isoforme UGT1A9) en glucuronide phénolique du MPA (MPAG), lequel n'est pas pharmacologiquement actif. In vivo, le MPAG est reconverti en MPA libre par la recirculation entéro-hépatique; une faible proportion d'acylglucuronide (AcMPAG) est également formée. L'AcMPAG est pharmacologiquement actif et est suspecté d'être responsable de certains effets indésirables du MMF (diarrhée, leucopénie).
Élimination
Environ 93% de la dose sont éliminés par les reins, en grande partie sous forme de MPAG, tandis que 5,5% environ le sont avec les fèces. Le MPAG sécrété dans la bile est soumis à un cycle entéro-hépatique. La détermination de la demi-vie (t½) du MPA est rendue difficile par la présence d'un cycle entérohépatique; c'est pourquoi seules des valeurs approximatives peuvent être indiquées. Chez les volontaires sains et les patients atteints de maladies auto-immunes, des valeurs de clairance d'environ 10,6 l/h et 8,27 l/h respectivement, ainsi que des demi-vies de 17 h ont été observées. Chez les patients transplantés, les valeurs de clairance moyennes étaient plus élevées (intervalle: 11,9-34,9 l/h) et les demi-vies moyennes plus courtes (5-11 h), avec peu de différence entre les patients transplantés rénaux, hépatiques et cardiaques. Pour chaque patient, ces paramètres d'élimination dépendent, entre autres facteurs, de la nature du traitement concomitant éventuel par d'autres immunosuppresseurs, du temps écoulé depuis la transplantation, de la concentration plasmatique d'albumine et de la fonction rénale. Ces cofacteurs peuvent expliquer pourquoi une exposition plus faible est observée lors de l'administration concomitante de CellCept et de ciclosporine (voir «Mises en garde et précautions») et pourquoi les concentrations plasmatiques ont tendance à augmenter avec le temps par rapport aux valeurs observées immédiatement après la transplantation (voir «Pharmacocinétique – Absorption»).
L'élimination du MPA dépend de différentes protéines de transport. Les polypeptides transporteurs d'anions organiques (OATPs) et la protéine 2 associée à la multirésistance aux médicaments (MRP2 = multidrug resistance-associated protein 2) participent à l'excrétion du MPA; des isoformes de l'OATP, la MRP2 et la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP = breast cancer resistance protein) sont des transporteurs associés à l'excrétion biliaire des glucuronides. La protéine 1 associée à la multirésistance aux médicaments (MRP1) peut également transporter le MPA, mais sa contribution semble limitée au processus d'absorption. Dans le rein, le MPA et ses métabolites interagissent fortement avec les transporteurs rénaux d'anions organiques.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction rénale
Dans une étude effectuée avec une dose unique (6 sujets par groupe), l'AUC du MPA chez des transplantés rénaux atteints de grave insuffisance rénale chronique (taux de filtration glomérulaire <25 ml/min/1,73 m²) était de 28-75% supérieure à l'AUC enregistrée chez des personnes saines ou des patients souffrant d'une insuffisance rénale moins sévère. L'AUC du MPAG était également accrue. L'augmentation moyenne de l'AUC du MPA chez les graves insuffisants rénaux était comparable à celle enregistrée lorsque la dose de mycophénolate mofétil avait été portée de 2 à 3 g par jour.
Patients avec retard fonctionnel du greffon
Chez les patients ayant présenté un retard fonctionnel du greffon, l'AUC0-12 moyenne du MPA était comparable à celle de transplantés chez lesquels un tel retard n'avait pas été observé, mais l'AUC0-12 du MPAG était deux à trois fois plus élevée que chez ces derniers.
Aucune donnée n'est disponible en ce qui concerne les transplantés cardiaques ou hépatiques présentant une insuffisance rénale chronique sévère.
Troubles de la fonction hépatique
Une cirrhose hépatique légère à modérée (classes A et B de la classification de Child-Pugh) n'a pas influé sur la pharmacocinétique du MPA et du MPAG. Il n'a pas été mené d'études chez des patients présentant une grave atteinte du parenchyme hépatique et un trouble fonctionnel aigu.
Enfants et adolescents
Une étude ouverte réalisée chez 33 receveurs pédiatriques de greffon rénal a évalué l’innocuité, la tolérance et l’efficacité d’une prise à long terme de CellCept. Chaque patient a été classé dans l’un des trois groupes d’âge (de 3 mois à <6 ans, de 6 ans à <12 ans et de 12 à 18 ans) et a reçu l’un des trois niveaux de dose (15 mg/kg, 23 mg/kg ou 30 mg/kg, deux fois par jour). Les résultats de l’étude ont été établis au bout d’un ou de deux ans, jusqu’à ce que l’étude ait été arrêtée prématurément car des recommandations de dose plus spécifiques ont pu être énoncées. Parmi ces patients, 26 ont terminé l’étude de suivi, dans laquelle ils ont pu poursuivre le traitement à raison d’une dose de 23 mg/kg deux fois par jour – dans l’ensemble, ces patients ont reçu pendant environ trois ans un traitement par CellCept (durée combinée des deux études). Ces études ont révélé que la dose à laquelle est prévue une AUC0-12 du MPA qui se rapproche le plus de l’exposition cible de 27,2 h⋅μg/ml était de 600 mg/m2 et que les doses calculées à l’aide de la surface corporelle estimée réduisaient d’environ 10% le coefficient de variation. C’est pourquoi la posologie calculée à l’aide de la surface corporelle est préférée à la posologie calculée à l’aide du poids.
Les paramètres pharmacocinétiques de CellCept ont été évalués chez 55 transplantés rénaux de services de pédiatrie (âgés de 1 an à 18 ans) auxquels avaient été administrés par voie orale 600 mg de mycophénolate mofétil par m2 deux fois par jour (1 g deux fois par jour au maximum). Avec cette dose, l'AUC du MPA a été semblable à celle enregistrée chez des transplantés rénaux adultes qui avaient reçu CellCept à raison de 1 g deux fois par jour au cours des phases post-transplantation précoce et tardive. Les AUC du MPA ont été semblables dans tous les groupes d'âge au cours des phases post-transplantation précoce et tardive.
Patients âgés (≥65 ans)
Sur la base de données d'études limitées, la pharmacocinétique du mycophénolate mofétil et de ses métabolites était inchangée chez les transplantés âgés par rapport aux transplantés plus jeunes.