Estrogènes équins conjugués avec apport continu de progestatif pour l'hormonothérapie de substitution 

Composition

Premella ST 0,625/2,5 mg

Chaque dragée (rose saumon) contient: Estrogena coniu­gata 0,625 mg, Medroxyprogesteroni acetas (MPA) 2,5 mg, Excip. pro compr. obd.

Premella ST 0,625/5 mg

Chaque dragée (bleu ciel) contient: Estrogena coniugata 0,625 mg, Medroxyprogesteroni acetas (MPA) 5 mg; Color.: E 132; Excip. pro compr. obd.

Propriétés/Effets

Premella ST (ST= single tablets, les deux principes actifs sont présents dans une dragée) contient un mélange d'estrogènes équins ainsi qu'un dérivé synthétique de la progestérone (l'acétate de médroxyprogestérone, MPA). D'origine exclusivement naturelle, les estrogènes équins conjugués sont rendus solubles par une estérification par l'acide sulfurique. Ils contiennent principalement des sels sodiques des esters sulfatés solubles d'estrone, d'équiline et de 17α-dihydroéquiline, ainsi que des quantités plus faibles de 17α-estradiol, d'équilénine, de 17α-dihydroéquilénine, de 17β-dihydroéquiline, de 17β-dihydroéquilénine, de 17β-estradiol et de Δ8,9-déhydroestrone.
Les estrogènes équins conjugués contenus dans Premella ST possèdent des effets pharmacologiques similaires à ceux des estrogènes endogènes. Ils jouent un rôle essentiel dans le développement et les fonctions du système de reproduction féminin et dans la formation des caractères sexuels secondaires. En outre, les estrogènes interviennent dans le maintien de la fonction et de l'élasticité du tractus urogénital, ainsi que dans l'ostéogenèse. Les estrogènes diminuent la résorption osseuse, retardent ou stoppent la diminution postménopausique de la masse osseuse, réduisant par-là l'incidence des fractures du col du fémur et des vertèbres. L'effet sur la conservation de la masse osseuse persiste aussi longtemps que le traitement par les estrogènes se poursuit.
Des études ont démontré qu'un traitement de la femme postménopausée par les estrogènes conjugués modifie le rapport des lipoprotéines HDL cholestérol/LDL cholestérol.
Premella ST permet de remédier dans une large mesure à la carence estrogénique survenant principalement pendant et après la ménopause et se traduisant par des troubles du cycle menstruel (aussi dus à l'insuffisance lutéale), des symptômes vasomoteurs (bouffées de chaleur, accès de transpiration nocturnes), des troubles neurovégétatifs et psychiques et des modifications atrophiques (vaginite atrophique).
Il n'existe toutefois aucune preuve de l'efficacité de l'association d'estrogènes et de progestatifs pour combattre les symptômes nerveux ou les dépressions non liés à des symptômes vasomoteurs. Premella ST n'est pas indiqué au traitement de tels états.
L'acétate de médroxyprogestérone (MPA), le progestatif contenu dans Premella ST, est un dérivé de la progestérone dont les effets androgéniques et anaboliques peuvent être exclus aux doses utilisées dans cette association. Le MPA est par ailleurs dépourvu d'activité estrogénique significative.
Un traitement aux estrogènes avec un apport continu de progestatif engendre une atrophie endométriale et en conséquence une aménorrhée.
Des données issues d'essais cliniques montrent que l'association de MPA et d'estrogènes conjugués est capable de réduire l'augmentation du risque d'une hyperplasie de l'endomètre liée à une monothérapie de longue durée aux estrogènes et, par conséquent, d'atténuer le risque d'adénocarcinome de l'endomètre chez les femmes dont l'utérus est intact.
L'effet favorable du MPA sur l'endomètre pourrait partiellement être imputé à la diminution du nombre de récepteurs de l'estradiol situés dans le noyau, ainsi qu'à la suppression de la synthèse d'ADN dans l'épithélium endométrial.
Premella ST n'a pas d'effet contraceptif.
Deux sous-groupes d'une étude (Women's Health Initiative, WHI), au cours à laquelle ont participé en tout 27'000 femmes prépondérant en bonne santé avec d'un traitement hormonal substitutif à long terme (soir par monothérapie aux estrogènes conjugués [à raison de 0,625 mg par jour] ou traitement combiné aux estrogènes conjugués et au MPA [à raison de 0,625 mg/2,5 mg par jour]), ont été comparés à un groupe placebo pour ce qui concerne la prévention de certaines maladies chroniques.
Le but de cette étude était d'évaluer les avantages et les risques d'un traitement hormonal substitutif à long terme en vue de la prophylaxie primaire de risques cardiovasculaires, de néoplasies et d'ostéoporose chez les femmes en post-ménopause. Le critère d'évaluation principal était l'incidence de la maladie coronarienne (infarctus du myocarde non fatal et décès par pathologie coronarienne) avec le cancer du sein invasif comme principal critère d'effet indésirable étudié. Une évaluation globale (indice global) incluait la première apparition des deux critères principaux ainsi que celle d'un AVC, d'une embolie pulmonaire, d'un cancer de l'endomètre, d'un cancer colorectal, d'une fracture de la hanche et d'un décès par d'autres causes. Lors de cette étude, les effets du traitement hormonal substitutif sur les symptômes de la ménopause n'ont pas été évalués.
Conformément au critère prédéfini, le traitement combiné a été arrêté lorsque le risque accru d'accidents cardiovasculaires et de développement de cancer du sein a dépassé l'utilité spécifiée dans l'indice global (Global Index).
Les résultats de l'étude estrogènes plus progestatif, qui incluait 16'608 femmes (âgées de 50 à 79 ans et d'âge moyen 63 ans) après un suivi moyen de 5,2 ans, sont présentés dans le tableau suivant:

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Risque relatif et absolu dans le sous-groupe        
estrogènes plus progestatif de l'étude WHI¹         
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Evénement        Risque relatif     Risque absolu   
                 THS versus         pour 10'000     
                 placebo            années-femmes   
                 à 5,2 ans          Placebo  THS    
                 (95% CI)*          n=8'102  n=8'506
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Evénements       1,29 (1,02-1,63)   30       37     
 coronariens                                        
Infarctus du     1,32 (1,02-1,72)   23       30     
 myocarde                                           
 non fatal                                          
Décès par        1,18 (0,70-1,97)   6        7      
 pathologie                                         
 coronarienne                                       
----------------------------------------------------
Cancer du sein   1,26 (1,00-1,59)   30       38     
invasif²                                            
----------------------------------------------------
AVC              1,41 (1,07-1,85)   21       29     
----------------------------------------------------
Embolie          2,13 (1,39-3,25)   8        16     
pulmonaire                                          
----------------------------------------------------
Thrombose vei-   2,07 (1,49-2,87)   13       26     
neuse profonde³                                     
----------------------------------------------------
Cancer           0,63 (0,43-0,92)   16       10     
colorectal                                          
----------------------------------------------------
Cancer de        0,83 (0,47-1,47)   6        5      
l'endomètre                                         
----------------------------------------------------
Fracture de      0,66 (0,45-0,98)   15       10     
la hanche                                           
----------------------------------------------------
Fracture         0,66 (0,44-0,98)   15       9      
vertébrale³                                         
----------------------------------------------------
Autres fractures 0,77 (0,69-0,86)   170      131    
ostéoporotiques³                                    
----------------------------------------------------
Décès dus à      0,92 (0,74-1,14)   40       37     
d'autres causes                                     
que celles                                          
précitées                                           
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Indice global    1,15 (1,03-1,28)   151      170    
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Pharmacocinétique

Estrogènes équins conjugués
Les estrogènes équins conjugués sont hydrosolubles et sont bien absorbés dans le tractus gastro-intestinal après administration par voie orale. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en l'espace de 5 à 9 heures environ et les valeurs initiales sont rétablies au bout de 48 heures environ.
On ne dispose à ce jour d'aucune donnée relative à la biodisponibilité des estrogènes équins conjugués. La liaison des sulfates d'estrogènes aux protéines est de l'ordre de 98% pour le sulfate de β-estradiol et de 90% pour le sulfate d'estrone.
Le métabolisme et l'inactivation ont principalement lieu dans le foie. Certains estrogènes sont excrétés dans la bile, mais sont ensuite réabsorbés au niveau intestinal et retournent au foie par la veine porte. Les estrogènes conjugués hydrosolubles sont très acides; ils circulent sous forme ionisée dans les liquides biologiques de l'organisme, ce qui favorise leur élimination rénale, principalement sous forme de glucuronoconjugués et de sulfates, étant donné que leur réabsorption tubulaire est très faible.
On ne dispose à ce jour d'aucune donnée relative au passage de la barrière placentaire et au passage dans le lait maternel des estrogènes équins contenus dans Premella ST; on sait toutefois que d'autres estrogènes traversent la barrière placentaire et que de faibles quantités passent dans le lait maternel.

Acétate de médroxyprogestérone
Après administration orale de MPA, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en l'espace de 2 à 4 heures. Au bout de 24 heures, ces taux retombent à moins d'un tiers des valeurs maximales. A l'heure actuelle, on ne dispose pas de données relatives à la biodisponibilité du MPA. Le MPA traverse les barrières hémato-encéphalique et placentaire, mais on ignore s'il passe dans le lait maternel. Cela est le cas pour certains autres progestatifs.
Le MPA est lié aux protéines plasmatiques à hauteur de 90 à 95%. Il est principalement métabolisé dans le foie par hydroxylation. L'élimination du MPA se fait surtout par voie biliaire dans les fèces, et en proportion moindre dans les urines.
La demi-vie terminale est de 30 à 60 heures environ. Le volume de distribution moyen s'élève à approximativement 152 l/kg.

Cinétique dans les situations cliniques particulières
L'influence d'une dysfonction hépatique et/ou rénale sur les caractéristiques pharmacocinétiques de l'association des principes actifs réunis dans Premella ST n'a à ce jour fait l'objet d'aucune étude; on sait toutefois que le catabolisme des estrogènes et des progestatifs est ralenti chez les patientes souffrant d'une dysfonction hépatique (cf. sous «Précautions»).

Indications/Possibilités d'emploi

Traitement des symptômes d'une carence estrogénique due à une ménopause naturelle ou artificielle.
Un traitement comprenant un apport continu de progestatif n'est pas conseillé au cours des 2 premières années suivant la ménopause. D'autres associations adéquates comprenant un apport séquentiel de progestatif sont disponibles sur le marché.

Ménopause: symptômes vasomoteurs modérés à sévères tels que les bouffées de chaleur, les accès de transpiration, l'insomnie, les céphalées, les tachycardies.

Symptômes urogénitaux: p.ex. atrophie vaginale et vulvaire (kraurosis vulvae, sécheresse vaginale, dyspareunie), vaginite atrophique, urétrite atrophique.
Les bénéfices et les risques d'un traitement hormonal substitutif doivent toujours être soigneusement évalués, à noter que l'évolution des risques au cours de la poursuite de l'utilisation doit également être prise en compte (voir plus bas au point «Précautions»).

Posologie/Mode d'emploi

Posologie
Dose quotidienne usuelle: association continue de 0,625 mg d'estrogènes conjugués et de 2,5 mg resp. 5 mg de MPA.

Instructions concernant la posologie
Le protocole thérapeutique continu requiert la prise journalière d'une dragée de Premella ST 0,625/2,5 mg ou de Premella ST 0,625/5 mg durant un cycle de 28 jours.
La prise ne doit connaître aucune interruption.
Premella ST est pris de préférence durant les repas ou immédiatement après, avec un peu de boisson.

Dose initiale
La dose minimale de progestatif indiquée ne saurait être la même pour toutes les patientes; elle sera donc déterminée individuellement en choisissant soit Premella ST 0,625/2,5 mg ou Premella ST 0,625/5 mg.

Début du traitement par Premella ST 0,625/5 mg
Dose initiale pour les femmes postménopausées dont la dernière menstruation remonte au moins à deux ou trois ans, afin de maintenir des cycles dépourvus de saignements.
Chez les femmes qui ont été aménorrhéiques sous Premella ST 0,625/5 mg pendant un certain temps (6 à 12 cycles sans saignements), la dose de MPA peut être réduite à 2,5 mg (Premella ST 0,625/2,5).

Début du traitement par Premella ST 0,625/2,5 mg
Dose alternative pour les femmes
développant sous Premella ST 0,625/5 mg des effets indésirables dus au progestatif, tels que tension mammaire et sensibilité des seins à la pression, coliques, rétention hydrique, dysthymie; qui ne nécessitent pas une dose supérieure de progestatif; qui ont été aménorrhéiques sous Premella ST 0,625/5 mg pendant un certain temps.
L'instauration d'un traitement continu associant les estrogènes conjugués et le MPA peut entraîner une légère poussée hémorragique dont la fréquence diminue toutefois en règle générale au cours des premiers mois de traitement. Il est parfaitement possible que ce genre de symptômes ne se manifeste plus par la suite.
Il convient de réévaluer à intervalles réguliers si le traitement des symptômes vasomoteurs et autres symptômes post-ménopausiques est toujours indiqué.

Limitations d'emploi

Les limitations d'emploi de Premella ST sont comparables à celles valables pour d'autres associations estrogènes/progestatifs utilisées en thérapie hormonale substitutive.

Contre-indications
Hypersensibilité connue à l'un ou plusieurs des constituants.
Grossesse avérée ou présumée, allaitement.
Tumeur du sein diagnostiquée ou suspectée.
Néoplasme estrogéno-dépendant diagnostiqué ou suspecté (tout particulièrement: cancer de l'endomètre, hyperplasie de l'endomètre).
Saignements vaginaux d'origine inconnue.
Thromboembolie veineuse active ou antérieure confirmée (par exemple: thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire).
Maladie thromboembolique artérielle active ou récente. (particulièrement apoplexie ou infarctus du myocarde).
Maladie hépatique sévère ou altération de la fonction hépatique (p.ex. porphyrie hépatique aiguë, tumeurs du foie (aussi dans l'anamnèse)), maladie de Dubin-Johnson et syndrome de Rotor, choléstase, ictère gravidique idiopathique et prurit gravidique sévère dans l'anamnèse.

Précautions
Avant le commencement ou la reprise d'un traitement hormonal compensateur estrogénique, il est indispensable de réaliser une analyse complète des antécédents personnels et familiaux ainsi qu'un examen général et gynécologique complet. L'examen médical (bassin et seins compris) doit être orienté en fonction des antécédents médicaux et des contre-indications et mises en garde. Il faudra impérativement exclure tout grossesse avant le début du traitement. Pendant le traitement, il est conseillé de se soumettre à des examens de contrôle à intervalles réguliers.
Avant d'instaurer le traitement par Premella ST, un examen approfondi des patientes à l'utérus intact qui jusqu'ici n'avaient été traitées que par les estrogènes devraient subir un examen approfondi afin d'exclure une hyperstimulation de l'endomètre.
Lorsque l'on soupçonne la présence d'un prolactinome, il faut exclure cette éventualité avant d'instaurer le traitement avec Premella ST.
En raison des risques cardiovasculaires et de l'incidence élevée de cancer du sein (voir l'étude WHI, plus bas), il ne faut pas utiliser la préparation pour la prophylaxie de maladies telles que les maladies cardiovasculaires, l'ostéoporose ou les néoplasies. Pour Premella ST, ces indications ne sont pas autorisées. Si l'on envisage un traitement à long terme, il faudra considérer des traitements de remplacement.
Les conditions requises pour une thérapie aux estrogènes doivent être vérifiées régulièrement.
Un léiomyome utérin préexistant peut augmenter de volume au cours d'une estrogénothérapie.
Des hémorragies vaginales anormales prolongées ou répétées feront l'objet d'un contrôle approfondi permettant d'exclure la présence d'une tumeur maligne.
Dans le cas d'effets indésirables dus à une stimulation estrogénique/progestative excessive, p.ex. lors de l'apparition de saignements utérins anormaux ou de mastodynie, des mesures diagnostiques appropriées doivent être prises.

Maladie coronarienne et accident vasculaire cérébral (AVC)
Dans un sous-groupe de l'étude Women Health Initiative (WHI) (cf. Propriétés Pharmacodynamiques), une augmentation du risque d'événements coronariens (infarctus du myocarde non fatal et décès par maladie coronarienne) a été observée chez les femmes recevant l'association estrogènes + progestatif par comparaison avec les femmes recevant le placebo (37 vs 30 pour 10'000 années-femmes).
L'augmentation du risque a été observée la première année et a persisté ensuite.
Dans le même sous-groupe de cette étude WHI, une augmentation du risque d'accident vasculaire cérébral a été observée chez les femmes recevant l'association estrogènes+ progestatif comparé aux femmes recevant le placebo (29 vs 21 pour 10'000 années-femmes). L'augmentation du risque a été observée après la première année et a persisté ensuite.
Dans le sous-groupe de patientes de l'étude WHI recevant des estrogènes seuls, une augmentation du nombre d'infarctus du myocarde et d'accident vasculaire cérébral a été observée chez les femmes recevant les estrogènes par comparaison avec les femmes recevant le placebo. Ces observations sont des résultats préliminaires et l'étude se poursuit.
Chez les femmes ménopausées présentant une pathologie cardiaque documentée (n= 2'763, âge moyen= 66,7 ans), une étude clinique contrôlée de prévention secondaire d'une maladie cardio-vasculaire (étude HERS: Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study) a démontré qu'un traitement oral avec ECE + acétate de médroxyprogestérone (MPA) n'apportait pas de bénéfice cardiovasculaire. Sur un suivi en moyenne de 4,1 années, le traitement oral avec ECE + MPA n'a pas réduit le risque total d'événements coronariens chez les femmes ménopausées avec maladie coronarienne confirmée. Le nombre d'événements coronariens rapportés a été plus élevé dans le groupe traité par hormonothérapie par rapport au groupe placebo la première année, mais pas les années suivantes.

Accident thromboembolique veineux (VTE)
Dans un sous-groupe de l'étude WHI (cf. Propriétés Pharmacodynamiques), un taux deux fois supérieur de VTE, incluant thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire, a été observé chez les femmes recevant l'association estrogènes + progestatif par comparaison avec les femmes recevant le placebo. Le taux de VTE a été de 34 pour 10'000 années-femmes dans le groupe des femmes recevant l'association estrogènes + progestatif par comparaison avec les 16 pour 10'000 années-femmes dans le groupe des femmes recevant le placebo. L'augmentation du risque de VTE a été observée pendant la première année et a persisté ensuite.
Dans le sous-groupe de l'étude WHI des femmes recevant des estrogènes seuls, une augmentation des accidents thromboemboliques veineux a été observée chez les femmes recevant des estrogènes par comparaison avec les femmes recevant le placebo. Ces observations sont des résultats préliminaires et l'étude se poursuit.
Si l'on suspecte une thromboembolie ou que des symptômes similaires surviennent, il faudra impérativement interrompre immédiatement la prise de la préparation. Les patientes présentant des facteurs de risque d'accident thrombotique/thromboembolique doivent faire l'objet d'une surveillance étroite. Parmi les facteurs de risque, on compte les troubles de la coagulation, les troubles du métabolisme lipidique, l'hypertension, les traitements veineux antérieurs, une surcharge pondérale marquée (I.M.C. >30), l'âge et le tabagisme. Les patientes devront être informées de ces phénomènes.

Néoplasies malignes

Cancer du sein
L'utilisation au long cours du traitement hormonal substitutif par estrogènes seuls ou par estrogènes + progestatif a été associée à une augmentation du risque de cancer du sein.
Dans le sous-groupe de l'étude WHI recevant des estrogènes + progestatif, une augmentation de 26% de cancer du sein invasif a été observée (38 vs 30 pour 10'000 années-femmes) après une moyenne de 5,2 ans de traitement a été observée chez les femmes recevant l'association estrogènes + progestatif par comparaison avec les femmes recevant le placebo. L'augmentation du risque de cancer du sein ne devient apparent qu'après 4 années sous traitement. Les femmes ayant antérieurement reçu un traitement hormonal substitutif de la ménopause ont présenté un risque relatif de cancer du sein sous traitement hormonal substitutif plus élevé que les femmes n'ayant jamais utilisé de traitement hormonal substitutif de la ménopause.
Alors que certaines études épidémiologiques suggèrent une augmentation du risque de cancer du sein, d'autres études n'ont pas montré une augmentation de ce risque.
Une ré-analyse des données originales de 51 études épidémiologiques montre que la probabilité de diagnostiquer un cancer du sein augmente de manière faible à modérée chez les femmes traitées actuellement ou ayant pris récemment un traitement hormonal substitutif par estrogènes seuls ou estrogènes + progestatif.
En terme de risque absolu de cancer du sein, chez les femmes entre 50 et 70 ans et n'ayant jamais utilisé de traitement hormonal substitutif par estrogènes seuls ou estrogènes + progestatif, environ 45 femmes pour 1000 développeront un cancer du sein, ce taux augmentant avec l'âge.
On estime que, pour les femmes de cette tranche d'âge et qui ont utilisé un traitement hormonal substitutif par estrogènes seuls ou estrogènes + progestatif pendant 5 ans, il pourrait y avoir 2 cas supplémentaires pour 1000 de cancers du sein diagnostiqués, et que pour celles traitées par ce même type de traitement pendant 10 à 15 ans, il pourrait y avoir respectivement 6 et 12 cas supplémentaires pour 1000 de cancer du sein diagnostiqués.
La probabilité de diagnostiquer un cancer du sein augmente avec la durée du traitement et revient à la normale de manière progressive au cours des 5 années qui suivent l'arrêt du traitement hormonal substitutif par estrogènes seuls ou estrogènes + progestatif.
Selon cette ré-analyse, les cancers du sein diagnostiqués chez les utilisatrices actuelles ou récemment traitées par estrogènes seuls ou estrogènes + progestatif, ont une probabilité moindre d'être invasifs que ceux des femmes non traitées par traitement hormonal substitutif.
Des études épidémiologiques supplémentaires suggèrent que l'addition d'un progestatif augmente le risque de cancer du sein comparé à l'utilisation des estrogènes seuls.
Toutes les femmes doivent avoir un examen annuel des seins par un médecin et procéder elles-mêmes en un auto-examen mensuel de leurs seins. De plus, des mammographies doivent être régulièrement prescrites en fonction de l'âge de la patiente et de ses facteurs de risque.

Cancer de l'endomètre
Le risque de cancer de l'endomètre rapporté chez les utilisatrices d'estrogènes seuls est environ de 2 à 12 fois plus important que chez les non-utilisatrices d'estrogènes et semble dépendant de la durée du traitement et de la dose d'estrogènes.
La plupart des études ne montrent pas d'augmentation significative du risque associé à l'utilisation d'estrogènes pendant moins d'un an. Le risque le plus élevé semble associé à une utilisation prolongée. Ce risque augmente de 15 à 24 fois lors d'une utilisation de 5 à 10 ans ou plus et semble persister 8 à 15 ans après l'arrêt du traitement substitutif par les estrogènes.
Il n'y a pas de différence entre estrogènes naturels et estrogènes de synthèse au niveau du risque endométrial à dose équivalente d'estrogènes. L'association d'un progestatif au traitement substitutif par les estrogènes a démontré une réduction du risque d'hyperplasie de l'endomètre, celle-ci pouvant être précurseur d'un cancer de l'endomètre.
Dans un sous-groupe de l'étude WHI, il n'y a pas d'augmentation du risque de cancer de l'endomètre chez les femmes recevant l'association estrogènes+ progestatif par comparaison avec les femmes recevant le placebo, sur une moyenne de 5,2 ans de traitement.
Une surveillance médicale de toutes les femmes qui suivent un traitement combiné estrogènes-progestatifs est importante. Il convient d'utiliser des méthodes appropriées, y compris une biopsie de l'endomètre, afin de diagnostiquer un cancer éventuel en cas de saignements anormaux persistants ou récurrents non diagnostiqués.
L'administration d'un progestatif peut néanmoins comporter des risques comparativement à un traitement uniquement par les estrogènes, notamment des effets indésirables sur le métabolisme des lipoprotéines (en particulier diminution du HDL et augmentation du LDL), un risque accru du cancer du sein et une altération de la tolérance au glucose.
Un traitement hormonal substitutif peut entraîner une aggravation de l'endométriose.
Les patientes souffrant d'endométriose, de diabète accompagné de lésions vasculaires manifestes, ainsi que celles avec des antécédents d'épisodes dépressifs requièrent une surveillance particulière. Si des dépressions sévères apparaissent à nouveau, le médicament doit être arrêté.

Cancer de l'ovaire
La relation entre estrogénothérapie substitutive et cancer de l'ovaire a été évaluée dans plusieurs études cas-témoins et de cohorte. Deux larges études de cohorte suggèrent une augmentation du risque de cancer de l'ovaire associée à un traitement substitutif prolongé par des estrogènes seuls, en particulier pour une durée de 10 ans de traitement ou plus.
Dans l'une de ces études, l'incidence de base chez les femmes ménopausées non traitées est de 4,4 cas pour 10'000 femmes-années comparé à 6,5 cas pour 10'000 années-femmes chez les femmes utilisant l'estrogénothérapie substitutive. D'autres études épidémiologiques ne montrent pas de lien significatif entre estrogénothérapie substitutive et cancer de l'ovaire. Les données sont insuffisantes pour déterminer s'il existe une augmentation du risque avec le traitement hormonal substitutif.

Autres
Comme tous les estrogènes, Premella ST peut provoquer dans une certaine mesure une rétention hydrique. Les patientes traitées par Premella ST et atteintes de l'une affection que cela pourrait influencer (dysfonctionnements cardiaque ou rénal) devront donc bénéficier d'une étroite surveillance médicale.
De plus, un traitement substitutif estrogénique peut engendrer une aggravation des affections suivantes: épilepsie, asthme, porphyrie, migraine, hypertension artérielle.
Des hypertensions artérielles se manifestant occasionnellement pendant une thérapie de substitution des oestrogènes étaient attribuées aux réactions idiosyncratiques aux oestrogènes. La tension artérielle restait fréquemment constante ou s'abaissait. Pendant la thérapie par les oestrogènes, la tension artérielle devrait être contrôlée à intervalles réguliers.
Etant donné que le catabolisme des estrogènes peut être ralenti en présence de troubles fonctionnels du foie, la posologie doit être fixée de manière particulièrement prudente chez ces patientes. Des précautions particulières sont nécessaires pour les patientes ayant des antécédents d'ictère cholostatique associé à une estrogénothérapie ou à une grossesse et il convient d'interrompre le traitement en cas de rechute.
Des précautions particulières sont nécessaires pour les patientes sous estrogénothérapie présentant une hypertriglycéridémie, car une forte augmentation des triglycérides plasmatiques peut se produire dans de rares cas et provoquer une pancréatite. En cas d'hypertriglycéridémie préexistante, une surveillance attentive des patientes sous traitement aux estrogènes est nécessaire.
Il a été rapporté que les femmes postménopausées suivant un traitement hormonal substitutif sont exposées à un risque 2 à 4 fois plus élevé de cholécystopathie nécessitant une intervention chirurgicale.
L'administration de Premella ST aux patientes atteintes de maladies osseuses métaboliques s'accompagnant d'une hypercalcémie requiert une surveillance particulière.
L'administration d'estrogènes aux femmes présentant une hypocalcémie sévère nécessite des précautions particulières.
Au cours de l'hormonothérapie de substitution, on a aussi observé dans des cas isolés une diminution de la tolérance au glucose, ainsi qu'un abaissement du taux sérique d'insuline endogène. De ce fait, une étroite surveillance est indiquée chez les patientes diabétiques prenant du Premella ST; au besoin, une adaptation de la posologie des antidiabétiques administrés doit être envisagée (voir «Interactions»).
Chez les patientes nécessitant un traitement thyroïdien substitutif, il peut être éventuellement nécessaire d'augmenter la posologie pour maintenir le taux sérique de l'hormone thyroïdienne libre.
Premella ST n'est pas un contraceptif.

Raisons pour l'arrêt immédiat du traitement
Apparition des premiers signes d'une maladie thromboembolique tels que migraine apparaissant pour la première fois ou céphalées intenses et inhabituelles répétées; manifestation subite de troubles visuels et auditifs, exophtalmie, diplopie, oedème papillaire, lésions des vaisseaux rétiniens (des cas de thrombose des vaisseaux rétiniens ont été signalés chez des femmes prenant des estrogènes).
Apparition de thromboses veineuses profondes, de troubles cérébro-vasculaires, d'une embolie pulmonaire, d'une thrombose rétinienne; importante poussée hypertensive; multiplication des crises épileptiques, hépatite, prurit généralisé, croissance décelable de myomes, hépatomégalie avec suspicion d'une tumeur du foie, apparition d'une dépression sévère, grossesse.
En cas d'hypercalcémie, arrêter le traitement le temps d'exclure une hypercalcémie induite par une tumeur.
On arrêtera l'administration de Premella ST au moins 4-6 semaines avant une intervention chirurgicale prévue présentant un risque thromboembolique accru ou avant une immobilisation de longue durée.

Grossesse/Allaitement
Catégorie de grossesse X. Il existe pour les estrogènes et les progestatifs des évidences positives de risque pour le foetus humain et les risques liés à l'emploi chez la femme enceinte dépassent largement les bénéfices possibles.
Les estrogènes et les progestatifs passent dans le lait maternel. L'effet de Premella ST sur le nourrisson allaité n'a pas été étudié, mais on sait que d'autres estrogènes et progestatifs peuvent provoquer des effets indésirables chez le nourrisson. Par conséquent, et en raison de l'absence d'indication, Premella ST est contre-indiqué pendant la grossesse et en période d'allaitement.
Lorsqu'une patiente tombe enceinte au cours d'un traitement par Premella ST, elle doit absolument consulter son médecin.
Les estrogènes et les progestatifs s'avèrent inefficaces dans la prévention ou le traitement d'une menace d'avortement ou d'un avortement à répétition.

Effets indésirables

Indications sur la fréquence
Très rarement: <0,01%.
Rarement: Â≥0,01%-<0,1%.
Occasionnellement: Â≥0,1%-<1%.
Fréquemment: Â≥1%-<10%.
Très fréquemment: Â≥10%.

Système urogénital

Fréquemment: métrorragies et spotting, dysménorrhée, vaginite.

Occasionnellement: modification des saignements menstruels, atération des sécrétions cervicales, ectropion cervical, candidose vaginale.

Rarement: augmentation de volume des léiomyomes utérins.

Très rarement: hyperplasie endométriale, cancer de l'endomètre.

Seins

Très fréquemment: douleurs (32 à 38%).

Fréquemment: sensibilité, augmentation de volume des seins, sécrétion.

Rarement: galactorrhée, cancer du sein, altération fibrokystique.

Tractus gastro-intestinal

Occasionnellement: nausées, douleurs abdominales, sensation de réplétion.

Rarement: vomissements, pancréatite, cholécystopathie.

Très rarement: ictère cholostatique.

Dermatologiques

Occasionnellement: acné, alopécie, prurit.

Rarement: chloasma ou mélasme, hirsutisme, éruption cutanée.

Très rarement: érythème polymorphe, érythème noueux.

Oculaires

Occasionnellement: intolérance aux lentilles de contact.

Très rarement: thrombose rétinienne, vasculaire.

SNC

Fréquemment: états dépressifs,

Occasionnellement: céphalées, migraine, vertiges, troubles de l'humeur, agitation.

Rarement: nervosité, aggravation d'une épilepsie, AVC.

Très rarement: aggravation d'une chorée.

Métabolisme

Occasionnellement: oedème.

Rarement: intolérance au glucose.

Très rarement: aggravation d'une porphyrie, hypocalcémie.

Système cardiovasculaire

Occasionnellement: thromboembolie veineuse.

Rarement: embolie pulmonaire, infarctus du myocarde, thrombophlébite superficielle.

Très rarement: augmentation de la tension artérielle.

Divers

Fréquemment: prise ou perte de poids, douleurs articulaires, douleurs dans les jambes.

Occasionnellement: modification de la libido.

Rarement: réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes, y compris urticaire et angiooedème, aggravation de l'asthme.

Interactions

Les données d'une étude des interactions avec les estrogènes équins conjugués et l'acétate de médroxyprogestérone montrent que les paramètres pharmacocinétiques de ces deux substances ne sont pas influencés lorsqu'elles sont administrées ensemble. Il n'y a pas d'autres études cliniques des interactions avec les estrogènes équins conjugués.
Des études in vitro et in vivo ont montré que le 17 bêta-estradiol, l'un des composants des estrogènes équins conjugués, est en partie métabolisé par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). C'est pourquoi les médicaments induisant le CYP3A4 (p.ex. les barbituriques, la phénytoïne, l'hydantoïne ou la rifampicine) peuvent diminuer les concentrations plasmatiques du 17 bêta-estradiol (et des progestatifs) en accélérant leur métabolisme, ce qui peut entraîner une diminution des effets et/ou des modifications du profil des saignements utérins.
La prise concomitante de certains antibiotiques peut abaisser les taux sériques des principes actifs en altérant la flore intestinale.
Des bouffées de chaleur et des saignements vaginaux ont été rapportés en cas de prise concomitante de millepertuis et de préparations hormonales substitutives. Les préparations de millepertuis induisent probablement des enzymes microsomales hépatiques, ce qui diminue théoriquement l'efficacité des préparations hormonales substitutives.
Les inhibiteurs du CYP3A4 peuvent augmenter les concentrations plasmatiques du 17 bêta-estradiol, ce qui peut se traduire par des effets indésirables.
La prise concomitante d'aminoglutéthimide et de MPA peut abaisser considérablement la biodisponibilité du MPA.
Les estrogènes et les progestatifs oraux peuvent diminuer l'effet des anticoagulants; chez les diabétiques, le besoin d'antidiabétiques oraux ou d'insuline peut être modifié (voir «Précautions»).
Le traitement peut influencer les paramètres de coagulation suivants: temps de Quick, temps de thromboplastine partiel, facteurs VII et X, antithrombine III et plasminogène.

Surdosage

Des pathologies sérieuses n'ont pas été rapportées pour les jeunes enfants ayant pris de grandes quantités de médicaments aux estrogènes/progestatifs. Un surdosage peut provoquer des nausées, des vomissements et des saignements de privation. Il n'y a pas d'antidotes spécifiques et on traitera au besoin les symptômes d'éventuels effets secondaires surtout de type gastro-intestinal et endocrinien.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic
L'estrogénothérapie peut modifier les résultats des épreuves de la fonction endocrinienne et hépatique.

Conservation
Conserver à température ambiante (15 à 25 °C).
Le médicament ne peut pas être utilisé au-delà de la date de péremption imprimée sur l'emballage avec la mention «EXP».
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

Numéros OICM

53343.

Mise à jour de l'information

Août 2002.
RL88