Limitations d'emploi

Les limitations d'emploi de Cyclo-Premella ST sont comparables à celles valables pour d'autres associations estrogènes/progestatifs utilisées en thérapie hormonale substitutive.

Contre-indications
Hypersensibilité connue à l'un ou plusieurs des constituants.
Grossesse avérée ou présumée, allaitement.
Tumeur du sein diagnostiquée ou suspectée.
Néoplasme estrogéno-dépendant diagnostiqué ou suspecté (tout particulièrement: cancer de l'endomètre, hyperplasie de l'endomètre).
Saignements vaginaux d'origine inconnue.
Thrombo-embolie veineuse active ou antérieure confirmée (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire).
Maladie thrombo-embolique artérielle active ou récente (particulièrement apoplexie ou infarctus du myocarde).
Maladie hépatique sévère ou altération de la fonction hépatique (p.ex. porphyrie hépatique aiguë, tumeurs du foie [aussi dans l'anamnèse]), maladie de Dubin-Johnson et syndrome de Rotor, cholestase, ictère gravidique idiopathique et prurit gravidique sévère dans l'anamnèse.

Précautions
Avant le commencement ou la reprise d'un traitement hormonal compensateur estrogénique, il est indispensable de réaliser une analyse complète des antécédents personnels et familiaux ainsi qu'un examen général et gynécologique complet. L'examen médical (bassin et seins compris) doit être orienté en fonction des antécédents médicaux et des contre-indications et mises en garde. Il faudra impérativement exclure tout grossesse avant le début du traitement. Pendant le traitement, il est conseillé de se soumettre à des examens de contrôle à intervalles réguliers.
Avant d'instaurer le traitement par Cyclo-Premella ST, un examen approfondi des patientes à l'utérus intact qui jusqu'ici n'avaient été traitées que par les estrogènes devraient subir un examen approfondi afin d'exclure une hyperstimulation de l'endomètre.
Lorsque l'on soupçonne la présence d'un prolactinome, il faut exclure cette éventualité avant d'instaurer le traitement avec Cyclo-Premella ST.
En raison des risques cardiovasculaires et de l'incidence élevée de cancer du sein (voir l'étude WHI, plus bas), il ne faut pas utiliser la préparation pour la prophylaxie de maladies telles que les maladies cardiovasculaires, l'ostéoporose ou les néoplasies. Pour Cyclo-Premella ST, ces indications ne sont pas autorisées. Si l'on envisage un traitement à long terme, il faudra considérer des traitements de remplacement.
Les conditions requises pour une thérapie aux estrogènes doivent être vérifiées régulièrement.
Un léiomyome utérin préexistant peut augmenter de volume au cours d'une estrogénothérapie.
Des hémorragies vaginales anormales prolongées ou répétées feront l'objet d'un contrôle approfondi permettant d'exclure la présence d'une tumeur maligne.
Dans le cas d'effets indésirables dus à une stimulation estrogénique/progestative excessive, p.ex. lors de l'apparition de saignements utérins anormaux ou de mastodynie, des mesures diagnostiques appropriées doivent être prises.

Maladie coronarienne et accident vasculaire cérébral (AVC)
Dans un sous-groupe de l'étude Women Health Initiative (WHI) (cf. Propriétés Pharmacodynamiques), une augmentation du risque d'événements coronariens (infarctus du myocarde non fatal et décès par maladie coronarienne) a été observée chez les femmes recevant l'association estrogènes + progestatif par comparaison avec les femmes recevant le placebo (37 vs 30 pour 10'000 années-femmes). L'augmentation du risque a été observée la première année et a persisté ensuite.
Dans le même sous-groupe de cette étude WHI, une augmentation du risque d'accident vasculaire cérébral a été observée chez les femmes recevant l'association estrogènes+ progestatif comparé aux femmes recevant le placebo (29 vs 21 pour 10'000 années-femmes). L'augmentation du risque a été observée après la première année et a persisté ensuite.
Dans le sous-groupe de patientes de l'étude WHI recevant des estrogènes seuls, une augmentation du nombre d'infarctus du myocarde et d'accident vasculaire cérébral a été observée chez les femmes recevant les estrogènes par comparaison avec les femmes recevant le placebo. Ces observations sont des résultats préliminaires et l'étude se poursuit.
Chez les femmes ménopausées présentant une pathologie cardiaque documentée (n= 2'763, âge moyen= 66,7 ans), une étude clinique contrôlée de prévention secondaire d'une maladie cardio-vasculaire (étude HERS: Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study) a démontré qu'un traitement oral avec ECE + acétate de médroxyprogestérone (MPA) n'apportait pas de bénéfice cardiovasculaire. Sur un suivi en moyenne de 4,1 années, le traitement oral avec ECE + MPA n'a pas réduit le risque total d'événements coronariens chez les femmes ménopausées avec maladie coronarienne confirmée. Le nombre d'événements coronariens rapportés a été plus élevé dans le groupe traité par hormonothérapie par rapport au groupe placebo la première année, mais pas les années suivantes.

Accident thromboembolique veineux (VTE)
Dans un sous-groupe de l'étude WHI (cf. Propriétés Pharmacodynamiques), un taux deux fois supérieur de VTE, incluant thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire, a été observé chez les femmes recevant l'association estrogènes + progestatif par comparaison avec les femmes recevant le placebo. Le taux de VTE a été de 34 pour 10'000 années-femmes dans le groupe des femmes recevant l'association estrogènes + progestatif par comparaison avec les 16 pour 10'000 années-femmes dans le groupe des femmes recevant le placebo. L'augmentation du risque de VTE a été observée pendant la première année et a persisté ensuite.
Dans le sous-groupe de l'étude WHI des femmes recevant des estrogènes seuls, une augmentation des accidents thromboemboliques veineux a été observée chez les femmes recevant des estrogènes par comparaison avec les femmes recevant le placebo. Ces observations sont des résultats préliminaires et l'étude se poursuit.
Si l'on suspecte une thromboembolie ou que des symptômes similaires surviennent, il faudra impérativement interrompre immédiatement la prise de la préparation. Les patientes présentant des facteurs de risque d'accident thrombotique/thromboembolique doivent faire l'objet d'une surveillance étroite. Parmi les facteurs de risque, on compte les troubles de la coagulation, les troubles du métabolisme lipidique, l'hypertension, les traitements veineux antérieurs, une surcharge pondérale marquée (I.M.C. >30), l'âge et le tabagisme. Les patientes devront être informées de ces phénomènes.

Néoplasies malignes

Cancer du sein
L'utilisation au long cours du traitement hormonal substitutif par estrogènes seuls ou par estrogènes + progestatif a été associée à une augmentation du risque de cancer du sein.
Dans le sous-groupe de l'étude WHI recevant des estrogènes + progestatif, une augmentation de 26% de cancer du sein invasif a été observée (38 vs 30 pour 10'000 années-femmes) après une moyenne de 5,2 ans de traitement a été observée chez les femmes recevant l'association estrogènes + progestatif par comparaison avec les femmes recevant le placebo. L'augmentation du risque de cancer du sein ne devient apparent qu'après 4 années sous traitement. Les femmes ayant antérieurement reçu un traitement hormonal substitutif de la ménopause ont présenté un risque relatif de cancer du sein sous traitement hormonal substitutif plus élevé que les femmes n'ayant jamais utilisé de traitement hormonal substitutif de la ménopause.
Alors que certaines études épidémiologiques suggèrent une augmentation du risque de cancer du sein, d'autres études n'ont pas montré une augmentation de ce risque.
Une ré-analyse des données originales de 51 études épidémiologiques montre que la probabilité de diagnostiquer un cancer du sein augmente de manière faible à modérée chez les femmes traitées actuellement ou ayant pris récemment un traitement hormonal substitutif par estrogènes seuls ou estrogènes + progestatif.
En terme de risque absolu de cancer du sein, chez les femmes entre 50 et 70 ans et n'ayant jamais utilisé de traitement hormonal substitutif par estrogènes seuls ou estrogènes + progestatif, environ 45 femmes pour 1'000 développeront un cancer du sein, ce taux augmentant avec l'âge.
On estime que, pour les femmes de cette tranche d'âge et qui ont utilisé un traitement hormonal substitutif par estrogènes seuls ou estrogènes + progestatif pendant 5 ans, il pourrait y avoir 2 cas supplémentaires pour 1'000 de cancers du sein diagnostiqués, et que pour celles traitées par ce même type de traitement pendant 10 à 15 ans, il pourrait y avoir respectivement 6 et 12 cas supplémentaires pour 1'000 de cancer du sein diagnostiqués.
La probabilité de diagnostiquer un cancer du sein augmente avec la durée du traitement et revient à la normale de manière progressive au cours des 5 années qui suivent l'arrêt du traitement hormonal substitutif par estrogènes seuls ou estrogènes + progestatif.
Selon cette ré-analyse, les cancers du sein diagnostiqués chez les utilisatrices actuelles ou récemment traitées par estrogènes seuls ou estrogènes + progestatif, ont une probabilité moindre d'être invasifs que ceux des femmes non traitées par traitement hormonal substitutif.
Des études épidémiologiques supplémentaires suggèrent que l'addition d'un progestatif augmente le risque de cancer du sein comparé à l'utilisation des estrogènes seuls.
Toutes les femmes doivent avoir un examen annuel des seins par un médecin et procéder elles-mêmes en un auto-examen mensuel de leurs seins. De plus, des mammographies doivent être régulièrement prescrites en fonction de l'âge de la patiente et de ses facteurs de risque.

Cancer de l'endomètre
Le risque de cancer de l'endomètre rapporté chez les utilisatrices d'estrogènes seuls est environ de 2 à 12 fois plus important que chez les non-utilisatrices d'estrogènes et semble dépendant de la durée du traitement et de la dose d'estrogènes.
La plupart des études ne montrent pas d'augmentation significative du risque associé à l'utilisation d'estrogènes pendant moins d'un an. Le risque le plus élevé semble associé à une utilisation prolongée. Ce risque augmente de 15 à 24 fois lors d'une utilisation de 5 à 10 ans ou plus et semble persister 8 à 15 ans après l'arrêt du traitement substitutif par les estrogènes.
Il n'y a pas de différence entre estrogènes naturels et estrogènes de synthèse au niveau du risque endométrial à dose équivalente d'estrogènes. L'association d'un progestatif au traitement substitutif par les estrogènes a démontré une réduction du risque d'hyperplasie de l'endomètre, celle-ci pouvant être précurseur d'un cancer de l'endomètre.
Dans un sous-groupe de l'étude WHI, il n'y a pas d'augmentation du risque de cancer de l'endomètre chez les femmes recevant l'association estrogènes+ progestatif par comparaison avec les femmes recevant le placebo, sur une moyenne de 5,2 ans de traitement.
Une surveillance médicale de toutes les femmes qui suivent un traitement combiné estrogènes-progestatifs est importante. Il convient d'utiliser des méthodes appropriées, y compris une biopsie de l'endomètre, afin de diagnostiquer un cancer éventuel en cas de saignements anormaux persistants ou récurrents non diagnostiqués.
L'administration d'un progestatif peut néanmoins comporter des risques comparativement à un traitement uniquement par les estrogènes, notamment des effets indésirables sur le métabolisme des lipoprotéines (en particulier diminution du HDL et augmentation du LDL), un risque accru du cancer du sein et une altération de la tolérance au glucose.
Un traitement hormonal substitutif peut entraîner une aggravation de l'endométriose.
Les patientes souffrant d'endométriose, de diabète accompagné de lésions vasculaires manifestes, ainsi que celles avec des antécédents d'épisodes dépressifs requièrent une surveillance particulière. Si des dépressions sévères apparaissent à nouveau, le médicament doit être arrêté.

Cancer de l'ovaire
La relation entre estrogénothérapie substitutive et cancer de l'ovaire a été évaluée dans plusieurs études cas-témoins et de cohorte. Deux larges études de cohorte suggèrent une augmentation du risque de cancer de l'ovaire associée à un traitement substitutif prolongé par des estrogènes seuls, en particulier pour une durée de 10 ans de traitement ou plus.
Dans l'une de ces études, l'incidence de base chez les femmes ménopausées non traitées est de 4,4 cas pour 10'000 femmes-années comparé à 6,5 cas pour 10'000 années-femmes chez les femmes utilisant l'estrogénothérapie substitutive. D'autres études épidémiologiques ne montrent pas de lien significatif entre estrogénothérapie substitutive et cancer de l'ovaire. Les données sont insuffisantes pour déterminer s'il existe une augmentation du risque avec le traitement hormonal substitutif.

Autres
Comme tous les estrogènes, Cyclo-Premella ST peut provoquer dans une certaine mesure une rétention hydrique. Les patientes traitées par Premella ST et atteintes de l'une affection que cela pourrait influencer (dysfonctionnements cardiaque ou rénal) devront donc bénéficier d'une étroite surveillance médicale.
De plus, un traitement substitutif estrogénique peut engendrer une aggravation des affections suivantes: épilepsie, asthme, porphyrie, migraine, hypertension artérielle.
Des hypertensions artérielles se manifestant occasionnellement pendant une thérapie de substitution des estrogènes étaient attribuées aux réactions idiosyncratiques aux estrogènes. La tension artérielle restait fréquemment constante ou s'abaissait. Pendant la thérapie par les estrogènes, la tension artérielle devrait être contrôlée à intervalles réguliers.
Etant donné que le catabolisme des estrogènes peut être ralenti en présence de troubles fonctionnels du foie, la posologie doit être fixée de manière particulièrement prudente chez ces patientes.
Des précautions particulières sont nécessaires pour les patientes ayant des antécédents d'ictère cholostatique associé à une estrogénothérapie ou à une grossesse et il convient d'interrompre le traitement en cas de rechute.
Des précautions particulières sont nécessaires pour les patientes sous estrogénothérapie présentant une hypertriglycéridémie, car une forte augmentation des triglycérides plasmatiques peut se produire dans de rares cas et provoquer une pancréatite.
En cas d'hypertriglycéridémie préexistante, une surveillance attentive des patientes sous traitement aux estrogènes est nécessaire.
Il a été rapporté que les femmes postménopausées suivant un traitement hormonal substitutif sont exposées à un risque 2 à 4 fois plus élevé de cholécystopathie nécessitant une intervention chirurgicale.
L'administration de Cyclo-Premella ST aux patientes atteintes de maladies osseuses métaboliques s'accompagnant d'une hypercalcémie requiert une surveillance particulière.
L'administration d'estrogènes aux femmes présentant une hypocalcémie sévère nécessite des précautions particulières.
Au cours de l'hormonothérapie de substitution, on a aussi observé dans des cas isolés une diminution de la tolérance au glucose, ainsi qu'un abaissement du taux sérique d'insuline endogène. De ce fait, une étroite surveillance est indiquée chez les patientes diabétiques prenant du Cyclo-Premella ST; au besoin, une adaptation de la posologie des antidiabétiques administrés doit être envisagée (voir «Interactions»).
Chez les patientes nécessitant un traitement thyroïdien substitutif, il peut être éventuellement nécessaire d'augmenter la posologie pour maintenir le taux sérique de l'hormone thyroïdienne libre.
On expliquera aux femmes que le retour des règles pendant la ménopause au cours d'une thérapie de substitution estrogénique/progestative n'est pas un signe de fertilité.
Cyclo-Premella ST n'est pas un contraceptif.

Raisons pour l'arrêt immédiat du traitement
Apparition des premiers signes d'une maladie thromboembolique tels que migraine apparaissant pour la première fois ou céphalées intenses et inhabituelles répétées; manifestation subite de troubles visuels et auditifs, exophtalmie, diplopie, oedème papillaire, lésions des vaisseaux rétiniens (des cas de thrombose des vaisseaux rétiniens ont été signalés chez des femmes prenant des estrogènes).
Apparition de thromboses veineuses profondes, de troubles cérébro-vasculaires, d'une embolie pulmonaire, d'une thrombose rétinienne; importante poussée hypertensive; multiplication des crises épileptiques, hépatite, prurit généralisé, croissance décelable de myomes, hépatomégalie avec suspicion d'une tumeur du foie, apparition d'une dépression sévère, grossesse.
En cas d'hypercalcémie, arrêter le traitement le temps d'exclure une hypercalcémie induite par une tumeur.
On arrêtera l'administration de Cyclo-Premella ST au moins 4-6 semaines avant une intervention chirurgicale prévue présentant un risque thromboembolique accru ou avant une immobilisation de longue durée.

Grossesse/Allaitement
Catégorie de grossesse X. Il existe pour les estrogènes et les progestatifs des évidences positives de risque pour le foetus humain et les risques liés à l'emploi chez la femme enceinte dépassent largement les bénéfices possibles.
Les estrogènes et les progestatifs passent dans le lait maternel. L'effet de Cyclo-Premella ST sur le nourrisson allaité n'a pas été étudié, mais on sait que d'autres estrogènes et progestatifs peuvent provoquer des effets indésirables chez le nourrisson. Par conséquent, et en raison de l'absence d'indication, Cyclo-Premella est contre-indiqué pendant la grossesse et en période d'allaitement.
Lorsqu'une patiente tombe enceinte au cours d'un traitement par Cyclo-Premella ST, elle doit absolument consulter son médecin.
Les estrogènes et les progestatifs s'avèrent inefficaces dans la prévention ou le traitement d'une menace d'avortement ou d'un avortement à répétition.