Mises en garde et précautions

Le risque de thromboembolie veineuse (TEV) et de thromboembolie artérielle (TEA) est augmenté chez les femmes utilisant un CHC en comparaison de celles qui n'en utilisent pas. Les mises en garde et précautions décrites ci-après doivent être prises en considération avant toute prescription (voir «Risque de thromboembolie veineuse [TEV]» et «Risque de thromboembolie artérielle [TEA]»). Il est important d'informer la patiente des risques d'événements thromboemboliques veineux et artériels, en particulier des symptômes éventuels de TEV et de TEA ainsi que des facteurs de risques vasculaires connus et des mesures à prendre en cas de suspicion de thrombose (voir. «Symptômes de TEV [thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire]» et «Symptômes de TEA»).
Les bénéfices associés à l'utilisation d'un CHC tel que Harmonet doivent être évalués par rapport aux maladies/risques détaillés ci-dessous. Le degré de gravité de chaque facteur individuel ainsi que la présence concomitante de plusieurs facteurs de risque doivent être pris en compte et discutés avec chaque patiente (voir aussi «Contre-indications»). La patiente est en outre invitée à lire attentivement la notice d'emballage et à suivre les conseils qui y figurent.
Avant le début ou le renouvellement de l'utilisation d'un CHC tel que Harmonet, il est nécessaire de procéder à une anamnèse personnelle et familiale minutieuse ainsi qu'à un examen général et gynécologique approfondi en prenant en compte les «Contre-indications» et les «Mises en garde et précautions» afin de dépister les affections nécessitant un traitement ainsi que les facteurs de risque, et de pouvoir exclure l'éventualité d'une grossesse. Ces examens comprennent généralement une mesure de la tension artérielle, un examen des seins, de l'abdomen et des organes pelviens (y compris un frottis cytologique du col) ainsi que des analyses biologiques appropriées.
Ces examens doivent être répétés à intervalles réguliers pendant la durée d'utilisation des CHC. La fréquence et le type d'examen doivent toutefois être déterminés individuellement et se référer aux directives de la Société suisse de gynécologie et d'obstétrique (SSGO). Les contre-indications (tels qu'un accident ischémique transitoire) et les facteurs de risque (tels qu'une anamnèse familiale de thrombose veineuse ou artérielle; voir «Facteurs de risque de TEV» et «Facteurs de risque de TEA») peuvent apparaître pour la première fois en cours d'utilisation d'un CHC et doivent dès lors être recherchés lors de chaque contrôle.
Motifs imposant l'arrêt immédiat
La patiente doit être informée qu'en cas d'apparition de l'une des contre-indications précitées ou de l'une des situations suivantes, il lui faut consulter au plus vite un médecin, qui décidera de la poursuite ou de l'arrêt de la prise du CHC:
·première apparition ou exacerbation de céphalées de type migraineux ou survenue plus fréquente de céphalées d'une intensité inhabituelle;
·troubles soudains de la vision, de l'audition, du langage ou autres troubles sensoriels;
·dès les premiers signes d'événements thromboemboliques (voir «Symptômes de TEV [thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire]» et «Symptômes de TEA»);
·au moins 4 semaines avant une intervention chirurgicale prévue et pendant une immobilisation, par ex. à la suite d'un accident ou d'une opération;
·augmentation cliniquement pertinente de la tension artérielle (lors de mesures répétées);
·apparition d'un ictère, d'une hépatite, ou d'un prurit généralisé;
·douleurs épigastriques intenses ou hépatomégalie;
·états dépressifs sévères;
·grossesse ou suspicion de grossesse.
Risque de thromboembolie veineuse (TEV)
Le risque de TEV est augmenté chez les femmes utilisant un CHC en comparaison de celles qui n'en utilisent pas. Les CHC contenant du lévonorgestrel, du norgestimate ou de la noréthistérone sont associés au risque de TEV le plus faible. Le risque de TEV associé aux autres CHC, tels que Harmonet, peut être jusqu'à deux fois plus élevé.
La décision d'utiliser le médicament doit être prise uniquement après un entretien avec la patiente, afin de s'assurer qu'elle comprenne ce qui suit:
·le risque de TEV associé à Harmonet;
·comment ses facteurs de risque personnels préexistants influent sur ce risque;
·le risque de développer une TEV est le plus élevé pendant la première année d'utilisation (en particulier pendant les 3 premiers mois);
·les données disponibles suggèrent que ce risque accru de TEV existe aussi bien lors de la première utilisation d'un CHC que lors de la reprise du même ou d'un autre CHC (après une interruption d'au moins 4 semaines ou plus);
·Harmonet est un médicament. En cas d'accident ou d'intervention chirurgicale, la patiente doit informer le médecin traitant qu'elle prend Harmonet.
Environ 2 femmes sur 10'000 n'utilisant pas de CHC et qui ne sont pas enceintes développeront une TEV au cours d'une année. Le risque peut toutefois être considérablement plus élevé, selon les facteurs de risque individuels (voir ci-dessous).
À partir des données épidémiologiques disponibles, il est estimé que 9 à 12 femmes sur 10'000 utilisant un CHC contenant du gestodène développeront une TEV au cours d'une année. En comparaison, ce nombre est estimé à 5 à 7 par année pour 10'000 femmes utilisant un CHC contenant du lévonorgestrel. Dans les deux cas, le nombre de TEV par année est inférieur à celui attendu pendant la grossesse ou en période post-partum.
La TEV peut être fatale dans 1 à 2% des cas.

Des cas extrêmement rares de thrombose veineuse ont été rapportés en dehors des membres, par ex. thromboses des veines sinusales ou thromboses des veines hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes chez des utilisatrices de CHC.
Facteurs de risque de TEV
Le risque de complications thromboemboliques veineuses chez les utilisatrices de CHC peut être considérablement accru si d'autres facteurs de risque sont présents, en particulier s'ils sont multiples (voir tableau). Lors de l'évaluation du rapport bénéfices/risques, il est important de prendre en considération le fait que lorsque plusieurs facteurs de risque sont associés, le risque d'événement thromboembolique peut être augmenté de façon plus qu'additive.
Dans ce cas, le risque global de TEV doit être pris en compte.
Harmonet est contre-indiqué chez les femmes présentant simultanément de multiples facteurs de risque qui les exposent globalement à un risque élevé de thrombose veineuse.
Tableau: Facteurs de risque de TEV

Remarque: l'immobilisation temporaire, y compris les trajets aériens >4 heures, peut également constituer un facteur de risque de TEV, en particulier chez les patientes présentant d'autres facteurs de risque.
Il n'existe aucun consensus quant au rôle éventuel joué par les varices et les thrombophlébites superficielles dans l'apparition ou la progression d'une thrombose veineuse.
Le risque accru de thromboembolie pendant la période puerpérale doit être pris en compte. Certaines données indiquent que le risque de thrombose peut être encore augmenté jusqu'à 12 semaines après l'accouchement.
Symptômes de TEV (thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire)
La patiente doit être informée qu'en cas d'apparition d'un ou de plusieurs de ces symptômes, elle doit consulter un médecin en urgence et indiquer au personnel médical qu'elle utilise Harmonet.
·les symptômes de thrombose veineuse profonde peuvent inclure:
·gonflement unilatéral d'une jambe ou le long d'une veine de la jambe;
·sensation de tension ou douleur dans une jambe, pouvant n'être ressentie qu'en position debout ou lors de la marche;
·sensation de chaleur, rougeur ou changement de la coloration cutanée de la jambe affectée.
·les symptômes d'une embolie pulmonaire peuvent inclure:
·essoufflement subit et inexpliqué, respiration rapide ou détresse respiratoire, intolérance à l'effort;
·toux d'apparition soudaine, éventuellement accompagnée d'expectorations sanglantes;
·douleur aiguë et soudaine dans la cage thoracique pouvant s'amplifier à la respiration profonde;
·somnolence sévère, vertiges ou anxiété;
·tachycardie ou arythmies.
Certains de ces symptômes (tels que l'essoufflement ou la toux) ne sont pas spécifiques et peuvent être interprétés à tort comme des signes d'événements fréquents ou moins sévères (par ex. infections respiratoires).
Risque de thromboembolie artérielle (TEA)
Des études épidémiologiques ont par ailleurs montré une association entre l'utilisation de contraceptifs hormonaux et l'augmentation du risque d'événements thromboemboliques artériels (tels qu'infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire). Avant de décider de prescrire Harmonet, le médecin doit informer la patiente de ce risque et, surtout, du fait que des facteurs de risque individuels préexistants sont susceptibles d'aggraver ce risque.
Des cas extrêmement rares de thromboses dans d'autres vaisseaux sanguins (tels que les artères hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes) ont été rapportés chez des utilisatrices de CHC.
Facteurs de risque de TEA
Le risque d'accident cérébrovasculaire ou d'autres complications thromboemboliques artérielles chez les utilisatrices de CHC est accru surtout en présence de facteurs de risque pour ce type de maladies (voir tableau). Lors de l'évaluation du rapport bénéfices/risques, il est important de tenir compte, en particulier, du fait que lorsque plusieurs facteurs de risque sont associés, le risque d'événement thromboembolique artériel peut être augmenté de façon plus qu'additive. Dans ce cas, le risque global de TEA doit être pris en compte. Harmonet est contre-indiqué chez les patientes présentant un facteur de risque sévère ou de multiples facteurs de risque de TEA qui les exposent à un risque élevé de thrombose artérielle.
Tableau: Facteurs de risque de TEA

Symptômes de TEA
La patiente doit être informée qu'en cas d'apparition d'un ou de plusieurs de ces symptômes, elle doit consulter un médecin en urgence et indiquer au personnel médical qu'elle utilise Harmonet.
·Les symptômes d'un accident vasculaire cérébral peuvent inclure:
·engourdissement ou perte de force de nature soudaine au niveau du visage, d'un bras ou d'une jambe, touchant principalement une moitié du corps;
·confusion mentale soudaine;
·élocution incompréhensible ou difficulté de compréhension;
·troubles visuels subits d'un ou des deux yeux;
·troubles subits de la démarche;
·vertiges;
·troubles de l'équilibre ou de la coordination;
·céphalées soudaines et sévères, ou de durée inhabituelle, de cause inconnue;
·perte de connaissance ou syncope avec ou sans convulsion.
·les symptômes de l'infarctus du myocarde peuvent inclure:
·douleurs, malaise, sensation de pression, lourdeur, sensation de serrement ou de tension dans la poitrine, le bras ou derrière le sternum;
·douleurs irradiant dans le dos, la mâchoire, le cou, le bras ou l'estomac;
·sensation de réplétion, troubles gastriques ou haut-le-cœur;
·sueurs, nausées, vomissements ou vertiges;
·sensation d'extrême faiblesse, d'angoisse ou essoufflement;
·tachycardie ou arythmies.
·l'occlusion d'un vaisseau peut engendrer d'autres symptômes:
·douleur soudaine, tuméfaction ou cyanose discrète d'une extrémité;
·abdomen aigu.
Suspicion de prédisposition héréditaire ou acquise aux complications thromboemboliques
En cas de suspicion de prédisposition héréditaire ou acquise aux complications thromboemboliques, un examen de la coagulation sanguine doit être effectué par un spécialiste, qui peut le cas échéant demander une analyse de certains paramètres hémostatiques.
Affections tumorales
Carcinome du col de l'utérus
Un risque augmenté de cancer du col de l'utérus a été rapporté lors d'une utilisation au long cours des CHC (>5 ans) dans quelques études épidémiologiques. Néanmoins, cela fait toujours l'objet de controverses dans la mesure où ce résultat est influencé par d'autres facteurs, tels qu'une infection par des papillomavirus humains (HPV) (facteur de risque le plus puissant), par la fréquence de la participation au screening du col de l'utérus ou par le comportement sexuel.
Cancer du sein
Une métaanalyse de 54 études épidémiologiques a montré que le risque relatif (RR) qu'un cancer du sein soit diagnostiqué, est légèrement augmenté chez les femmes qui prennent des CHC (RR = 1.24) en comparaison des non-utilisatrices. Cette augmentation du risque diminue progressivement après l'arrêt des CHC et n'est plus détectable au bout de 10 ans. Les cancers du sein étant rares avant l'âge de 40 ans, le nombre supplémentaire de cancers du sein diagnostiqués chez les femmes prenant ou ayant pris récemment un CHC, est faible par rapport au risque total de cancer du sein. Ces études ne donnent pas d'indications sur un lien de causalité. L'augmentation du risque observée peut être due aussi bien à un dépistage plus précoce chez les utilisatrices de CHC (en raison du suivi clinique régulier) qu'aux effets biologiques des CHC, ou aux deux facteurs. Les cancers du sein étaient, au moment où le diagnostic a été posé, tendanciellement moins avancés chez les femmes ayant pris un CHC que chez les femmes n'en ayant jamais pris.
Néoplasies hépatiques
Chez les femmes prenant des contraceptifs hormonaux, on a observé l'apparition, dans de rares cas d'adénomes hépatocellulaires ou d'une hyperplasie focale nodulaire, et extrêmement rarement de carcinomes hépatocellulaires. Le risque semble augmenter avec la durée de la prise. La rupture d'un adénome hépatocellulaire peut être à l'origine d'hémorragies intra-abdominales mettant en jeu le pronostic vital. Si des douleurs épigastriques intenses, une augmentation de la taille du foie ou des signes indicateurs d'une hémorragie intra-abdominale apparaissent, il faut inclure l'éventualité d'une tumeur hépatique dans le diagnostic différentiel.
Troubles dépressifs
Les dépressions et humeurs dépressives sont connues comme étant des effets indésirables potentiels lors de l'utilisation d'hormones sexuelles, y compris de contraceptifs hormonaux (voir aussi la rubrique «Effets indésirables»). De tels troubles peuvent survenir peu de temps après le début du traitement. Une dépression peut être grave et représente un facteur de risque de suicide ou de comportement suicidaire. Les utilisatrices de contraceptifs hormonaux doivent donc être informées des symptômes éventuels des troubles dépressifs. Il faut impérativement conseiller à l'utilisatrice de s'adresser immédiatement à un médecin si elle remarque des sautes d'humeur ou d'autres symptômes de dépression au cours de l'utilisation du contraceptif. Les patientes ayant des antécédents de dépression sévère doivent être surveillées attentivement pendant le traitement. En cas de réapparition d'états dépressifs sévères au cours de l'utilisation de Harmonet, le traitement doit être interrompu.
Autres précautions
Les femmes prenant un contraceptif hormonal ne doivent pas être traitées simultanément par des préparations à base de millepertuis (Hypericum) car celui-ci peut compromettre l'effet contraceptif. Des hémorragies intermenstruelles et des cas isolés de grossesses non désirées ont été rapportés (voir aussi «Interactions»).
Chez les femmes atteintes d'hypertriglycéridémie, en particulier en présence de formes familiales, l'utilisation de CHC peut augmenter le risque de pancréatite.
Bien qu'une légère augmentation de la tension artérielle pendant la prise de CHC ait été assez fréquemment rapportée, des valeurs élevées cliniquement significatives sont rares. Si la prise du CHC conduit à une augmentation cliniquement significative de la tension artérielle (confirmée par des mesures répétées), la prise du CHC doit être arrêtée. Dans les cas où l'indication semble justifiée, on pourra envisager la reprise d'un CHC, pour autant que la tension artérielle se soit normalisée (sous traitement).
L'utilisation de CHC peut entraîner une diminution de la tolérance au glucose. Les femmes diabétiques et celles ayant une tolérance au glucose réduite doivent donc être attentivement surveillées, particulièrement au cours des premiers mois, lors de l'utilisation d'un CHC. Toutefois, il n'est généralement pas nécessaire de modifier le traitement antidiabétique.
Des atteintes hépatocellulaires ont été rapportées lors de la prise de CHC. Dans ce cas, la patiente doit arrêter la prise de Harmonet et utiliser une méthode contraceptive non hormonale, jusqu'à ce que les valeurs hépatiques se soient normalisées. Un dépistage précoce d'atteintes hépatocellulaires et l'arrêt de la prise du médicament peuvent réduire le degré de gravité des lésions des cellules hépatiques.
En cas de récidive d'un ictère cholestatique apparu pour la première fois pendant une grossesse ou lors d'une utilisation antérieure d'hormones stéroïdiennes sexuelles, la prise du CHC doit être arrêtée.
Chez les patientes atteintes d'hépatite C qui utilisent simultanément un CHC contenant de l'éthinylestradiol, une hausse des ALAT (y compris des cas d'augmentation à plus de 5 fois la limite supérieure de la normale, dans des cas isolés à plus de 20 fois la limite supérieure de la normale) a été observée significativement plus souvent lors de l'utilisation de l'association des principes actifs ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir que chez les patientes qui avaient été traitées exclusivement avec des principes actifs antiviraux (voir «Interactions»). Des élévations similaires des ALAT ont également été observées sous médicaments anti-VHC contenant du glécaprévir/pibrentasvir ou du sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir. La prise de Harmonet doit donc être arrêtée avant l'instauration d'un traitement avec ces associations de principes actifs. Si les valeurs hépatiques sont normales, la prise de Harmonet peut être recommencée au plus tôt 2 semaines, mais de préférence 4 semaines après l'arrêt des associations de principes actifs ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir, glécaprévir/pibrentasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir. Il faut par ailleurs prendre en compte que dans un intervalle inférieur à 4 semaines l'efficacité du CHC peut encore être perturbée en raison des propriétés d'induction enzymatique du ritonavir et qu'une méthode contraceptive mécanique doit donc être utilisée en complément (voir «Interactions», paragraphe «Inducteurs enzymatiques»).
Les estrogènes peuvent augmenter la lithogénicité de la bile. Plusieurs études épidémiologiques ont montré un risque accru d'affections de la vésicule biliaire (par ex. cholélithiase, cholécystite; y compris la nécessité d'une cholécystectomie) lors de l'utilisation de contraceptifs hormonaux combinés.
Chez les femmes atteintes d'un angioœdème héréditaire et/ou acquis, des estrogènes exogènes peuvent induire ou aggraver les symptômes de l'angioœdème.
Les affections suivantes peuvent survenir ou être aggravées pendant la grossesse ou l'utilisation d'un CHC, même si les données actuellement disponibles ne permettent pas d'imputer une relation de causalité claire avec l'utilisation d'un CHC: ictère et/ou prurit cholestatique; lithiase biliaire; porphyrie; lupus érythémateux systémique; syndrome hémolytique urémique; chorée mineure; herpes gestationis; perte de l'audition due à une otosclérose. L'utilisation de CHC a en outre été associée à l'apparition de maladie de Crohn et d'une colite ulcéreuse.
Chez les femmes prédisposées, l'utilisation de CHC peut occasionnellement provoquer un chloasma, qui est encore renforcé par une exposition intense aux rayons solaires. Les femmes présentant une tendance au chloasma ne doivent donc pas s'exposer à des rayonnements UV importants.
Il faut informer les patientes que les CHC n'offrent aucune protection contre les infections à VIH (SIDA) et autres maladies sexuellement transmissibles.
Excipients revêtant un intérêt particulier
Harmonet comprimés enrobés contiennent du lactose. Les patientes présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.
Harmonet comprimés enrobés contiennent du saccharose. Les patientes présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.