Comprimés

Antidépresseur qui inhibe le recaptage présynaptique de la sérotonine et de la noradrénaline et qui bloque le récepteur 5HT2 postsynaptique (ASD) 

Composition

Principe actif: Nefazodoni Hydrochloridum.

Excipients: Excipiens pro compresso.

Nefadar 100

Comprimés à 100 mg (sécables).

Nefadar 200

Comprimés à 200 mg (sécables).

Propriétés/Effets

On suppose que l'effet antidépresseur de Nefadar repose sur le renforcement de l'activité sérotoninergique dans le système nerveux central.
La néfazodone agit des deux côtés de la synapse sérotoninergique. Elle bloque le récepteur 5HT2 postsynaptique et, de plus, inhibe le recaptage présynaptique de la sérotonine et de la noradrénaline.
La néfazodone n'a aucune affinité significative pour les récepteurs α2-adrénergiques, β-adrénergiques, histaminergiques, dopaminergiques, cholinergiques, benzodiazépiniques ou sérotoninergiques du sous-type 5HT1A. La néfazodone exerce une faible inhibition sur les récepteurs α1-adrénergiques.
Contrairement à d'autres antidépresseurs, Nefadar n'influence pas la qualité du sommeil. Il diminue la fréquence des réveils nocturnes, mais ne supprime pas le sommeil paradoxal (sommeil REM).
La néfazodone ne prolonge pas la durée des érections nocturnes.
Une étude comparative avec un antidépresseur du type ISRS a montré que l'activité sexuelle a été significativement moins influencée sous le traitement par Nefadar, aussi bien chez les femmes que chez les hommes. Nefadar n'a entraîné que de faibles dysfonctions sexuelles.
Lors d'études portées sur 6 à 8 semaines chez des patients dépressifs âgés de 18 à 87 ans (incluant les troubles dépressifs accompagnés d'anxiété ou de troubles du sommeil), Nefadar s'est montré significativement plus efficace par rapport au placebo. Pour certains symptômes (p.ex. anxiété ou troubles du sommeil), l'efficacité a été observée déjà durant la première semaine de traitement; les symptômes principaux de la dépression se sont améliorés au cours du traitement.
Nefadar a été utilisé également pour le traitement des patients hospitalisés et sévèrement dépressifs.
L'évaluation systématique de l'efficacité de Nefadar lors d'études à long terme en double aveugle avec contrôle placebo confirme le bénéfice thérapeutique du produit sur une période de plus d'une année.
Les études effectuées jusqu'ici chez des patients âgés, traités avec des doses moyennes (<300 mg/jour), n'ont pas démontré l'efficacité du produit par rapport au placebo.
Lors d'une étude portée sur des volontaires âgés en bonne santé (Â≥65 ans), Nefadar n'a pas influencé la conduction cardiaque par rapport au placebo.
Carcinogenèse, mutagenèse: Le traitement par Nefadar n'a révélé pas de signe d'effets carcinogénétiques, mutagènes ou génotoxiques. Dans les études portées sur les animaux, aucune toxicité organique spécifique n'a été observée.

Pharmacocinétique

Absorption
La néfazodone est absorbée rapidement et complètement. Les taux plasmatiques maximaux sont atteints dans les 1 à 3 heures après administration orale. L'absorption simultanée d'aliments ralentit l'absorption de la néfazodone et diminue l'AUC de 20% environ. La biodisponibilité systémique de la néfazodone est de 15 à 23%. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre (steady-state) sont atteintes en 3 à 4 jours après le début du traitement par Nefadar (2 applications par jour) ou après l'adaptation de la posologie. Au steady-state, la pharmacocinétique de la néfazodone n'est pas linéaire. La Cmax et l'AUC s'élèvent plus que proportionnellement après une augmentation de la posologie.

Distribution
La néfazodone est largement distribuée dans les tissus du corps, y compris le système nerveux central. Chez l'homme, le volume de distribution est de 0,22 à 0,87 l/kg.
La néfazodone est liée à >99% aux protéines plasmatiques. Des études in vitro ont montré que la néfazodone n'influence pas la liaison aux protéines de chlorpromazine, désipramine, diazépam, diphénylhydantoïne, lidocaïne, prazosine, propranolol vérapamil et warfarine.

Métabolisme
Après application orale, la néfazodone est métabolisée de manière prépondérante par N-désalkylation et hydroxylation aliphatique et aromatique. Moins de 1% de la dose appliquée est éliminée sous forme inchangée dans les urines.
On a identifié dans le plasma 3 métabolites principaux: hydroxynéfazodone (HO-NEF), méta-chlorophénylpipérazine (m-CPP) et triazoldione. HO-NEF montre un profil pharmacologique similaire à celui de la néfazodone; le profil pharmacologique de m-CPP est également similaire à celui de la néfazodone, mais dispose encore d'une activité agoniste sur quelques sous-types de récepteurs sérotoninergiques. Le profil pharmacologique de la triazoldione n'a pas pu être caractérisé en détail jusqu'à présent.

Elimination
La demi-vie d'élimination moyenne de la néfazodone est de 2 à 4 heures. La demi-vie d'élimination des métabolites est de 1,5 à 4 heures pour HO-NEF, de 4 à 8 heures pour m-CPP et de 18 heures pour la triazoldione.

Cinétique dans des situations cliniques particulières

Patients avec insuffisance rénale
Chez les patients avec une insuffisance rénale modérée à grave (valeurs de clairance entre 7 et 60 ml/min/1,73 m²), les concentrations plasmatiques de néfazodone étaient inchangées au steady-state.

Patients avec insuffisance hépatique
Chez les patients avec une cirrhose hépatique, les AUC de néfazodone et de HO-NEF étaient d'environ 25% supérieures à celles des patients sains. L'AUC de m-CPP était environ 3 fois supérieure à celle des volontaires sains.

Patients âgés ( Â≥65 ans)
Après une dose unique de 300 mg, les taux de Cmax et d'AUC de la néfazodone et de HO-NEF étaient jusqu'à 2 fois plus élevés que ceux des patients plus jeunes. Après plusieurs applications, ces paramètres n'étaient que légèrement élevés (10 à 20%).

Indications/Possibilités d'emploi

Indications reconnues
Nefadar est indiqué pour le traitement de la dépression, y compris les syndromes dépressifs accompagnés d'anxiété et des troubles du sommeil.

Posologie/Mode d'emploi

Posologie quotidienne habituelle

Adultes

Posologie initiale
La posologie initiale recommandée de Nefadar est de 2 fois 100 mg par jour (au bout d'environ 1 semaine, la posologie est augmentée à 2 fois 200 mg par jour; voir ci-dessous).
L'instauration du traitement avec 2 fois 50 mg durant la première semaine peut améliorer la tolérance et la compliance des patients qui ont précédemment subi d'interactions ou des patients souffrant d'autres maladies.

Posologie d'entretien
La posologie usuelle de Nefadar est de 2 fois 200 mg par jour.
Lors d'études cliniques contrôlées, la posologie efficace était de 300 à 600 mg par jour. Dépendant de l'efficacité thérapeutique et de la tolérance, la posologie peut être augmentée, en cas de besoin, à 2 fois 300 mg par jour au maximum.
Plusieurs semaines pourraient s'écouler avant que l'effet antidépresseur maximal de Nefadar soit atteint.

Mode d'administration
Les comprimés seront pris sans les mâcher, avec un peu de liquide, en cours ou en dehors d'un repas.

Posologies spéciales

Patients âgés
La posologie initiale recommandée pour les patients âgés est de 2 fois 50 mg par jour. Ces patients ont souvent une clairance de néfazodone diminuée et/ou réagissent plus sensiblement aux effets indésirables provoqués par les substances avec effet sur le SNC. Il est recommandé d'adapter la posologie selon la réponse clinique du patient. Il n'existe que peu de données sur le traitement des patients âgés aux doses thérapeutiques.

Patients avec insuffisance rénale
Bien qu'on n'ait observé aucune modification cinétique chez les patients avec insuffisance rénale modérée à grave (voir «Pharmacocinétique: Cinétique dans des situations cliniques particulières»), il faudrait prendre en considération, lors de l'administration prolongée aux patients souffrant d'insuffisance rénale grave, la possibilité d'une accumulation additionnelle de néfazodone ou de ses métabolites. Il est donc recommandé d'administrer Nefadar en faibles doses.

Passage au traitement par un IMAO ou du traitement par un IMAO
Il faudrait respecter un délai d'au moins 14 jours entre l'arrêt du traitement par un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) et le début d'un traitement par Nefadar. De même, la thérapie par un IMAO devrait être instaurée au plus tôt une semaine après l'arrêt du traitement par Nefadar (voir «Précautions», «Contre-indications» et «Interactions: Substances qui augmentent la concentration sérotoninergique»).

Durée de traitement
L'évaluation systématique des données sur l'efficacité et la tolérance obtenues des études cliniques contrôlées par placebo, montre que le bénéfice thérapeutique est maintenu sur une durée de plus d'une année.
L'effet thérapeutique atteint au début du traitement est maintenu à la même posologie.

Limitations d'emploi

Contre-indications
Nefadar est contre-indiqué lors d'hypersensibilité connue à la néfazodone ou à l'un des excipients contenus dans le produit ainsi que lors d'hypersensibilité aux autres antidépresseurs du type phénylpipérazine.
Les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans ne devraient pas être traités par Nefadar en vue de l'absence d'expérience clinique chez ces sujets.
Nefadar ne doit pas être administré simultanément avec un inhibiteur de la monoamine-oxydase (IMAO).
Nefadar est contre-indiqué chez les patients ayant précédemment arrêté un traitement par la néfazodone en raison d'une lésion hépatique.

Précautions
Les précautions suivantes devraient être respectées lorsqu'on considère un traitement par Nefadar:

Précautions spéciales

Patients âgés (>65 ans)
Chez des patients âgés traités par Nefadar, aucun phénomène clinique inhabituel relatif à l'âge n'a été observé. Parce que la disponibilité systémique de Nefadar est un peu élevée après une dose unique, la posologie initiale pour les patients âgés devrait être de 2× 50 mg/jour (la moitié de la posologie usuelle). En cas de tolérance optimale par le patient, la posologie peut être augmentée au niveau thérapeutique efficace (voir «Posologie/Mode d'emploi: Posologies spéciales»).
Les mesures de précaution habituelles sont recommandées chez les patients qui souffrent d'une autre maladie et/ou qui ont besoin de médicaments supplémentaires.

Patients avec insuffisance rénale
La prudence est de rigueur chez les patients présentant une maladie rénale parce que le métabolisme ou l'excrétion pourraient être influencés.
Lorsque les patients souffrant d'insuffisance rénale grave sont mis sous traitement à long terme, on considère une accumulation élevée de la néfazodone ou de ses métabolites. On recommande donc une posologie diminuée (voir «Posologie/Mode d'emploi: Posologies spéciales»).

Patients avec insuffisance hépatique
Les patients présentant une maladie hépatique ne devraient pas être traités par Nefadar.
Chez les patients atteints de cirrhose hépatique, les taux d'AUC de néfazodone et de HO-NEF sont élevés d'environ 25% par rapport aux volontaires en bonne santé (voir «Pharmacocinétique: Cinétique dans des situations cliniques particulières»).

Troubles de la fonction hépatique
Sous le traitement par néfazodone on a rarement rapporté des lésions hépatiques (augmentation des enzymes hépatiques, hépatite, insuffisance hépatique, nécrose hépatique; parfois des décès). Les cas à évolution fatale ou les cas ayant mené à une transplantation survenaient généralement au cours de 2 semaines à 6 mois de traitement.
Bien qu'on ne pouvait identifier des facteurs de risque claires, la majorité des cas avaient plusieurs facteurs concomitants (p.ex. maladie sous-jacente, comédication avec différentes substances hépatotoxiques, y compris l'alcool, ou avec d'autres médicaments). Néanmoins, Nefadar ne pouvait être exclu comme cause possible. Après l'arrêt du traitement par Nefadar et d'autres médicaments, les lésions hépatiques étaient généralement réversibles. Il y avait dans des cas isolés des décès et des cas nécessitant une transplantation du foie.
Lorsqu'on observe les premiers symptômes d'une lésion hépatique (p.ex. inappétence, faiblesse, nausée, selles décolorées, coloration brune des urines, ictère, douleurs abdominales ou signes d'une lésion hépatocellulaire), le traitement par Nefadar doit être arrêté immédiatement. Il faudrait informer les patients de manière appropriée et les aviser de consulter leur médecin immédiatement lorsque de tels symptômes sont observés. Lorsqu'on suppose une lésion hépatique, il faut immédiatement contrôler les enzymes hépatiques et, en cas de besoin, instaurer de plus amples mesures diagnostiques ou thérapeutiques. Tous les patients présentant les symptômes d'une dysfonction hépatique ne seront plus traités par Nefadar, en raison du risque élevé de lésion hépatique. Voir aussi «Contre-indications» et «Effets indésirables».

Patients avec maladies cardiaques
Dans le cadre des études cliniques contrôlées par placebo, l'évaluation des paramètres de l'ECG n'a pas montré de modifications cliniquement significatives sous traitement par Nefadar. Les patients qui ont récemment souffert d'un infarctus du myocarde et les patients présentant une maladie cardiaque instable ont été exclus des études. Une bradycardie sinusale a été observée chez 1,5% des patients traités par Nefadar (voir «Effets indésirables»).
En conséquence, les patients qui ont récemment souffert d'un infarctus du myocarde et les patients présentant une maladie cardiaque instable devraient être traités avec prudence.

Patients avec antécédents de convulsions
Nefadar devrait être utilisé prudemment chez les patients présentant des antécédents de convulsions. Au cours des études cliniques, on n'a pas observé de crises de grand mal ou de crises focales.
Chez un patient, une crise de petit mal a réapparu. Depuis l'introduction de Nefadar sur le marché, des convulsions (y compris des crises de grand mal) ont rarement été rapportées. Aucun lien de cause à effet avec Nefadar n'a été établi.

Patients avec manie/hypomanie
Chez une minorité des patients atteints de troubles affectifs sévères, il y a un risque connu d'activation de manie/hypomanie sous traitement par d'autres antidépresseurs. Ceci a été observé lors des études cliniques sous Nefadar (0,3% des patients unipolaires et 1,6% des patients bipolaires). Donc, il faudrait administrer Nefadar avec prudence aux patients présentant des antécédents d'épisodes maniaques.

Hypotension orthostatique
On a observé des hypotensions orthostatiques sous traitement par Nefadar. Dans les études cliniques, 3% des patients traités par Nefadar ont présenté une hypotension orthostatique par rapport à 10,9% des patients sous traitement par des antidépresseurs tricycliques, 2,2% des patients sous traitement par des inhibiteurs du recaptage de la sérotonine (ISRS) et 1% sous traitement par placebo. Pour cette raison, Nefadar devrait être administré prudemment aux patients présentant des maladies cardiovasculaires ou cérébrovasculaires qui pourraient être aggravées par une hypotension (antécédents d'infarctus du myocarde, d'angine de poitrine ou d'accident cérébrovasculaire ischémique) ou lors de conditions qui pourraient favoriser une hypotension (déshydratation, hypovolémie et traitement par des antihypertenseurs; voir «Interactions: Antihypertenseurs»).

Troubles de la vue
Dans les études cliniques contrôlées on a rapporté une vision floue et des troubles de la vue (y compris scotomes et «visual trails»), avec une incidence significativement plus fréquente sous traitement par Nefadar que sous placebo. Ces événements ont été dose-dépendants (pas de scotomes ou de «visual trails» observés à une posologie de <300 mg/jour).
Cependant, depuis l'introduction de Nefadar sur le marché, des scotomes et des «visual trails» ont été observés aux posologies de <300 mg par jour.
La plupart des troubles de la vue rapportés ont disparu après la diminution de la posologie ou l'arrêt du traitement ou, parfois, même au cours du traitement continu.

Priapisme
Bien que les études cliniques effectuées avec Nefadar n'ont révélé aucun cas de priapisme, on a rapporté quelques rares cas depuis l'introduction du produit sur le marché. Lorsqu'un patient observe une érection prolongée ou modifiée, il devrait immédiatement arrêter le traitement par Nefadar et consulter son médecin.

Electrochocs (ECT)
On ne dispose ni de données cliniques ni d'expérience en ce qui concerne l'utilisation simultanée d'électrochocs et de Nefadar.

Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)
Chez les patients sous traitement par un IMAO et un antidépresseur (ISRS) dont les caractéristiques pharmacologiques sont similaires, mais pas identiques à Nefadar, on a observé des réactions graves, y compris des cas à évolution fatale. Ces effets indésirables ont également été observés chez des patients ayant récemment arrêté le traitement par ces substances et continuant leur thérapie avec un IMAO. Voir aussi «Posologies spécifiques», «Contre-indications» et «Interactions: Substances qui augmentent la concentration sérotoninergique».

Voir chapitre «Interactions» pour les précautions concernant l'administration concomitante de Nefadar avec:
- les substances qui augmentent la concentration sérotoninergique (p.ex. IMAO, antidépresseurs tricycliques, ISRS);
- les substances métabolisées par le cytochrome P450 3A4 (p.ex. astémizole/cisapride/terfénadine, inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, immunosuppresseurs, carbamazépine, triazolam, alprazolam, buspirone);
- les substances métabolisées par le cytochrome P450 2D6 (p.ex. digoxine, propranolol, fluoxétine, halopéridol);
- les substances qui se lient fortement aux protéines plasmatiques;
- les antihypertenseurs;
- les anesthésiques généraux;
- l'alcool.

Précautions générales

Conduite de véhicules/utilisation de machines
Les substances psychoactives pourraient influencer les capacités psychique et physique à effectuer des manipulations potentiellement dangereuses, comme p.ex. la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines. Les patients devraient renoncer à de telles activités aussi longtemps que l'apparition d'effets imprévisibles sur le système nerveux central, particulièrement au début du traitement, ne peut être exclue. La néfazodone a potentialisé de manière significative l'influence de la capacité provoquée par le triazolam (voir «Interactions: Triazolam»).

Risque suicidaire lors de dépressions sévères
Lors d'états dépressifs sévères il faudrait prendre en considération un possible risque suicidaire élevé qui est inhérent aux dépressions et qui pourrait persister même après l'amélioration des symptômes. Les patients à risque devraient être surveillés soigneusement, particulièrement au début du traitement par Nefadar.
Afin d'éviter le risque d'un surdosage, on prescrira, si possible, la plus petite quantité nécessaire de comprimés.

Potentiel de dépendance et d'abus
Lors d'expérimentations animales chez le singe entraîné à s'administrer de la cocaïne, la néfazodone n'a pas augmenté l'automédication intravéineuse. Cela indique l'absence d'un potentiel d'abus. Lors d'une étude contrôlée sur le potentiel d'abus chez l'homme, la néfazodone n'a démontré aucune tendance à l'abus.
On n'a pas évalué systématiquement le potentiel de tolérance, la dépendance physique et les symptômes de privation chez l'homme.
Dans le cadre d'études cliniques on n'a observé aucune tendance aux symptômes de privation ou à la dépendance sous traitement par la néfazodone; néanmoins, en vue d'expérience limitée, il n'est pas possible de prévoir le degré d'abus ou d'utilisation incorrecte d'un médicament avec effet sur le SNC. Par conséquent, on devrait juger la possibilité d'un abus médicamenteux anamnestique chez chaque patient. Durant le traitement, on observera attentivement si le patient développe des signes d'un abus de Nefadar (p.ex. développement de tolérance, augmentation de dosage, demande excessive de médicaments).

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Catégorie de grossesse C.
Il n'existe pas d'études contrôlées chez les femmes enceintes. Des études de reproduction portées sur les rats et les lapins ayant recu des doses équivalentes à 16 à 25 fois la dose quotidienne maximale humaine (600 mg) n'ont révélé aucun risque foetal. Etant donné que les études de reproduction chez les animaux ne sont pas entièrement applicables à l'homme, Nefadar ne devrait être administré pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel dépasse le risque potentiel pour le foetus.

Allaitement
Il n'est pas connu si la néfazodone ou ses métabolites passent dans le lait maternel. C'est pourquoi, la prudence est de rigueur lorsque Nefadar est utilisé durant la période d'allaitement.

Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés significativement plus fréquemment sous le traitement par Nefadar que sous la thérapie par placebo (chez Â≥5% des patients traités par Nefadar): nausée, somnolence, sécheresse de la bouche, vertige, asthénie, constipation, «light headedness», paresthésies et vision floue.
Le tableau suivant présente les effets indésirables observés chez au moins 1% des patients sous traitement par Nefadar lors d'études cliniques contrôlées sur 6 à 8 semaines; ces effets indésirables ont été significativement plus fréquents (p Â≤0,05) par rapport aux effets observés dans le groupe placebo:

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                          Nombre (%) de patients    
----------------------------------------------------
Organe du corps/          Nefadar         Placebo   
Effets indésirables       N = 1256        N = 873   
----------------------------------------------------
Général:                                            
Asthénie                  162 (12,9)*      69 (7,9) 
Frissons                   40 (3,2)*        6 (0,7) 
Syndrome grippal           55 (4,4)*       22 (2,5) 
----------------------------------------------------
Système cardiovasculaire:                           
Hypotension orthostatique  34 (2,7)*        9 (1,0) 
----------------------------------------------------
Système gastro-intestinal:                          
Nausée                    292 (23,3)*     130 (14,9)
Sécheresse de la bouche   239 (19,0)*     106 (12,1)
Constipation              141 (11,2)*      66 (7,6) 
----------------------------------------------------
Musculature squelettique:                           
Arthralgie                 32 (2,6)*        8 (0,9) 
----------------------------------------------------
Système nerveux:                                    
Somnolence                269 (21,4)*     115 (13,2)
Vertige                   167 (13,3)*      57 (6,5) 
«Light-headedness»        159 (12,7)*      44 (5,0) 
Paresthésies               71 (5,7)*       15 (1,7) 
Vasodilatation             62 (4,9)*       22 (2,5) 
Confusion                  52 (4,1)*       11 (1,3) 
Cauchemars                 48 (3,8)*       15 (1,7) 
Troubles de la mémoire     49 (3,9)*       11 (1,3) 
Troubles de la                                      
 coordination              43 (3,4)*        8 (0,9) 
Ataxie                     16 (1,3)*        - (0,0) 
----------------------------------------------------
Organes des sens:                                   
Vision floue               75 (6,0)*       27 (3,1) 
Troubles de la vue         46 (3,7)*        6 (0,7) 
Troubles de l'oeil         23 (1,8)*        3 (0,3) 
----------------------------------------------------

Expérience postmarketing
L'expérience postmarketing a révélé un profil de sécurité similaire à celui observé lors d'études cliniques effectuées avant l'introduction de Nefadar sur le marché. Depuis l'introduction, les effets indésirables suivants ont été observés, en rapport temporel avec le traitement par Nefadar, sans qu'un lien de cause à effet n'ait été établi:

Général
Réactions allergiques, urticaire, réactions anaphylactiques, oedèmes angioneurotiques, amblyopie.

Système cardiovasculaire
Oedèmes périphériques, arythmies (tachycardies, y compris ventriculaires; prolongation de l'intervalle QT; torsades de pointes).

Peau
Sudation excessive, rash, syndrome de Stevens-Johnson.

Système endocrinien
Prolactinémie.

Système hépatobiliaire
Augmentation des enzymes hépatiques, hépatite, nécrose hépatique et insuffisance hépatique qui, dans certains cas, a mené à une transplantation du foie et/ou au mort (voir aussi «Précautions»).

Tractus gastrointestinal
Perturbations du goût, anorexie, augmentation d'appétit, diarrhée, vomissement.

Hématologie
Leucopénie, thrombocytopénie.

Système métabolique
Hypoglycémie, hyponatrémie.

Musculature squelettique
Myalgie.
Rarement: rhabdomyolyse lors de comédication avec des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (p.ex. simvastatine, substrat bien connu du CYP 3A4); voir aussi «Interactions».

Système nerveux
Convulsions (y compris crises de grand mal), hallucinations, insomnie, agitation, maux de tête, migraines, idées suicidaires, tremblements, syndrome sérotoninergique (voir aussi «Interactions: Substances qui augmentent la concentration sérotoninergique»), syncopes.

Voies respiratoires
Dyspnée.

Organes sensoriels

Oreilles: tinnitus.

Yeux: troubles de la vue, y compris diplopie, affection du champ visuel, vision floue, scotomes et «visual trails» incluant palinopsie (voir aussi «Précautions spéciales»), mydriase et augmentation de la tension intraoculaire, sécheresse des yeux/douleurs au niveau des yeux, photophobie.

Appareil uro-génital
Priapisme (voir aussi «Précautions spéciales»), rétention urinaire, mictions fréquentes, dysurie, énurésie, galactorrhée, gynécomastie (hommes), grosseur mammaire.

Interactions

Substances qui augmentent la concentration sérotoninergique (p.ex. IMAO, antidépresseurs tricycliques, ISRS)
Lors de l'administration concomitante d'un inhibiteur de la monoamine-oxydase (IMAO), y compris sélégiline et moclobémide, et d'un antidépresseur (particulièrement un antidépresseur sérotoninergique), il existe le risque d'un syndrome sérotoninergique très sévère, qui pourrait mettre la vie en danger; ce syndrome peut se manifester par les effets suivants: hyperthermie; rigidité; myoclonus; instabilité autonome avec fluctuations rapides des signes vitaux; affection de l'état mental, y compris agitation prononcée qui pourrait progresser au délire et au coma.
L'association de substances qui interagissent par une potentialisation de l'activité sérotoninergique, telles que des antidépresseurs (Nefadar, ISRS, venlafaxine, antidépresseurs tricycliques), des agonistes des récepteurs sérotoninergiques (p.ex. buspirone, sumatriptan, naratriptan, zolmitriptan), tryptophan ou lithium, pourrait également provoquer un syndrome sérotoninergique.
On a rapporté des cas de syndrome sérotoninergique chez des patients sous traitement par Nefadar, surtout aux doses élevées ou lors d'un traitement concomitant avec des médicaments qui augmentent la concentration sérotoninergique, p.ex. les antidépresseurs tricycliques ou les inhibiteurs du recaptage de la sérotonine (ISRS).
Lors de l'administration simultanée d'un IMAO et d'un antidépresseur tricyclique on a rapporté des cas d'hyperthermie sévère et des convulsions.
On a également observé des cas de syndrome neuroleptique malin caractérisé par des symptômes similaires.
Comme la néfazodone bloque le récepteur 5HT2, tout en inhibant le recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline,
- Nefadar de doit pas être associé à un IMAO (y compris sélégiline et moclobémide) ou administré dans les 14 jours après l'arrêt du traitement par un IMAO.
- Le traitement par un IMAO doit être instauré le plus tôt 1 semaine après l'arrêt de la thérapie par Nefadar.
- Nefadar ne doit être associé qu'avec prudence et sous surveillance étroite à un médicament qui augmente la concentration sérotoninergique (p.ex. ISRS ou antidépresseurs tricycliques).

Substances métabolisées par le cytochrome P450 3A4
In vitro, la néfazodone inhibe le cytochrome P450 3A4. Donc, la prudence est de rigueur lorsque Nefadar est associé à une substance métabolisée par l'isoenzyme 3A4 comme par exemple la cyclosporine, les antagonistes du calcium, la clarithromycine, l'érythromycine, le kétoconazole, l'itraconazole, le midazolam, la vinblastine, l'ergotamine, et les substances mentionnées ci-dessous.

Astémizole, cisapride, terfénadine
L'astémizole, le cisapride et la terfénadine sont métabolisés par le cytochrome P450 3A4. Certaines substances (p.ex. kétoconazole, érythromycine) peuvent bloquer cette métabolisation et augmenter les concentrations plasmatiques de l'astémizole, du cisapride et de la terfénadine. Une augmentation des concentrations plasmatiques de l'astémizole, du cisapride et de la terfénadine a été associée à l'allongement du QT et rarement à des effets indésirables cardiovasculaires sévères, y compris tachycardie ventriculaire avec torsades de pointes et mort. Parce que la néfazodone inhibe le cytochrome P450 3A4 (in vitro), Nefadar ne doit pas être administré simultanément avec l'astémizole, le cisapride ou la terfénadine.

Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase
Sous traitement concomitant de Nefadar avec un inhibiteur de la HMG-CoA réductase (p.ex. simvastatine, substrat connu du CYP 3A4), on a rarement rapporté des cas de rhabdomyolyse. Une rhabdomyolyse a été observée également chez des patients sous traitement par un inhibiteur de la HMG-CoA réductase seul (à la posologie recommandée), mais particulièrement lors de traitement associant certains inhibiteurs de la HMG-CoA réductase aux inhibiteurs du CYP 3A4.
Parce que Nefadar est un inhibiteur connu du CYP 3A4, la comédication avec la simvastatine, la lovastatine ou l'atorvastatine devrait se faire avec prudence.
L'apparition d'interactions métaboliques est peu probable lorsque Nefadar est associé à un inhibiteur de la HMG-CoA réductase qui n'est pas ou seulement faiblement métabolisé par le CYP 3A4 (p.ex. pravastatine ou fluvastatine).

Immunosuppresseurs
Des concentrations plasmatiques toxiques de cyclosporine et de tacrolimus ont été rapportées lors de la comédication de ces substances avec Nefadar. La cyclosporine et le tacrolimus étant des substrats du CYP 3A4, ceux-ci ne sont associés à Nefadar qu'avec prudence, tout en surveillant le taux plasmatique de l'immunosuppresseur choisi et en adaptant la posologie de manière adéquate.

Carbamazépine
Lors de l'administration simultanée de Nefadar et de la carbamazépine chez des volontaires en bonne santé, on a observé une augmentation de 23% des taux de Cmax et d'AUC (steady-state) de la carbamazépine. Par contre, en ce qui concerne le métabolite actif (époxy-10,11-carbamazépine) ces paramètres ont été diminués (Cmax: 21%, AUC: 20%).
Les paramètres cinétiques de la néfazodone et de HO-NEF ont été significativement influencés par la comédication avec la carbamazépine. Les taux de Cmax et d'AUC (steady-state) de la néfazodone ont été diminués de 86%, respectivement de 93%. En ce qui concerne la Cmax et l'AUC de HO-NEF, celles-ci ont été diminuées de façon similaire (85% et 94%). Pour m-CPP et la triazoldione, la réduction de ces paramètres a été plus modérée (m-CPP: 13% et 44% et triazoldione: 28% et 57%).
Parce que l'administration concomitante de la carbamazépine et de Nefadar pourrait mener à un effet antidépresseur insuffisant ou à un effet excessif de la carbamazépine (provoqué par les concentrations plasmatiques diminuées de la néfazodone et de HO-NEF), on devrait renoncer à un traitement associant Nefadar et la carbamazépine s'il existe des alternatives plus adéquates.
Néanmoins, lorsqu'on applique Nefadar et la carbamazépine simultanément, il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques de la carbamazépine parce que celles-ci seront augmentées.

Triazolam
L'administration simultanée de Nefadar et du triazolam entraîne une augmentation de la concentration plasmatique maximale, de la demi-vie et de l'AUC du triazolam au steady-state d'un facteur de 1,7, de 3 et de 4. Par contre, les concentrations plasmatiques de la néfazodone ne sont pas influencées par le triazolam. Lors de l'administration concomitante, la néfazodone potentialise les effets indésirables du triazolam dans les tests psychomoteurs. Il est donc recommandé d'éviter l'administration concomitante de Nefadar et du triazolam.

Alprazolam
Lors de l'association de Nefadar avec l'alprazolam, on diminuera la dose initiale d'alprazolam à la moitié, car au steady-state la concentration plasmatique maximale, l'AUC et la demi-vie d'alprazolam augmenteront d'un facteur de 2 environ. Une adaptation de la dose de Nefadar n'est pas nécessaire parce que les concentrations plasmatiques de la néfazodone ne sont pas influencées par l'alprazolam.

Buspirone
L'administration simultanée de la buspirone (2,5 mg ou 5 mg 2 fois par jour) et de la néfazodone (250 mg 2 fois par jour) aux volontaires sains a entraîné une augmentation considérable des taux plasmatiques de la buspirone (Cmax: jusqu'à 20 fois, AUC: jusqu'à 50 fois) ainsi qu'une diminution significative statistique (environ 50%) de la concentration plasmatique du métabolite de la buspirone, 1-pyrimidinyl-pipérazine. Lors de l'application de 5 mg de buspirone 2 fois par jour, les taux d'AUC de la néfazodone et de ses métabolites hydroxynéfazodone et m-CPP ont été légèrement élevés de 23%, 17% et 9%. Chez les personnes traitées par 2,5 mg de buspirone/250 mg de néfazodone 2 fois par jour et les personnes sous monothérapie par une des deux substances, le profil d'effets secondaires était similaire. Lors de la prise simultanée de la buspirone (5 mg 2 fois par jour) et de la néfazodone (250 mg 2 fois par jour), on a observé des effets indésirables tels que: obnubilation, asthénie, vertige et somnolence. Lors de l'association avec la néfazodone, il est recommandé d'administrer la buspirone en faibles doses. Toute adaptation posologique de l'un ou l'autre des deux médicaments utilisés devront se faire selon la réaction clinique du patient.

Substances métabolisées par le cytochrome P450 2D6
L'activité du cytochrome P450 2D6 est diminuée chez une minorité de la population (désignée comme «métaboliseurs lents») en ce qui concerne des substances telles que la quinidine, le dextrométorphane ou les antidépresseurs tricycliques.
Les paramètres pharmacocinétiques de la néfazodone et de ses métabolites principaux restent inchangés chez ces personnes, tandis que les concentrations plasmatiques de m-CPP sont augmentées; cependant, une adaptation de la posologie n'est pas nécessaire chez ces patients. Des études in vitro ont révélé que la néfazodone et ses métabolites sont des inhibiteurs très faibles du cytochrome P450 2D6. Il est donc peu probable que la métabolisation des substances dégradées par cet isoenzyme (p.ex. alprénolol, métoprolol, timolol, flécaïnide, paroxétine, fluoxétine, thioridazine, halopéridol) soit diminuée par la néfazodone.

Digoxine
Lors de l'administration simultanée de Nefadar et de la digoxine aux volontaires masculins en bonne santé, phénotypisés comme «métaboliseurs rapides» du P450 2D6, la Cmax, la Cmin et l'AUC de la digoxine ont été élevées de 29%, de 27% et de 15%. Les paramètres pharmacocinétiques de la néfazodone et de ses métabolites actifs n'ont pas été influencés par la digoxine. En raison du spectre thérapeutique étroit de la digoxine, l'administration concomitante de cette substance et de Nefadar devrait se faire avec prudence. Il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques de la digoxine.

Propranolol
L'administration concomitante de Nefadar et du propranolol aux volontaires masculins en bonne santé («métaboliseurs lents et rapides» du cytochrome P450 2D6) a entraîné une diminution de la Cmax et de l'AUC du propranolol de 30% et de 14%; la Cmax du métabolite 4-hydroxypropranolol a été diminuée de 14%.
Les paramètres cinétiques de la néfazodone, de HO-NEF et de la triazoldione n'ont pas été influencés par l'administration simultanée avec le propranolol; La Cmax, la Cmin et l'AUC de m-CPP ont été élevées de 23%, de 54% et de 28%.
Les dosages initiaux de Nefadar et du propranolol ne requièrent aucune adaptation. Une adaptation de la posologie devrait être effectuée selon la réponse clinique du patient.

Fluoxétine
La prémédication ou l'association de la fluoxétine et de Nefadar augmente l'AUC des deux métabolites de la néfazodone, m-CPP (facteur 3 à 6) et triazoldione. Lors du passage immédiat (sans interruption du traitement) de la fluoxétine à Nefadar, on pourrait observer des effets secondaires transitoires tels que nausée, «light-headedness», maux de tête. Ces effets peuvent être minimisés par une période de wash out avant le traitement par Nefadar et en diminuant la dose initiale de Nefadar.
Parce que la fluoxétine et ses métabolites ont une longue demi-vie, la période de wash out, qui dépendra de la posologie de fluoxétine et des paramètres individuels du patient, peut s'étendre sur une période d'une à plusieurs semaines. La néfazodone n'influence pas les paramètres pharmacocinétiques de la fluoxétine et de la norfluoxétine.

Halopéridol
Après administration orale d'une dose unique de 5 mg d'halopéridol, associée à 2× 200 mg de Nefadar par jour, on a observé une élévation de l'AUC de l'halopéridol (steady-state) de 35%, sans élévation cliniquement significative des Cmax et Tmax.
Les paramètres pharmacocinétiques de la néfazodone sont restés inchangés.Une adaptation de la posologie de l'halopéridol pourrait être nécessaire.

Substances qui se lient fortement aux protéines plasmatiques
Chez l'homme, la néfazodone se lie à >99% aux protéines plasmatiques. Cela devrait être pris en considération lorsqu'on envisage l'association de Nefadar avec un produit qui se lie fortement aux protéines plasmatiques.

Antihypertenseurs
Chez quelques patients sous traitement par Nefadar on a rapporté d'hypotension orthostatique. L'administration concomitante de Nefadar et d'un traitement antihypertenseur pourrait rendre nécessaire une diminution de la posologie de l'agent antihypertenseur (voir «Précautions spéciales: Hypotension orthostatique»).

Anesthésiques généraux
Avant une intervention chirurgicale, le traitement par Nefadar devrait être arrêté dès que possible, car l'on ne dispose pas d'expérience suffisante concernant l'association de Nefadar avec des anesthésiques généraux.

Alcool
Lors d'une étude clinique contrôlée chez des volontaires en bonne santé, Nefadar n'a pas potentialisé les affections psychomotrice et cognitive causées par l'alcool. Néanmoins, il est recommandé de renoncer à la consommation d'alcool durant le traitement par Nefadar.

Substances qui n'ont pas entraîné d'interactions ou seulement des interactions insignifiantes

Lithium
L'association médicamenteuse de Nefadar avec du lithium n'a pas été étudiée.

Lorazépam
Lors de l'administration concomitante de Nefadar et du lorazépam, les paramètres pharmacocinétiques des deux substances au steady-state n'ont pas été influencés. Donc, Nefadar ne potentialise pas l'influence sur la capacité psychomotrice entraînée par le lorazépam.

Cimétidine
Lors d'une étude clinique chez des volontaires en bonne santé, on n'a observé aucune interaction cliniquement ou pharmacologiquement significative sous traitement concomitant par Nefadar et par la cimétidine.

Théophylline, warfarine
Des études d'interaction n'ont pas révélé d'effets pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques signifiants lors de l'association de Nefadar avec la théophylline ou la warfarine.

Substances métabolisées par le cytochrome P450 1A2
Des études in vitro ont montré que la néfazodone et ses métabolites n'inhibent pas le cytochrome P450 1A2. L'apparition d'interactions sous un traitement associant Nefadar et les substances métabolisées par cet isoenzyme (p.ex. clozapine, tacrine, théophylline) est donc peu probable.

Surdosage

Lors des études cliniques, 7 cas de surdosage ont été rapportés, soit sous traitement par Nefadar seul, soit par une association avec un autre médicament; les doses appliquées ont été de 1 g à 11,2 g. En général, les symptômes rapportés après un surdosage par Nefadar étaient: somnolence, nausée et vomissement. Un surdosage peut augmenter l'incidence ou la sévérité de chaque effet secondaire rapporté. Un patient non inclu dans une étude a pris 2-3 g de Nefadar en association avec du méthocarbanol et d'alcool, ce qui a provoqué des convulsions (type inconnu). Aucun de ces cas de surdosage mentionnés n'a mené au décès.
Il n'existe pas d'antidote spécifique à la néfazodone.
En cas de surdosage, il faudrait instaurer un traitement symptomatique et des mesures de soutien. Lorsqu'on suppose un surdosage, il convient de faire un lavage d'estomac. Il faudrait également prendre en considération la possibilité que le patient ait éventuellement pris plusieurs médicaments.
Si nécessaire, un lavage d'estomac au moyen d'une grande sonde orogastrique, tout en protégeant les voies respiratoires, pourrait être induit chez les patients symptomatiques ou lorsque le surdosage est noté peu après l'ingestion du produit.
Le traitement devrait comprendre les mesures générales indiquées pour le traitement d'un surdosage par un antidépresseur.
Protéger les voies respiratoires et assurer l'apport d'oxygène et une ventilation suffisante.
Le rythme cardiaque et les fonctions vitales sont à surveiller.
L'induction du vomissement n'est pas recommandé.
Du charbon actif devrait être administré.
En raison du large volume de distribution de la néfazodone dans le tissu du corps, il est peu probable qu'une diurèse forcée, une dialyse, une hémoperfusion ou une transfusion d'échange soient efficaces.

Remarques particulières

Conservation
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date imprimée sur l'emballage avec la mention «EXP». Conserver le produit en-dessous de 30 °C et le protéger de la lumière et de l'humidité.

Numéros OICM

53486.

Mise à jour de l'information

Avril 2002.
RL88