Suspension concentrée d'amphotéricine B
en complexe lipidiqueAntibiotique antimycosique Composition1 ml de solution concentrée contient:
5,0 mg d'Amphotéricine B conventionnelle (1,0 mg d'Amphotéricine B conventionnelle correspond à 1000 I.E.); 3,4 mg de L-α-dimyristoylphosphatidylcholine (= DMPC); 1,5 mg de sels d'ammonium de L-α-dimyristoylphosphatidylglycérine (= DMPG); 9,0 mg de chlorure de sodium.
Eau q.s. pour une suspension de 1 ml.
Conditionnement en flacons munis de bouchons en caoutchouc perforable de 100 mg d'Amphotéricine B conventionnelle (solution concentrée de 20 ml).
Propriétés/EffetsMécanisme d'action
L'amphotéricine B en complexe lipidique, principe actif d'Abelcet, peut agir comme fongistatique ou comme fongicide en fonction de sa concentration et de la sensibilité des différents champignons.
L'action du médicament est probablement due à sa liaison à l'ergostérol de la membrane cellulaire fongique, ce qui induit des lésions membranaires. Il en résulte une perte de substance de la cellule fongique jusqu'à ce que survienne la mort cellulaire.
La liaison du médicament aux stérols des cellules humaines peut entraîner des phénomènes toxiques bien que l'amphotéricine B démontre une plus grande affinité vis-à-vis des stérols fongiques que vis-à-vis du cholestérol des cellules humaines.
Spectre d'activité in-vitro
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Sensible CMI Méthode
(µg/ml)
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Candida albicans 0,10-0,78 (microbouillon
en RPMI)
Candida tropicalis 0,20-0,78 (microbouillon
en RPMI)
Candida parapsilosis 0,39-0,78 (microbouillon
en RPMI)
Candida guillermondii 0,16-0,40 (microbouillon
en RPMI)
Candida glabrata 0,04-0,39 (microbouillon
en RPMI)
Candida krusei 0,08-6,25 (microbouillon
en RPMI)
Candida lusitaniae 0,01 (microbouillon
en RPMI)
Candida pseudotro- 0,02 (dilution en agar)
picalis
Candida stellatoidea 0,04 (dilution en agar)
Cryptococcus 0,03-0,25 (macrobouillon)
neoformans*
Saccharomyces 0,63 (microbouillon
cerevisiae en RPMI)
Aspergillus fumigatus 0,02 (microbouillon
en RPMI)
Aspergillus nidulans 0,08 (microbouillon
en RPMI)
Aspergillus flavus 0,16 (microbouillon
en RPMI)
Mucor spp* 0,25 (macrobouillon)
Sporothrix schenkii* 1,00 (macrobouillon)
Blastomyces 0,25 (dilution
dermatitidis en bouillon)
Coccidiodes immitis 0,006-0,25 (macrobouillon)
Fusarium spp* 0,5-2,0 (macrobouillon)
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*Valeur pour l'Amphotéricine B conventionnelle, il n'y a pas de valeurs connues pour Abelcet.
Les bactéries, virus et rickettsies sont résistantes.
Abelcet est actif contre de nombreux champignons pathogènes in vitro de façon comparable à l'Amphotéricine B conventionnelle. On ne peut pas prévoir une corrélation entre les effets obtenus in vitro et ceux obtenus dans la cellule infectée.
Des mutants de sensibilité moindre à l'Amphotéricine B conventionnelle ont été isolés de plusieurs souches dans des milieux de culture contenant le principe actif mais également de cultures isolées sur des patients traités sur une longue durée.
La corrélation clinique entre le développement de la résistance et le succès thérapeutique n'est pas claire.
Il n'existe pas de données disponibles concernant des synergies potentielles entre l' Abelcet et la flucytosine.
Toxicologie
Les essais de toxicité aiguë chez les rongeurs ont montré qu'Abelcet est 10 à 20 fois moins toxique que l'Amphotéricine B conventionnelle. Les essais de toxicité chez le chien avec des doses répétées pendant 2 à 4 semaines ont montré que, par mg/kg de poids corporel, Abelcet est 8 à 10 fois moins néphrotoxique que l'Amphotéricine B conventionnelle. Cette néphrotoxicité moindre est probablement le reflet de concentrations rénales plus faibles.
Depuis que l'Amphotéricine B conventionnelle fait partie de l'arsenal thérapeutique, il n'y a pas eu de cas rapportés de cancers, d'effets mutagènes ou tératogènes ni d'effets néfastes sur la fertilité. Abelcet n'est pas mutagène. Chez la souris et le lapin, on n'a pas constaté d'effets tératogènes. Il n'y a pas d'indications comme quoi les phospholipides, y compris DMPC et DMPG aient des effets carcinogènes, mutagènes ou tératogènes. Abelcet a été injectée à des patients atteints d'infections fongiques graves pouvant entraîner la mort, qui n'avaient pas répondu au traitement à l'Amphotéricine B conventionnelle (minimum 1000 mg ou 15 mg/kg) ou à des patients atteints d'insuffisance rénale due à l'Amphotéricine B conventionnelle (créatinine sérique >2,5 mg/dl chez les adultes et >1,5 mg/dl chez les enfants) ainsi que chez des patients atteints de maladies rénales (créatinine sérique >3,0 mg/dl).
PharmacocinétiqueLes études de pharmacocinétique chez l'animal ont montré qu'après administration d'Abelcet, les concentrations en Amphotéricine B conventionnelle sont plus élevées dans le foie, la rate et les poumons. L'Amphotéricine B contenue dans Abelcet se distribue rapidement dans les tissus. Le rapport entre les concentrations du médicament dans les tissus et le sang augmente d'une manière non proportionnelle à la dose, ce qui suggère que l'élimination du médicament des tissus est retardée.
La pharmacocinétique d'Abelcet a été déterminée dans le sang total de patients atteints d'une leishmaniose muco-cutanée. Les valeurs moyennes des paramètres pharmacocinétiques étaient les suivants, à une dose de 5,0 mg/kg de poids corporel/jour:
Taux plasmatique maximal (Cmax): 1,7 µg/ml
AUC (0-24 h): 9,5 h · µg/ml
Clearance: 211,0 ml/kg/h
Volume de distribution: 43 l/kg
Temps de demi-vie T½: 173,4 h
Fraction éliminée dans les urines (0-24 h): 2,7%
Q0: 0,95 (pour amphotéricine B).
La clearance rapide et le fort volume de distribution d'Abelcet induisent des taux d'AUC relativement faibles et confirment ainsi les données précliniques, qui montraient des concentrations tissulaires élevées. La cinétique d'Abelcet est linéaire uniquement après avoir atteint la stabilisation (steady state), c'est-à-dire après environ un mois; l'AUC augmente avant d'avoir atteint la stabilisation (steady state) et est proportionnelle à la dose.
Les détails de la distribution intratissulaire et du métabolisme d'Abelcet chez l'être humain, et les mécanismes responsables de sa moindre toxicité, ne sont pas encore connus.
Cinétique dans des situations cliniques particulières
La cinétique dans les cas d'insuffisance rénale et hépatique n'a pas été étudiée.
Indications/Possibilités d'emploiIndications principales
Traitement des infections systémiques à Candida chez les patients neutropéniques ou non.
Possibilités d'application
Traitement des infections fongiques systémiques chez des patients qui n'ont pas répondu au traitement à l'Amphotéricine B conventionnelle ou à d'autres antifongiques systémiques efficaces ou en cas d'insuffisance rénale fonctionnelle ou en cas de contre-indications à l'Amphotéricine B conventionnelle ou en cas de développement d'une toxicité rénale due à l'amphotéricine B conventionnelle.
Les infections fongiques qui ont répondu au traitement à l'Abelcet sont les candidoses systémiques, aspergilloses, cryptococcoses méningées et cryptococcoses disséminées, fusarioses, zygomycoses, blastomycoses et coccidioidomycoses.
Posologie/Mode d'emploiL'infusion d'Abelcet doit uniquement être administrée à des patients hospitalisés, c'est-à-dire sous la surveillance constante de spécialistes.
Posologie usuelle chez l'adulte
Sans autres indications particulières, le dosage journalier est de 5,0 mg/kg de poids corporel en une seule perfusion. Une dose-test initiale de 1,0 mg doit être administrée durant 15 minutes, en intraveineuse. Des installations de réanimation doivent se trouver à portée de main, dans la mesure où des réactions anaphylactiques peuvent survenir.
Instructions de posologies particulières
Posologie chez l'enfant et chez le patient âgé: La posologie est analogue à celle de l'adulte en tenant compte du poids corporel.
Posologie chez des patients atteints de maladies concomitantes graves, d'insuffisance rénale (insuffisance faible et moyenne) ou d'insuffisance hépatique: La posologie correspond à celle des adultes.
La toxicité rénale de l'Abelcet dépend de la posologie. Il n'y a pas de directives claires pour une adaptation de la posologie se reposant sur des résultats de laboratoire. Les adaptations de posologie ne doivent être appliquées qu'en fonction de l'état clinique individuel du patient. Il n'y a pas d'étude chez des patients atteints d'insuffisance rénale grave.
Abelcet peut être administré avant ou après la dialyse.
Mode et durée d'application
Abelcet est une suspension concentrée qui doit être diluée exclusivement avec 5% de solution glucosée avant la perfusion intraveineuse (cf «autres indications»).
La perfusion intraveineuse devra être effectuée à une vitesse de 2,5 mg/kg de poids corporel/heure.
Préparation de la solution prête à l'emploi
La suspension concentrée Abelcet doit être diluée dans 5% de solution glucosée avant la perfusion intraveineuse comme suit:
1. La suspension concentrée doit être portée à température ambiante (15-25 °C); puis, agiter avec précaution jusqu'à la disparition du dépôt jaunâtre au fond du flacon.
2. La quantité nécessaire d'Abelcet doit être prélevée à partir du nombre requis de flacons, en utilisant une ou plusieurs seringues stériles équipées d'aiguilles de calibre 17-19.
3. L'aiguille de chaque seringue remplie d'Abelcet doit être remplacée par une aiguille munie d'un filtre de 5 µm de porosité dont un exemplaire est fourni avec chaque flacon.
4. Le contenu de la seringue est injecté dans une solution glucosée à 5% jusqu'à l'obtention d'une concentration finale de 1-2 mg/ml. Le volume final de la suspension doit être d'environ 500 ml. Chez les enfants et les patients présentant une pathologie cardio-vasculaire, le volume final doit être d'environ 250 ml.
Si, après dilution avec la solution glucosée à 5%, on constate que la solution est trouble et/ou contient des corps étrangers, celle-ci doit être éliminée.
Avec Abelcet, il est nécessaire de respecter les règles d'asepsie car la suspension ne contient pas d'agents conservateurs.
S'il y a déjà un catheter intraveineux, celui-ci doit être rincé avec une solution glucosée à 5% ou remplacé par un nouveau avant la perfusion d'Abelcet.
La solution d'Abelcet prête à être infusée ne doit pas être mélangée à d'autres médicaments. La solution diluée prête à l'emploi est stable pendant 15 h à 2-8 °C et/ou 6 h à température ambiante (15-25 °C).
Limitations d'emploiContre-indications
Abelcet est contre-indiqué chez des patients présentant une hypersensibilité à l'un des constituants.
Même si l'Abelcet à une posologie de 5 mg/kg/jour est moins néphrotoxique que l'Amphotéricine B conventionnelle à une dose de 0,6-1 mg/kg/jour, il peut y avoir apparition d'une toxicité rénale qui en réduira son utilisation. La toxicité rénale liée à une posologie supérieure à 5 mg/kg/jour d'Abelcet n'a pas été étudiée. On ignore si la détérioration de la fonction rénale peut influencer le comportement de d'Abelcet. Il n'y a pas d'études réalisées ches des patients atteints d'insuffisance rénale sévère.
Une toxicité hépatique existante n'influence pas le traitement d'Abelcet. La bilirubine sérique, les phosphatases alcalines et les transaminases diminuent légèrement ou restent stables durant le traitement. En règle générale, il existe d'autres facteurs que l'Abelcet responsables du disfonctionnement hépatique durant le traitement. Il n'y a pas de données en ce qui concerne l'effet hépato-toxique d'Abelcet.
Abelcet ne devrait pas être utilisé dans les cas d'infections fongiques habituelles, superficielles ou cliniquement inapparentes, qui ne pourront être prouvées que par un test cutané ou sérologique positif.
Précautions
Les fonctions rénales et hépatiques ainsi que les paramètres hématologiques sont à contrôler, au minimum, une fois par semaine. Chez des patients qui prennent en parallèle des médicaments néphrotoxiques, la fonction rénale doit être surveillée étroitement (cf «interactions»).
Précautions à prendre chez des patients dialysés et des patients à insuffisance rénale (cf. «contre-indications»): Abelcet peut être administré avant ou après dialyse. Le potassium et le magnésium sériques doivent être contrôlés régulièrement.
Utilisation en cas de grossesse et d'allaitement
Catégorie de grossesse C.
Les études de toxicité sur la reproduction qui ont été effectués avec Abelcet chez la rate et la lapine, n'ont pas montré d'effet embryotoxique, foetotoxique, ni tératogène. Il n'est cependant pas prouvé qu'Abelcet soit sans danger pour la femme enceinte ou la femme allaitante. Il n'y pas d'étude contrôlée disponible, ni chez les animaux, ni chez les femmes enceintes ou allaitantes.
L'administration d'Abelcet chez les femmes enceintes ou allaitantes doit être effectuée uniquement quand le bénéfice attendu est supérieur aux risques encourus par la mère et le foetus.
Effets indésirablesPour prévenir les effets secondaires liés à l'infusion comme les frissons passagers, fièvre et/ou nausées, une prémédication peut être envisagée (par ex. paracetamol, anti-histaminique, anti-émétique).
Les effets indésirables liés ou probablement liés à Abelcet rencontrés le plus souvent au cours de l'étude principale concernant les infections systémiques à Candida, sont présentés dans le tableau récapitulatif des effets secondaires.
Au cours de cette étude, un arrêt du traitement a été nécessaire chez 22% des patients. Le traitement a été interrompu chez 4% des patients, sur la base des effets indésirables provoqués ou induits par Abelcet, et chez 12% des patients, sur la base d'effets indésirables probablement imputés à Abelcet. Chez les 6% des patients restants, le traitement a été interrompu du fait d'effets indésirables non imputables ou n'étant pas en relation avec Abelcet.
Au cours d'études cliniques ouvertes et non comparatives, 556 patients n'ayant pas répondu à l'amphotéricine B conventionnelle, ayant une contre-indication à l'amphotéricine B conventionnelle due à une insuffisance rénale, ou ayant développé une néphrotoxicité imputable à l'amphotéricine B, ont été traités avec Abelcet («indications secondaires»). Les types d'infection incluaient des candidoses systémiques, des aspergilloses, des cryptococcoses méningées et des cryptococcoses disséminées, des fusarioses, des zygomycoses, des blastomycoses et des coccidioidomycoses.
Les effets indésirables probablement liés à Abelcet observés dans ces études («indications secondaires») sont présentés dans le tableau récapitulatif des effets secondaires.
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Indication principale: Indications
infections systémiques secondaires
à Candida
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Effets Effets Effets Effets
secondaires secondaires secondaires secondaires
liés propable- liés ou propa-
à Abelcet ment liés blement liés
(% des à Abelcet à Abelcet
patients) (% des (% des
patients) patients)
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Frissons 4,6 3,9 14
Tachycardie 4,6 5,9
Hypertension 3,9 2,6 1
Fièvre 2,6 6,5 5
Asthme 2,0 3,3
Hypokaliémie 1,3 9,8 3
Dyspnée 1,3 7,2 1
Elévation de 0,7 18,3 4
la créati-
nine sérique
Azotémie 0,7 5,9
Hypotension 0,7 6,5
Vomissements 2,0 3
Nausées 2,0 4
Maux de tête 2
Anémie 1
Nausées et 1
vomissements
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Au cours du traitement avec Abelcet, il n'y a pas eu de changements significatifs des fonctions hématologiques. Cependant, la possibilité d'une hémolyse doit être prise en considération étant donné que ceci a pu être constaté chez des patients traités avec l'Amphotéricine B conventionnelle.
Des réactions anaphylactiques et des insuffisances respiratoires ont été rapportées dans de rares cas.
Des effets indésirables liés à un traitement à l'Amphotéricine B conventionnelle peuvent également apparaître lors du traitement avec Abelcet. Il n'existe pas de données relatives à une toxicité hépatique nette due à Abelcet.
En général, le médecin doit surveiller les réactions indésirables en relation avec l'Amphotéricine B conventionnelle. Chez les enfants, on n'a pas constaté d'autres effets secondaires que ceux constatés chez les adultes.
InteractionsLa solution d'infusion Abelcet ne doit pas être mélangée à d'autres médicaments. Il n'y pas d'études actuelles relatives à l'interaction médicamenteuse entre Abelcet et d'autres médicaments.
Les patients qui reçoivent des traitements concomitants doivent être surveillés étroitement.
Il a été constaté une interaction entre des substances antinéoplasiques, des corticostéroides et la corticotrophine (ACTH), les cardioglycosides et les myo-relaxants (musculature striée) et l'Amphotéricine B conventionnelle.
Chez le chien, on a constaté une myélo- et une néphrotoxicité accrues lors de l'administration concomitante Abelcet (1,5 ou 5,0 mg/kg/jour) et de zidovudine sur une durée de 30 jours. Cette interaction potentielle n'a pas été étudiée chez l'homme. Si un traitement concomitant entre Abelcet et la zidovudine est nécessaire, les fonctions rénale et hématologique doivent être examinées fréquemment.
L'amphotéricine B étant potentiellement néphrotoxique, une surveillance étroite de la fonction rénale doit être réalisée en cas de traitement concomitant avec d'autres substances néphrotoxiques.
Chez des patients qui reçoivent de Abelcet en même temps que des doses élevées de cyclosporine A, une élévation du taux de créatinine sérique peut apparaître. On ignore si cette élévation est due uniquement à la cyclosporine ou à la combinaison des deux médicaments. Les taux de cyclosporine doivent être surveillés avec attention en cas d'administration concomitante d'amphotéricine B et de cyclosporine.
Jusqu'à l'obtention de données nouvelles, les fonctions rénales de patients traités de façon concomitante avec de l'Abelcet et de la cyclosporine doivent être surveillés étroitement (cf «précautions»).
Si une hypokaliémie apparaît lors d'un traitment à l'Abelcet, une élévation de la toxicité des cardioglycosides et anti-arythmiques doit être prise en considération.
La prise concomitante d'Abelcet et de diurétiques peut augmenter le risque d'hypokaliémie et de néphrotoxicité.
Des cas de toxicité pulmonaire ont été décrits chez des patients recevant de façon concomitante de l'amphotéricine B et des leucocytes. En conséquence, l'administration concomitante d'Abelcet et de leucocytes devrait être évitée.
SurdosageIl n'y a pas de cas connu de surdosage à Abelcet. Un patient en pédiatrie a reçu 13,1 mg/kg en une dose unique, sans effets secondaires.
L'Amphotéricine B conventionnelle n'est pas hemodialysée de manière cliniquement significative. En cas de surdosage, le traitement doit être interrompu et l'état des patients (spécialement les fonctions cardio-pulmonaires, rénales, hépatiques ainsi que le bilan sanguin et les electrolytes sériques) doit être surveillé et des mesures appropriées doivent être prises. Avant la reprise du traitement, l'état des patients doit être stabilisé (surtout par la correction d'éventuels troubles liés aux électrolytes).
Remarques particulièresIncompatibilités
Ne pas diluer dans des solutions salines, ne pas mélanger avec d'autres médicaments ni avec des électrolytes.
La compatibilité d'Abelcet avec ces substances n'a pas été établie.
Abelcet doit être dilué uniquement avec 5% de solution glucosée (cf. «préparation de la solution prête à l'emploi).
Influence sur les méthodes de diagnostic
Les valeurs de laboratoire de l'azote sanguin (BUN) peuvent être augmentées sous l'effet du traitement à l'Amphotéricine B conventionnelle. Après interruption du traitement, les valeurs de l'azotémie sanguine peuvent apparaître inférieures à la normale.
Stabilité
Vérifier la date d'expiration. La suspension concentrée d'Abelcet doit être conservée entre 2-8 °C à l'abri de la lumière. Ne doit pas être congelé. La solution diluée prête à l'emploi reste stable pendant 15 h à 2-8 °C et/ou 6 h à température ambiante (15-25 °C).
Il faut utiliser exclusivement une solution nouvellement préparée et le matériel non utilisé doit être jeté.
Mise à jour de l'informationMars 1999.
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