Composition

Principes actifs
Amphotéricine B liposomale.
Excipients
Phosphatidylcholine de soja hydrogénée, cholestérol, distéaroyl phosphatidylglycérol (sel de sodium), αtocophérol, saccharose, succinate disodique hexahydraté, hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique.
Chaque flacon d'AmBisome contient un maximum de 8,5 mg de sodium et 0,9 g d'hydrates de carbone digestibles.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement des mycoses systémiques graves et/ou profondes dues à des agents pathogènes sensibles à l'amphotéricine B (voir «Propriétés/Effets»).
Traitement empirique des suspicions de mycose chez les patients neutropéniques fébriles.

Posologie/Mode d’emploi

La posologie d'AmBisome est spécifique au produit et NE doit par conséquent PAS être appliquée à d'autres médicaments contenant de l'amphotéricine B. AmBisome NE peut PAS être remplacé par d'autres préparations à base d'amphotéricine.
La posologie d'AmBisome doit être ajustée aux besoins individuels de chaque patient. Il est impératif de suivre les recommandations thérapeutiques applicables.
Adultes
La posologie et la durée du traitement sont fonction de la nature des agents pathogènes et de la gravité de l'affection.
Les doses d'AmBisome recommandées pour les différentes indications sont indiquées ciaprès:
Mycoses systémiques et/ou profondes (y compris à Aspergillus [y compris aspergillose pulmonaire invasive], Candida, Cryptococcus): le traitement est habituellement instauré avec une dose journalière de 3 à 5 mg/kg de poids corporel, selon l'état clinique, et pour une période d'au moins 14 jours.
Mucormycoses: En cas de suspicion d'une infection ou d'infection confirmée, le traitement est instauré à une dose de 5 à 10 mg/kg en administration journalière, selon l'état clinique. Chez les patients présentant une atteinte du SNC ou ayant subi une transplantation d'organe solide, une dose de 10 mg/kg est administrée chaque jour. Une augmentation progressive de la dose est à éviter, c'est-à-dire que la dose journalière totale voulue doit être administrée dès le jour 1. La durée du traitement doit être définie au cas par cas.
On ne dispose que de données limitées concernant la sécurité et l'efficacité d'AmBisome dans le traitement des mucormycoses à ces doses relativement fortes. Par conséquent, il convient d'évaluer le rapport bénéfice/risque pour le patient individuel afin de déterminer si le bénéfice potentiel du traitement l'emporte sur le risque connu de toxicité accrue à des doses relativement fortes d'AmBisome (voir «Mises en garde et précautions»).
Méningite à cryptocoques chez les patients infectés par le VIH:
Traitement d'induction standard: la dose recommandée est de 3 à 6 mg/kg/jour d'AmBisome en association avec d'autres antimycosiques pendant au moins 14 jours, conformément aux recommandations thérapeutiques internationales.
Traitement d'induction à haute dose: administration d'une dose unique de 10 mg/kg d'AmBisome au jour 1, en association avec 100 mg/kg/jour de flucytosine et 1200 mg/jour de fluconazole, tous deux administrés pendant 14 jours.
A l'issue de la phase d'induction de 2 semaines, les patients doivent recevoir 800 mg de fluconazole par jour pendant 8 semaines, et ensuite à une dose de 200 mg par jour selon l'avis du médecin traitant (voir «Propriétés/Effets»).
Traitement empirique des suspicions de mycose en cas de neutropénie fébrile: la dose quotidienne recommandée est de 3 mg/kg. En fonction de la maladie sous-jacente, de l'état clinique et de l'âge du patient, on peut administrer AmBisome sur une période de 10 à 14 jours ou jusqu'à régression de la neutropénie.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
La pharmacocinétique de l'amphotéricine B liposomale n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. On ne peut par conséquent émettre aucune recommandation posologique (voir «Mises en garde et précautions»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Dans le cadre d'études cliniques, AmBisome a été administré à des patients souffrant d'une insuffisance rénale préexistante (y compris des patients à insuffisance rénale sous dialyse) à une dose de 1 à 5 mg/kg/jour, sans qu'il soit nécessaire d'ajuster la posologie ou l'intervalle entre les doses (voir «Mises en garde et précautions»).
Patients âgés
Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.
Enfants et adolescents
Chez les enfants de 2 ans et plus ainsi que chez les adolescents, la dose à administrer par kg de poids corporel correspond à celle chez les adultes.
Chez les enfants de moins de 2 ans, on ne dispose pas de données suffisantes pour attester de la sécurité et de l'efficacité d'AmBisome. Une utilisation dans ce groupe d'âge ne doit donc s'effectuer qu'après une évaluation attentive du rapport bénéfice-risque.
Mode d'administration
AmBisome doit être administré en perfusion intraveineuse de 30 à 60 minutes. Pour les posologies supérieures à 5 mg/kg/jour, une perfusion intraveineuse de deux heures est recommandée (cf. «Mises en garde et précautions»). Les concentrations recommandées pour la perfusion intraveineuse vont de 0,20 mg/ml à 2,00 mg/ml d'amphotéricine B administrée sous forme d'AmBisome. Pour des remarques concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant son administration, voir «Remarques concernant la manipulation».

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients, sauf si, de l'avis du médecin, l'infection à traiter présente un risque mortel et ne peut être traitée que par AmBisome.
AmBisome ne doit pas être utilisé en cas de mycoses ordinaires superficielles, ou en cas de mycoses cliniquement indétectables ne pouvant être confirmées que par des tests sanguins ou cutanés.

Mises en garde et précautions

Généralités
AmBisome est moins toxique que l'amphotéricine B conventionnelle, notamment eu égard à la néphrotoxicité. Néanmoins, des effets indésirables, y compris des effets indésirables rénaux, peuvent également survenir sous AmBisome.
Dans des études dans lesquelles une posologie de 3 mg/kg/jour d'AmBisome était comparée à des posologies plus élevées (5, 6 ou 10 mg/kg/jour), une nette augmentation de l'incidence d'hypercréatininémie, hypokaliémie et hypomagnésémie a été observée dans les groupes ayant reçu les doses plus fortes.
Il est recommandé de faire des contrôles réguliers des électrolytes sériques, notamment du potassium et du magnésium, ainsi que des fonctions rénale et hépatique et de l'hématopoïèse. Ces contrôles s'avèrent particulièrement importants chez les patients traités simultanément par d'autres médicaments néphrotoxiques (voir «Interactions»). En cas d'une altération cliniquement significative de la fonction rénale ou d'une détérioration d'autres paramètres, il convient d'envisager une réduction de la dose ou une interruption ou un arrêt définitif du traitement.
Réactions sévères liées à la perfusion
Des réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes ont été observées en relation avec la perfusion d'AmBisome. En cas de survenue d'une réaction anaphylactique/anaphylactoïde grave, la perfusion doit immédiatement être interrompue et le patient ne doit plus recevoir d'autres perfusions d'AmBisome.
D'autres réactions sévères liées à la perfusion peuvent également survenir durant l'administration de médicaments contenant de l'amphotéricine B, y compris AmBisome. On a constaté en ce cas le plus fréquemment de la fièvre et des frissons, plus rarement un ou plusieurs des symptômes suivants: oppression dans la poitrine ou douleurs thoraciques, dyspnée, bronchospasmes, flushs, tachycardie, hypotension et douleurs musculosquelettiques (décrites comme arthralgie, dorsalgies ou douleurs osseuses). Ces symptômes disparaissent rapidement après la fin de la perfusion et ne réapparaissent pas obligatoirement avec chaque nouvelle dose.
Dans le cadre de deux études comparatives en double aveugle, l'incidence de réactions liées à la perfusion chez des patients qui étaient traités par AmBisome était significativement moindre que chez des patients qui avaient reçu de l'amphotéricine B conventionelle ou du complexe lipidique d'amphotéricine B.
Bien que les réactions liées à la perfusion sous AmBisome ne soient généralement pas sévères, il est recommandé de prendre les mesures de précaution qui s'imposent en matière de prévention et de traitement. L'expérience clinique a montré que ces réactions peuvent être efficacement prévenues ou traitées par les mesures suivantes:
·ralentissement des vitesses de perfusion (administration sur deux heures),
·diphénhydramine, paracétamol, péthidine et/ou hydrocortisone.
Des réactions sévères liées à la perfusion peuvent cependant nécessiter l'arrêt définitif d'AmBisome.
Néphrotoxicité
L'amphotéricine B est néphrotoxique. En cas d'utilisation d'amphotéricine B conventionnelle, le taux de filtration glomérulaire diminue presque toujours au début du traitement (jusqu'à 40%). Chez la plupart des patients traités, elle reste basse pendant toute la durée de la thérapie. On aboutit en même temps à l'augmentation de la concentration sérique de substances éliminées par voie urinaire, telles que la créatinine et l'urée. On observe occasionnellement des troubles de la fonction rénale qui persistent après la fin du traitement. Chez environ 20% des patients, cela peut conduire à une hypokaliémie par suite d'une acidose rénale.
Pour AmBisome aucune filtration glomérulaire ni sécrétion rénale n'a lieu, à cause de la taille des liposomes, de sorte qu'une interaction entre l'amphotéricine B et les cellules des tubules distaux est évitée et le potentiel néphrotoxique est donc réduit par rapport à l'amphotéricine B conventionnelle. Dans deux études en double aveugle, l'incidence d'une néphrotoxicité (définie comme une élévation du taux sérique de créatinine de plus du double de la valeur initiale) sous AmBisome était significativement plus faible (chaque fois p < 0,001) que sous amphotéricine B conventionnelle (18,7% versus 33,7%) ou complexe lipidique d'amphotéricine B (14-15% versus 42%).
Modifications du potassium sérique
En cas d'utilisation d'AmBisome, il existe un risque d'hypokaliémie. Un potassium supplétif peut s'avérer nécessaire.
Toutefois, sous traitement par AmBisome, des cas d’hyperkaliémie ont également été rapportés, dont certains ont entraîné des arythmies ou un arrêt cardiaque. La plupart de ces cas sont survenus chez des patients présentant des troubles de la fonction rénale, certains après supplémentation en potassium chez des patients présentant une hypokaliémie antérieure. Chez ces patients, des contrôles réguliers des taux de potassium et de la fonction rénale (avant ou pendant le traitement) sont donc particulièrement importants, surtout chez les patients ayant déjà présenté une insuffisance rénale ou qui recevant d’autres médicaments néphrotoxiques concomitants.
Traitement de mucormycoses
Dans des études cliniques et dans la pratique clinique, des doses supérieures à 5 mg/kg/jour et allant jusqu'à 10 mg/kg/jour ont été utilisées pour traiter des mucormycoses. Puisqu'on ne dispose que de données limitées sur la sécurité et l'efficacité de plus fortes doses d'amphotéricine B liposomale dans le traitement des mucormycoses, de telles doses ne doivent être utilisées qu'après une évaluation attentive du rapport bénéfice-risque dans chaque cas.
Administration concomitante de perfusions de leucocytes
Des cas de toxicité pulmonaire aiguë ont été rapportés chez des patients auxquels de l'amphotéricine B avait été administrée (sous forme de complexe de désoxycholate de sodium) pendant ou peu après une perfusion de leucocytes. Il est donc recommandé d'attendre le plus longtemps possible entre ces deux types de perfusions; la fonction pulmonaire doit elle aussi être surveillée.
Excipients
Sur la base d'un poids corporel de 70 kg, AmBisome contient un maximum de 119,0 mg de sodium par dose quotidienne maximale recommandée (10 mg/kg/jour), ce qui équivaut à 6,0% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.
Chez les patients atteints de diabète, il faut tenir compte du fait qu'AmBisome, sur la base d'un poids corporel de 70 kg, contient environ 12,6 g d'hydrates de carbone digestibles par dose quotidienne maximale recommandée (10 mg/kg/jour).
Les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Interactions

Aucune étude d'interactions spécifique n'a été menée avec AmBisome. Les interactions pharmacodynamiques des médicaments suivants avec l'amphotéricine B sont connues et sont également susceptibles de se produire avec AmBisome:
Médicaments néphrotoxiques
L'administration concomitante d'amphotéricine B et d'autres principes actifs néphrotoxiques (tels que la ciclosporine, les aminoglycosides ou la pentamidine) accroît le risque de néphrotoxicité iatrogène chez certains patients. En comparaison avec l'amphotéricine B conventionnelle, la néphrotoxicité induite par l'administration concomitante d'AmBisome chez les patients traités par ciclosporine et/ou aminoglycosides était néanmoins moins marquée. Un contrôle régulier de la fonction rénale est recommandé chez les patients traités simultanément par AmBisome et par d'autres médicaments néphrotoxiques.
Principes actifs antinéoplasiques
L'administration concomitante de principes actifs antinéoplasiques peut accroître les risques de néphrotoxicité, de bronchospasme et d'hypotension. Une prudence particulière est de mise en cas de prise simultanée de principes actifs antinéoplasiques.
Corticostéroïdes, corticotropine (ACTH) et diurétiques
L'administration concomitante de corticostéroïdes, d'ACTH ou de diurétiques (de l'anse ou thiazidiques) peut aggraver une hypokaliémie.
Antimycosiques
L'administration concomitante de flucytosine peut accroître la toxicité de cette dernière par l'éventuelle augmentation de la capture cellulaire et/ou la diminution de l'excrétion rénale de la flucytosine.
Glucosides digitaliques et myorelaxants
AmBisome pouvant induire une hypokaliémie, la toxicité des digitaliques et l'effet curarisant des myorelaxants peuvent être aggravés.
Transfusion leucocytaire
Une toxicité pulmonaire aiguë a été rapportée chez des patients auxquels l'amphotéricine B a été administrée (sous forme de complexe de désoxycholate de sodium) pendant ou peu après une transfusion leucocytaire. Il est recommandé de respecter un intervalle aussi long que possible entre ces perfusions; par ailleurs, la fonction pulmonaire doit être surveillée (cf. «Mises en garde et précautions»).
Par contre, les interactions pharmacocinétiques de l'amphotéricine B ne sont pas connues.

Grossesse, allaitement

Grossesse
A ce jour, on ne dispose d'aucune donnée ou que de données très limitées sur l'utilisation de l'amphotéricine B chez les femmes enceintes. Des études sur l'animal n'ont mis en évidence aucun signe d'effets nocifs pour la santé, directs ou indirects, eu égard à une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). AmBisome ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice possible ainsi obtenu l'emporte sur les risques potentiels pour la mère et le fœtus.
Allaitement
On ignore si l'amphotéricine B est excrétée dans le lait maternel. Un risque pour le nouveau-né/l'enfant ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par AmBisome.
Fertilité
Il n'existe aucune donnée permettant d'évaluer les effets possibles d'AmBisome sur la fertilité humaine. Les études sur l'animal menées avec l'amphotéricine B n'ont révélé aucun signe d'altération de la fertilité (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L'influence d'AmBisome sur l'aptitude à la conduite et/ou l'utilisation de machines n'a pas été étudiée. Certains des effets indésirables d'AmBisome décrits cidessous peuvent toutefois compromettre l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.

Effets indésirables

En ce qui concerne les réactions liées à la perfusion, voir «Mises en garde et précautions». Les plus fréquentes réactions liées à la perfusion qui sont susceptibles de survenir lors de l'administration d'AmBisome sont fièvre et frissons.
L'ensemble des données issues d'études cliniques randomisées et contrôlées conduites sur plus de 1000 patients, chez lesquels AmBisome et l'amphotéricine B conventionnelle ont été comparés, a montré que le degré de gravité et la fréquence des effets indésirables étaient nettement plus faibles chez les patients traités par AmBisome que chez ceux traités par l'amphotéricine B conventionnelle.
Les effets indésirables qui ont été observés sous AmBisome dans le cadre d'études cliniques (au total n=688) ou au cours de la surveillance du marché des médicaments sont indiqués ci-dessous. Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes (MedDRA) et par fréquence décroissante. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, < 1/10), occasionnels (≥1/1000, < 1/100), rares (≥1/10 000, < 1/1000), très rares (< 1/10 000), fréquence inconnue (ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Occasionnels: thrombocytopénie
Fréquence inconnue: anémie
Affections du système immunitaire
Occasionnels: réactions anaphylactoïdes
Fréquence inconnue: réactions anaphylactiques, autres réactions d'hypersensibilité (y compris œdème angioneurotique)
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: hypokaliémie (19%)
Fréquents: hypomagnésémie, hypocalcémie, hyperglycémie, hyponatrémie, hyperkaliémie
Affections du système nerveux
Fréquents: céphalées
Occasionnels: convulsions
Affections cardiaques
Fréquents: tachycardie
Fréquence inconnue: troubles du rythme cardiaque, arrêt cardiaque
Affections vasculaires
Fréquents: vasodilatation, flushs, hypotension artérielle
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: dyspnée
Occasionnels: bronchospasme
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: nausées (15%), vomissements (10%)
Fréquents: diarrhée, douleurs abdominales
Affections hépatobiliaires
Fréquents: élévation de la phosphatase alcaline, hyperbilirubinémie, modifications des valeurs hépatiques
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: rash
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents: dorsalgies
Fréquence inconnue: douleurs musculosquelettiques (décrites comme arthralgie ou douleurs osseuses), rhabdomyolyse (associée à de l'hypokaliémie)
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: augmentation de la créatinine et/ou de l'urée dans le sang
Fréquence inconnue: insuffisance rénale
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: pyrexie (45%), frissons (21%)
Fréquents: douleurs thoraciques
Sous traitement par amphotéricine B conventionnelle, les effets indésirables suivants ont été en outre rapportés dans de rares cas: diplopie et autres troubles de la vision, acouphène, perte d'audition passagère et hypertension artérielle.
Populations particulières
Méningite à cryptocoques associée au VIH: dans une étude randomisée de phase III, une dose unique de 10 mg/kg d'AmBisome avec un traitement d'entretien par flucytosine et fluconazole pendant 14 jours a été comparée au groupe témoin (amphotéricine B conventionnelle plus flucytosine pendant 1 semaine, suivies de fluconazole pendant 1 semaine) dans le traitement de la méningite à cryptocoques associée au VIH. Chez les patients traités par AmBisome, l'incidence des effets indésirables de grade 3 ou 4 a été inférieure à celle du groupe témoin. Le profil de sécurité observé dans ce groupe de patients était conforme au profil de sécurité général d'AmBisome.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Lors d'un surdosage d'AmBisome, on peut s'attendre à ce que le degré de gravité des effets décrits sous «Effets indésirables» soit plus élevé. En cas de surdosage, l'administration du produit doit être immédiatement interrompue. L'état clinique du patient doit alors faire l'objet d'une étroite surveillance, y compris les fonctions rénale et hépatique, l'équilibre électrolytique sérique et le bilan hématologique. Il semble que l'hémodialyse et la dialyse péritonéale n'aient aucune influence sur l'élimination d'AmBisome.

Propriétés/Effets

Code ATC
J02AA01
Mécanisme d'action
L'amphotéricine B est un antifongique de la famille des polyènes macrocycliques produit par Streptomyces nodosus.
Les liposomes sont des vésicules sphériques closes composées de différentes substances amphiphiles telles que les phospholipides. En solution aqueuse, les phospholipides s'organisent en bicouches membranaires. Compte tenu de sa partie lipophile, l'amphotéricine B peut être insérée dans la bicouche lipidique des liposomes.
En fonction de la concentration atteinte dans les liquides de l'organisme ainsi que de la sensibilité du champignon, l'amphotéricine B a un effet fongistatique ou fongicide. On suppose que le principe actif agit en se liant aux stérols de la membrane cellulaire du champignon, ce qui induit une modification de la perméabilité membranaire et, partant, la libération de diverses substances composées de petites molécules. Les membranes cellulaires des mammifères contenant également des stérols, ce qui laisse présumer que les lésions provoquées par l'amphotéricine B sur les cellules des champignons et sur les cellules des mammifères reposent sur un mécanisme commun.
Pharmacodynamique
Microbiologie
L'amphotéricine B, la composante antifongique d'AmBisome, possède in vitro une forte activité contre de nombreuses espèces de champignons.
Avant le début du traitement, il convient de prélever des échantillons pour des cultures de champignons et autres analyses pertinentes de laboratoire (sérologie, histopathologie), afin d'identifier les organismes en cause. Il est possible d'instaurer le traitement avant que soient connus les résultats des cultures et des autres analyses de laboratoire, mais dès qu'ils le sont, il faut adapter en conséquence le traitement anti-infectieux.
La sensibilité d'une espèce déterminée peut varier géographiquement et en fonction du temps, et le cas échéant il convient de tenir compte des informations régionales concernant la sensibilité, notamment dans le traitement d'infections graves. Les données figurant dans les tableaux 1 et 2 servent de guide pour estimer la probabilité de la sensibilité des micro-organismes à AmBisome.
Les tests de sensibilité de levures et de moisissures sporogènes qui sont à la base des données figurant dans les tableaux 1 et 2 ont été effectués conformément aux méthodes de l'Antifungal Susceptibility Testing Subcommittee of the European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (AFST-EUCAST, Lass-Flörl et al., Antimicrob Agents Chemother. 2008;52(10):3637-41).
Tableau 1: Sensibilité in vitro de levures à AmBisome

* CMI: concentration minimale inhibitrice
Tableau 2: Sensibilité in vitro de moisissures à AmBisome

* CMI: concentration minimale inhibitrice
L'amphotéricine B a un effet seulement minimal ou nul sur les bactéries et les virus.
Efficacité clinique
L'efficacité d'AmBisome pour le traitement de mycoses systémiques et de fièvre d'origine inconnue chez des patients neutropéniques a été examinée dans plusieurs études cliniques.
Infections fongiques invasives (Invasive Filamentous Fungal Infections, IFFI), Aspergillus spp. inclus
L'efficacité d'AmBisome dans le traitement de première intention d'une IFFI avérée ou probable a été examinée dans une étude de grande envergure, prospective, randomisée, multicentrique (AmBiLoad) chez des adultes et des enfants immunocompromis, le plus souvent neutropéniques (> 30 jours). Au début les patients ont reçu pendant une phase en aveugle pendant 14 jours l'amphotéricine B liposomale à un dosage de 3 mg/kg/jour (soit la dose standard; n=107) ou 10 mg/kg/jour (soit la dose de charge; n=94). Ensuite, tous les patients ont reçu une dose de 3 mg/kg/jour en ouvert et ont été suivis pendant 12 semaines. Le taux de réponse était de 50% sous dose standard et de 46% sous dose de charge. Cette différence n'était pas statistiquement significative. La durée médiane écoulée jusqu'à la disparition de la fièvre était comparable sous dose standard et sous dose de charge (6 resp. 5 jours). Douze semaines après la première administration d'AmBisome, le taux de survie était de 72% sous dose standard et de 59% sous dose de charge (statistiquement non significatif).
Mucormycoses
On ne dispose pas d'études cliniques contrôlées chez des patients souffrant de mucormycoses. L'évaluation repose par conséquent sur des données publiées. Il s'agit en ce cas le plus souvent de collectes de données rétrospectives (avec en général de faibles nombres de cas). Dans la majorité des études les maladies sous-jacentes prédisposantes étaient principalement des maladies hématologiques malignes (y compris celles après TCSH, parfois avec réaction du greffon contre l'hôte) et le diabète sucré. Les localisations les plus fréquentes des infections étaient (en fonction de la maladie sous-jacente respective) pulmonaires et atteinte rhino-orbito-cérébrale. Une mycose disséminée était présente chez, selon l'étude, jusqu'à 20% des patients. Le plus souvent des espèces de Rhizopus ou Lichtheimia ont été détectées comme espèces pathogènes.
Dans ces études, des doses en général comprises entre 3 et 10 mg/kg/jour ont été administrées, la plupart des données se rapportant à une posologie de 5 mg/kg/jour. Selon la localisation de l'infection, un débridement chirurgical a en outre été effectué. La réponse observée au traitement différait selon la maladie sous-jacente prédisposante et la localisation de l'infection. En général, une réponse à été rapportée chez environ 30-40% des patients traités.
Infections à Candida
Dans des études randomisées comparatives avec AmBisome versus amphotéricine B conventionnelle dans des infections à Candida avérées, l'efficacité des deux médicaments était comparable.
Méningite à cryptocoques chez des patients infectés par le VIH
Étude 94-0-013
Dans une étude comparative multicentrique randomisée, en double aveugle, l'efficacité d'AmBisome 3 mg/kg (n=86) et 6 mg/kg (n=94) a été évaluée par rapport à celle du désoxycholate d'amphotéricine B 0,7 mg/kg (n=87) pour le traitement de méningite à cryptocoques chez des patients infectés par le VIH. La méningite à cryptocoques a été confirmée par une culture du LCR positive à l'inclusion chez 73, 85 et 76 patients. Les patients ont reçu le médicament à l'étude une fois par jour pendant une phase d'induction de 11 à 21 jours, suivie d'un traitement par le fluconazole par voie orale (400 mg/jour pour les adultes et 200 mg/jour pour les patients de moins de 13 ans) pour une durée de traitement de 10 semaines conformément au protocole d'étude. Parmi les patients évaluables au plan mycologique (définis comme tous les patients randomisés qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l'étude, présentaient une culture du LCR positive à l'inclusion et pour lesquels on disposait d'au moins une culture subséquente), 58% (35/60) et 48% (36/75) des patients traités par AmBisome 3 mg/kg et 6 mg/kg, respectivement, ont montré des réponses au traitement à la semaine 2, versus 48% (29/61) des patients ayant reçu l'amphotéricine B. A la semaine 10, 37% (27/73) et 49% (42/85) des patients traités par AmBisome 3 mg/kg et 6 mg/kg, respectivement, ont répondu au traitement (réponse clinique et conversion de la culture du LCR au plus tard à la semaine 10), versus 53% (40/76) des patients ayant reçu 0,7 mg/kg d'amphotéricine B. Les taux de survie à la semaine 10 ont atteint 86% (74/86) et 90% (85/94) chez les patients traités par AmBisome 3 mg/kg et 6 mg/kg, respectivement, versus 89% (77/87) des patients ayant reçu 0,7 mg/kg d'amphotéricine B.
Ambition
Lors d'une étude de phase III multicentrique randomisée, menée en ouvert, un traitement unique à haute dose par AmBisome a été étudié comparativement à un groupe témoin (traitement de 7 jours par désoxycholate d'amphotéricine B) dans la méningite à cryptocoques associée au VIH (AMBITION). Au total, 844 patients adultes infectés par le VIH, présentant un premier épisode de méningite à cryptocoques détectée dans un échantillon de LCR par la coloration à l'encre de Chine ou le dosage des antigènes cryptococciques (test CrAg Lateral Flow Assay) ont été inclus et randomisés dans cette étude.
Les patients ont été randomisés (selon un rapport de 1:1) pour recevoir une dose unique (10 mg/kg) d'AmBisome en association avec la flucytosine (100 mg/kg/jour) et le fluconazole (1200 mg/jour) pendant 14 jours ou le désoxycholate d'amphotéricine B (1 mg/kg/jour) associé à la flucytosine (100 mg/kg/jour) pendant 7 jours, suivis de fluconazole (1200 mg/jour) aux jours 8 à 14. Après la phase d'induction de 2 semaines, tous les patients ont reçu le fluconazole à une dose de 800 mg/jour pendant 8 semaines, et ensuite à une dose de 200 mg/jour. Aux semaines 4 à 6, le traitement antirétroviral a été instauré, repris ou remplacé par un nouveau traitement antirétroviral avec un autre principe actif, le choix du traitement s'effectuant conformément aux recommandations nationales.
L'analyse principale a été réalisée dans la population en intention de traiter (n=814) qui englobait tous les patients randomisés qui ne remplissaient pas les critères pour une exclusion ultérieure. Le critère d'évaluation principal était le décès toutes causes 10 semaines après la randomisation. L'étude était conçue pour montrer une non-infériorité avec une limite de 10 points de pourcentage. Après 10 semaines, 101 patients (24,8%; intervalle de confiance [IC] à 95%: 20,7 à 29,3) dans le groupe AmBisome et 117 patients (28,7%; IC à 95%: 24,4 à 33,4) dans le groupe témoin étaient décédés (différence de −3,9 points de pourcentage; la limite supérieure de l'IC unilatéral à 95% était de 1,2 point de pourcentage [dans la limite de non-infériorité; p < 0,001 pour la non-infériorité]). La clairance du champignon dans le LCR (critère d'évaluation secondaire important) était de −0,40 log10 unités formant colonies (UFC) par millilitre et par jour dans le groupe traité par amphotéricine B liposomale et de −0,42 log10 UFC par millilitre et par jour dans le groupe témoin.
Efficacité en cas de neutropénie fébrile
Dans une étude clinique en double aveugle, randomisée, AmBisome à une dose de 3 mg/kg/jour s'est révélé aussi efficace que l'amphotéricine B conventionnelle, aussi bien chez des adultes que chez des patients pédiatriques avec fièvre neutropénique et suspicion de mycoses.
Sécurité et efficacité en pédiatrie
Chez les adolescents ainsi que chez les enfants de 2 ans et plus, aussi bien des mycoses systémiques manifestes que des suspicions de mycose (en cas de neutropénie fébrile) ont été traitées avec succès par AmBisome.
Par contre on ne dispose d'aucune donnée pour les enfants de moins de 2 ans.

Pharmacocinétique

Le profil pharmacocinétique d'AmBisome a été établi à partir de la concentration totale d'amphotéricine B dans le plasma de patients cancéreux présentant une neutropénie fébrile, et dans celui de patients ayant subi une transplantation de moelle osseuse, après l'administration sur une heure de 1,0 à 7,5 mg/kg/jour pendant 3 à 20 jours. Le profil pharmacocinétique d'AmBisome est très différent du profil décrit dans la littérature pour les formes conventionnelles de l'amphotéricine B, avec des concentrations maximales (Cmax) plus élevées d'amphotéricine B et une exposition accrue (ASC0-24) après l'administration d'AmBisome par rapport à l'amphotéricine B conventionnelle.
Absorption
Après administration d'une dose intraveineuse unique de 1 mg/kg à 7,5 mg/kg d'AmBisome, la Cmax était de 7,3 (± 3,8) µg/ml à 83,7 (± 43,0) µg/ml. L'ASC0-24 était de 27 (± 14) µg•h/ml à 476 (± 371) µg•h/ml.
Les valeurs pharmacocinétiques minimales ou maximales ne correspondent pas nécessairement aux doses les plus faibles et les plus élevées.
Après la première dose d'AmBisome, la pharmacocinétique n'est pas linéaire. En d'autres termes, l'augmentation des concentrations sériques d'amphotéricine B est plus que proportionnelle à l'augmentation des doses. On suppose que cette courbe doseconcentration non proportionnelle est la conséquence d'une saturation de la clairance réticulo-endothéliale d'AmBisome.
De manière générale, l'état d'équilibre est atteint en l'espace de 4 jours. Aucune accumulation cliniquement pertinente dans le plasma n'a été observée après administration répétée d'amphotéricine B à une dose de 1,0 à 7,5 mg/kg/jour. À l'état d'équilibre, la Cmax était située dans une fourchette de 12,2 (± 4,9) µg/ml à 83,0 (± 35,2) µg/ml. L'ASC0-24 était de 60 (± 20) µg•h/ml à 555 (± 311) µg•h/ml.
Distribution
AmBisome est présent dans le plasma presque exclusivement sous forme liposomale. Dans des études animales, aucune amphotéricine B libre n'a pu être détectée dans le plasma.
Contrairement à l'amphotéricine B conventionnelle qui présente une liaison élevée aux protéines (> 95%), les résultats indiquent que l'amphotéricine B contenue dans AmBisome n'est pas liée aux protéines plasmatiques, mais reste liée aux liposomes.
À l'état d'équilibre, le volume de distribution variait de 0,10 (± 0,07) l/kg à 0,17 (± 0,05) l/kg. Ces résultats suggèrent une distribution tissulaire importante d'amphotéricine B.
Métabolisme
AmBisome n'est vraisemblablement pas métabolisé mais éliminé par phagocytose par le biais des macrophages du système réticulo-endothélial. Il est également possible que d'autres processus endocytotiques contribuent à l'élimination.
Élimination
Après administration répétée d'AmBisome, la demi-vie terminale (t½β) d'amphotéricine B est d'environ 7 heures.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
La pharmacocinétique d'AmBisome n'a pas été étudiée chez des patients présentant une insuffisance hépatique.
Troubles de la fonction rénale
Les conséquences d'une insuffisance rénale sur la pharmacocinétique d'AmBisome n'ont pas été étudiées. Les données existantes suggèrent qu'aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients dialysés. L'administration d'AmBisome doit toutefois être évitée pendant toute la durée de la dialyse.

Données précliniques

Toxicité en cas d'administration répétée
Dans des études de toxicité subchronique menées sur des chiens (1 mois), des lapins (1 mois) et des rats (3 mois) avec des doses de 1 à 3 mg/kg/jour, les organes cibles des effets toxiques d'AmBisome étaient le foie et les reins, organes cibles connus également pour la toxicité de l'amphotéricine B.
Génotoxicité
AmBisome ne s'est pas révélé génotoxique dans les systèmes bactériens et les systèmes cellulaires de mammifères.
Carcinogénicité
AmBisome n'a fait l'objet d'aucune étude de carcinogénicité.
Toxicité sur la reproduction
Chez le rat, aucun effet indésirable n'a été observé sur les fonctions de reproduction du mâle ou de la femelle. Des études sur l'animal du développement embryo-fœtal chez le rat et le lapin ont montré qu'AmBisome ne présentait pas de potentiel tératogène chez ces espèces animales.

Remarques particulières

Incompatibilités
AmBisome est incompatible avec les solutions de chlorure de sodium et ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments ni avec des électrolytes. Avant la perfusion d'AmBisome, les cathéters intraveineux déjà posés doivent être rincés avec une solution de glucose. Si cela n'est pas possible, AmBisome doit être administré par une voie veineuse distincte.
Influence sur les méthodes de diagnostic
L'analyse PHOSm (telle qu'utilisée dans des appareils spécifiques pour analyses de laboratoire) destinée à la détermination quantitative du phosphore inorganique peut donner lieu à des élévations faussement positives du taux de phosphore sérique.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Stabilité après reconstitution et dilution
AmBisome ne contient aucun agent conservateur. Pour des raisons microbiologiques, le médicament reconstitué ou dilué doit donc être utilisé immédiatement. A défaut d'un emploi immédiat, les délais d'utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas excéder 24 heures à 2-8°C, à moins que la reconstitution/dilution ait été réalisée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
AmBisome reconstitué
La stabilité physico-chimique en cours d'utilisation après reconstitution a été établie comme suit:
·flacons (verre): pendant 24 heures à 25 ± 2°C, sous éclairage ambiant,
·flacons (verre): pendant 7 jours à 2-8°C,
·seringues en polypropylène: pendant 7 jours à 2-8°C.
Ne pas congeler.
AmBisome dilué avec du glucose
La stabilité physico-chimique en cours d'utilisation après dilution, en poches à perfusion sous éclairage ambiant, a été établie comme suit:
Tableau 3: Stabilité du médicament après reconstitution avec de l'eau pour préparations injectables et dilution dans du glucose (en utilisant des poches en PVC ou polyoléfine)

Remarques particulières concernant le stockage
Tenir hors de portée des enfants.
Flacons non ouverts: ne pas conserver au-dessus de 25°C.
Ne pas conserver les flacons entamés pour les réutiliser chez les patients.
Remarques concernant la manipulation
AVANT TOUTE RECONSTITUTION, VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT LA TOTALITÉ DE CE PARAGRAPHE.
AmBisome NE peut PAS être remplacé par d'autres préparations d'amphotéricine.
AmBisome doit être reconstitué avec de l'eau stérile pour préparations injectables (sans agents conservateurs, principes actifs antimicrobiens ni agent bactériostatique) et ne doit être dilué qu'avec une solution de glucose pour perfusion (à 5%, 10% ou 20%). L'utilisation de toute solution autre que celles recommandées ou la présence d'un agent conservateur, principe actif antimicrobien ou agent bactériostatique (p. ex., alcool benzylique) dans la solution peut entraîner la précipitation d'AmBisome.
AmBisome est INCOMPATIBLE avec les solutions de chlorure de sodium et ne doit pas être reconstitué ou dilué avec une solution de chlorure de sodium ou être administré par un cathéter intraveineux ayant déjà été utilisé pour une solution de chlorure de sodium sans que ce dernier ne soit préalablement rincé avec une solution de glucose pour perfusion (à 5%, 10% ou 20%). Si cela n'est pas possible, AmBisome doit être administré par une voie veineuse distincte.
AmBisome NE doit PAS être mélangé avec d'autres médicaments ni avec des électrolytes.
Il faut respecter une technique d'asepsie stricte à toutes les étapes de la manipulation puisqu'aucun agent conservateur, principe actif antimicrobien ni agent bactériostatique n'est présent dans AmBisome ou dans les substances prescrites à des fins de reconstitution et de dilution.
Les flacons d'AmBisome renfermant 50 mg d'amphotéricine B sont préparés comme suit:
Si vous devez reconstituer plusieurs flacons, effectuez l'intégralité du processus de reconstitution et de dispersion pour un flacon avant d'ajouter de l'eau stérile pour reconstituer le flacon suivant.
Préparation de la dispersion pour perfusion
1.Ajouter 12 ml d'eau stérile pour préparations injectables dans le flacon d'AmBisome pour obtenir une préparation renfermant 4 mg/ml d'amphotéricine B.
2.IMMÉDIATEMENT après avoir ajouté l'eau, AGITER VIGOUREUSEMENT LE FLACON durant 30 secondes jusqu'à ce que l'AmBisome soit complètement dispersé. Après la reconstitution, la solution à diluer se présente sous forme d'une dispersion jaune translucide. Contrôler visuellement la présence de particules dans le flacon et continuer d'agiter jusqu'à ce qu'une dispersion complète soit atteinte. Ne pas utiliser en présence de signes d'une précipitation de corps étrangers.
3.Calculer la quantité d'AmBisome reconstitué (4 mg/ml) nécessaire à la poursuite de la dilution (cf. tableau 4).
4.La dispersion pour perfusion est obtenue par dilution d'AmBisome reconstitué avec 1 à 19 volumes d'une solution de glucose pour perfusion (à 5%, 10% ou 20%) pour obtenir une concentration finale de 0,20 mg/ml à 2,00 mg/ml d'amphotéricine B sous forme d'AmBisome, conformément aux recommandations (cf. tableau 4).
5.Prélever le volume d'AmBisome reconstitué ainsi calculé avec une seringue stérile. Au moyen du filtre de 5 µm fourni, ajouter la solution d'AmBisome dans un récipient stérile contenant la quantité correcte de solution de glucose pour perfusion (à 5%, 10% ou 20%). Pour la perfusion intraveineuse d'AmBisome, il est possible d'intercaler un filtre membranaire. Le diamètre moyen des pores du filtre ne doit néanmoins pas être inférieur à 1,0 µm.
Préparation d'AmBisome pour la perfusion
Le tableau suivant contient un exemple de la préparation d'une solution reconstituée d'AmBisome destinée à la perfusion à une dose de 3 mg/kg dans une solution de glucose à 5%.
Tableau 4: Exemple de préparation de la dispersion pour perfusion d'AmBisome à une posologie de 3 mg/kg/jour dans une solution de glucose à 5%

* Remarque: les indications figurant dans le tableau sont valables uniquement pour une dose de 3 mg/kg. Si une autre dose a été prescrite au patient, le calcul doit adapté en conséquence
** Il est possible que le contenu d'un (ou de plusieurs) flacon(s) ne soit pas nécessaire en totalité pour la préparation d'une dose pour un patient.
*** Un flacon d'AmBisome (50 mg) est reconstitué avec 12 ml d'eau pour préparations injectables permettant d'obtenir une concentration de 4 mg/ml d'amphotéricine B.
Tout médicament non utilisé ou tout déchet doit être éliminé de manière appropriée. NE PAS conserver des flacons entamés pour une utilisation ultérieure chez des patients. NE PAS congeler des flacons déjà reconstitués.

Numéro d’autorisation

53342 (Swissmedic)

Présentation

AmBisome, poudre pour dispersion pour perfusion:
1 flacon/1 filtre (5 µm) [A]
10 flacons/10 filtres (5 µm) [A]

Titulaire de l’autorisation

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug

Mise à jour de l’information

Janvier 2025