Cytostatique pour perfusion intraveineuse 

Composition

Principe actif: Daunorubicine incluse dans des liposomes.

Excipients
Distearoylphosphatidylcholinum, Cholesterolum, Acidum citricum anhydricum, Saccharum, Glycinum, Calcii chloridum, Aqua q.s.

1 flacon ampoule (concentré pour perfusion) de DaunoXome de 25 ml renferme une préparation liposomale de 50 mg de daunorubicine.

Propriétés/Effets

DaunoXome est une préparation liposomale dont le principe actif est la daunorubicine, un antinéoplasique de la famille des anthracyclines (antibiotique), isolé de cultures de streptomyces coeruleorubidus.
L'inclusion dans les liposomes favorise l'action sélective de la daunorubicine in situ face au tumeurs solides. Après la perfusion de DaunoXome, le principe actif reste à l'intérieur des liposomes, ce qui le protège des dégradations chimiques et physiques. On suppose que le système vasculaire des tumeurs solides est très perméable aux particules de la taille des liposomes de DaunoXome. En raison d'une part de la diminution de la liaison non-spécifique aux tissus normaux et aux protéines plasmatiques et, d'autre part, de l'augmentation de la perméabilité tumorale, la pharmacocinétique de la daunorubicine est modifiée dans le sens d'une accumulation dans la tumeur. Les liposomes de DaunoXome sont intacts lorsqu'ils atteignent les cellules tumorales et libèrent alors directement la daunorubicine dans les cellules.
Des études réalisées sur des animaux ont montré qu'à dose égale, le DaunoXome permettait une exposition de la tumeur à la daunorubicine 10 fois supérieure à celle observée dans le cas d'un principe actif libre conventionnel.

Pharmacocinétique

Distribution
Après administration intraveineuse de 40 mg/m² de DaunoXome, les concentrations plasmatiques maximales sont comprises entre 14,8 et 22,0 µg/ml. La SSC est de 120 µg · h/ml. Chez la plupart des patients, la diminution des concentrations plasmatiques est monoexponentielle. Chez quelques patients, on a observé une diminution biexponentielle ou une cinétique de type Michaelis-Menten. Le volume de distribution est de 3-4 l.
Le profil pharmacocinétique du DaunoXome présente des différences significatives avec le profil de la daunorubicine conventionnelle. Après administration de 80 mg/m² de DaunoXome, les concentrations plasmatiques maximales sont de 33,4-52,3 µg/ml, alors que pour une dose équivalente de daunorubicine conventionnelle la concentration est de 0,40 µg/ml. La SSC du DaunoXome est 36 fois plus élevée que dans le cas d'une dose équivalente de daunorubicine conventionnelle (SSC = 375,3 versus 10,33 µg · h/­ml).

Métabolisme
Le principal métabolite, le daunorubicinol, n'est retrouvé qu'en faibles concentrations dans le plasma. Après administration intraveineuse d'une dose unique de 40 mg/m² de DaunoXome, les concentrations plasmatiques de daunorubicinol sont de 10-310 ng/ml sur une période de 1-24 heures.

Elimination
Après administration de 40 mg/m² de DaunoXome, la demi-vie terminale moyenne et de 4 heures et la clairance totale moyenne est de 10,5 ml/min.
Après administration de 80 mg/m² de DaunoXome, la demi-vie terminale est de 5,2 heures et les demi-vies initiales et terminales de la daunorubicine conventionnelle sont respectivement de 0,77 heures et 55,4 heures. La clairance moyenne est de 6,6 ml/min pour le DaunoXome versus 223 ml/min pour la daunorubicine.

La cinétique dans des situations cliniques particulières, telles que
patients âgés,
enfants,
insuffisance rénale,
insuffisance hépatique,
n'a pas été testée.

Indications/Possibilités d'emploi

Indications reconnues
Traitement du sarcome de Kaposi associé au HIV.

Posologie/Mode d'emploi

Posologie
En principe, la dose de DaunoXome doit être adaptée aux besoins individuels de chaque patient.
Le traitement débute généralement par une dose de 40 mg/m² toutes les deux semaines. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps que l'on peut stabiliser la maladie.
Le DaunoXome doit être administré par voie intraveineuse en 30 à 60 minutes.
Comme le DaunoXome est susceptible d'entraîner une dépression médullaire, il est conseillé d'utiliser un facteur de stimulation des colonies de granulocytes chez les patients dont la quantité absolue de neutrophiles est inférieure à 1000/mm³. Le cas échéant, il faut attendre que la quantité de neutrophiles soit supérieure à 1000/mm³ avant l'administration de la dose suivante.
L'effet du DaunoXome n'a été étudié ni chez les enfants et les sujets âgés, ni chez les insuffisants rénaux ou hépatiques.

Préparation de la perfusion de DaunoXome
Avant l'utilisation, il faut diluer le DaunoXome dans une solution de glucose à 5% pour obtenir une solution de perfusion dont la concentration en daunorubicine est de 0,2 à 1 mg/ml de solution.
Après dilution, il faut utiliser la préparation dans les 6 heures qui suivent. Si la préparation n'est pas perfusée immédiatement, il faut la conserver au réfrigérateur (2 à 8 °C).
La seule solution qui peut être mélangée au DaunoXome est la solution de glucose à 5%. On ne doit y ajouter ni sérum physiologique, ni produits bactériostatiques tels que l'alcool benzylique (voir également «Incompatibilités»).

Conseils particuliers d'application
La préparation pour perfusion ainsi préparée doit être visuellement contrôlée pour déceler d'éventuels précipités. La préparation diluée est légèrement opalescente. Il ne faut pas utiliser les solutions qui sont troubles ou qui ont des agrégats/précipités.
Pour la perfusion intraveineuse de DaunoXome, l'utilisation d'un filtre in-line n'est pas conseillée. Si l'on devait en utiliser un, alors le diamètre moyen des pores ne devrait pas être inférieur à 5 µm.

Limitations d'emploi

Contre-indications
Hypersensibilité à la daunorubicine, à d'autres dérivés de la famille des anthracyclines ou à l'un des excipients du DaunoXome.
Administration conjointe d'autres traitements chimiothérapeutiques à action myélosuppressive.

Précautions
DaunoXome ne devrait être utilisé que par des médecins avec expérience en chémothérapie oncologique.
Les patients souffrant de dépression médullaire à la suite du traitement par DaunoXome sont à surveiller étroitement et il faut fréquemment contrôler la formule hématologique différentielle. Les patients ayant des infections liées au HIV sont immunodéprimés et l'utilisation de produits cytotoxiques, qui font baisser le nombre de leucocytes, augmente le risque de contracter de nouvelles infections opportunistes.
DaunoXome est potentiellement cardiotoxique avec une insuffisance cardiaque congestive (CHF) due à une myocardiopathie et une diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (LVEF). Sur un groupe de 979 patients atteints du Sarcome de Kaposi, 1 patient a développé une insuffisance cardiaque congestive et 8 autres ont éprouvé une diminution de la LVEF sans symptômes cliniques. La dose médiane cumulative de DaunoXome était de 320 mg/m² chez ces 9 patients.
La fonction cardiaque de tous les patients recevant du DaunoXome doit être surveillée régulièrement par ECG. Des variations passagères de l'ECG telles qu'un abaissement de l'onde T, une dépression du segment S-T et des arythmies bénignes ne sont pas considérées comme des indications obligatoires d'arrêt du traitement par DaunoXome.
Une méthode plus spécifique pour l'évaluation et le contrôle des fonctions cardiaques par comparaison à un ECG est de mesurer la LVEF par une échocardiographie, ou de préférence par MUGA (Multiple Gated Acquisition). Ces méthodes doivent être appliquées chez les patients présentant un risque accru de cardiomyopathie avant l'instauration d'une thérapie par DaunoXome et doivent être répétées périodiquement pendant le traitement.
Il est recommandé de déterminer la LVEF à une dose cumulative de 320 mg/m² et par la suite à tous les 160 mg/m², afin d'identifier, le plus tôt possible, toute diminution de la LVEF qui pourrait précéder une cardiomyopathie si le traitement par DaunoXome se poursuivait.
Pour toute suspicion de cardiomyopathie, si, p.ex., la LVEF a diminué sensiblement par rapport aux valeurs préalables au traitement et/ou si la LVEF est inférieure à une valeur normale sur le plan des prognostiques (p.ex. <45%), des biopsies endomyocardiques doivent être pratiquées et le rapport bénéfice/risque de la poursuite du traitement doit être évalué compte tenu du risque d'apparition de lésions cardiaques irréversibles.
Une insuffisance cardiaque congestive due à une cardiomyopathie peut survenir brutalement, sans variations préalables de l'ECG et peut également survenir après plusieurs semaines après l'arrêt du traitement.
Si les résultats du test indiquent des lésions cardiaques pouvant être associées à une thérapie par DaunoXome, le bénéfice de la poursuite du traitement doit être soigneusement mis en balance avec le risque de provoquer des lésions myocardiques. Les patients présentant des antécédents de maladies cardiovasculaires ne peuvent recevoir de DaunoXome que si lorsque le bénéfice du traitement l'emporte sur le risque encouru pour le patient.
Des précautions doivent également être prises chez les patients qui ont reçu d'autres anthracyclines dans la mesures où celles-ci peuvent augmenter l'éventualité des incidents cardiaques. Toutes autres thérapies antérieures (ou concomitantes) avec d'autres anthracyclines ou des composés cardiotoxiques tels que p.ex., du 5-FU, devraient être prises en considération à des doses cumulatives de DaunoXome.
Lors de l'utilisation des préparations conventionnelles de daunorubicine, on a constaté des nécroses tissulaires sur le site d'injection. Même si à ce jour de tels effets n'ont pas été observés sous DaunoXome, il convient de s'assurer que le produit ne pénètre pas dans l'espace extravasculaire pendant l'administration.
Le DaunoXome peut éventuellement entraîner des nausées ou des vomissements. C'est pourquoi il faut éviter d'administrer du DaunoXome avant l'utilisation d'un véhicule ou d'une machine dangereuse.

Grossesse et allaitement
Grossesse catégorie D.
Le principe actif du DaunoXome nuit à la fertilité et chez l'animal, l'expérimentation a mis en évidence un effet tératogène. Il a été prouvé qu'il y avait des risques pour le foetus humain, mais les bénéfices thérapeutiques apportés à la mère peuvent être plus importants.
Le DaunoXome ne doit être administré que lorsque le bénéfice potentiel est supérieur au risque foetal.
On ne sait si la daunorubicine est excrétée dans le lait maternel.
L'allaitement est déconseillé pendant le traitement.

Effets indésirables

L'effet secondaire qui survient le plus souvent est la dépression médullaire. La fréquence des perturbations hématologiques est la suivante (voir également «Précautions»):

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                                        Fréquence de
                                        l'ensemble  
                                        des cas (%) 
----------------------------------------------------
Leucopénie         1000-1999/mm³        45          
                   <1000/mm³            16          
Thrombopénie       25 000-49 000/mm³     6          
                   <25 000/mm³           5          
Granulopénie       500-999/mm³          31          
absolue            <500/mm³             20          
Anémie             Hb 6,5-7,9 g/dl       2          
                   Hb <6,5 g/dl          4          
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Interactions

A ce jour, on n'a observé aucune interaction médicamenteuse. Cependant il convient de surveiller particulièrement les patients qui suivent simultanément un autre traitement médicamenteux (voir aussi «Précautions»).
Dans le traitement antirétroviral, on a administré du DaunoXome, sans risque, conjointement aux substances suivantes: zidovudine (Retrovir), zalcitabine (Hivid), didanosine (Videx) et avec des G-CSF (Neupogen, Granocyte).

Surdosage

A ce jour, aucun cas de surdosage n'a été décrit avec ce médicament.
Le premier effet toxique auquel il faudrait s'attendre en cas de surdosage, serait la limitation de la fonction médullaire; dans ce cas, il convient de surveiller la fonction médullaire. Tous les autres effets secondaires graves doivent être traités en conséquence.

Remarques particulières

Incompatibilités
Il est interdit de mélanger du sérum physiologique au DaunoXome pendant la préparation ou l'administration, car cela peut entraîner une agrégation des liposomes.
Il faut éviter d'ajouter des produits bactériostatiques tels que l'alcool benzylique ou des détergents, car de tels produits peuvent rompre la paroi des liposomes qui est constituée de deux couches, ce qui aurait pour conséquence la libération précoce du principe actif (voir également «Préparation de la perfusion de DaunoXome»).
A ce jour, il n'a pas été rapporté d'autres incompatibilité avec le DaunoXome. Il est cependant connu que la daunorubicine est physiquement incompatible avec l'héparine sodique et le phosphate de dexaméthasone. Si on les mélange, il se produit un précipité. Par ailleurs, il ne faut pas ajouter de produit alcalin (pH >8,0), car il faut alors s'attendre à une instabilité chimique des glycosides liés à la daunorubicine.

Remarques
Il ne faut pas utiliser de préparations troubles ou de préparations contenant des précipités/agrégats.

Conservation
Le DaunoXome, ainsi que la solution diluée sont à conserver au réfrigérateur (2 à 8 °C). Ne pas congeler. Conserver à l'abri de la lumière.
Les flacons ampoules sont destinés à un usage unique. Les flacons ampoules entamés ne doivent pas être conservés pour servir à d'autres patients.
Après dilution avec une solution de glucose à 5%, DaunoXome doit être utilisé dans les 6 heures qui suivent.
Conserver la préparation diluée au réfrigérateur (2 à 8 °C) lorsque celle-ci n'est pas perfusée immédiatement.

Numéros OICM

53375.

Mise à jour de l'information

Août 2001.
RL88