InteractionsSubstances qui augmentent la concentration sérotoninergique (p.ex. IMAO, antidépresseurs tricycliques, ISRS)
Lors de l'administration concomitante d'un inhibiteur de la monoamine-oxydase (IMAO), y compris sélégiline et moclobémide, et d'un antidépresseur (particulièrement un antidépresseur sérotoninergique), il existe le risque d'un syndrome sérotoninergique très sévère, qui pourrait mettre la vie en danger; ce syndrome peut se manifester par les effets suivants: hyperthermie; rigidité; myoclonus; instabilité autonome avec fluctuations rapides des signes vitaux; affection de l'état mental, y compris agitation prononcée qui pourrait progresser au délire et au coma.
L'association de substances qui interagissent par une potentialisation de l'activité sérotoninergique, telles que des antidépresseurs (Nefadar, ISRS, venlafaxine, antidépresseurs tricycliques), des agonistes des récepteurs sérotoninergiques (p.ex. buspirone, sumatriptan, naratriptan, zolmitriptan), tryptophan ou lithium, pourrait également provoquer un syndrome sérotoninergique.
On a rapporté des cas de syndrome sérotoninergique chez des patients sous traitement par Nefadar, surtout aux doses élevées ou lors d'un traitement concomitant avec des médicaments qui augmentent la concentration sérotoninergique, p.ex. les antidépresseurs tricycliques ou les inhibiteurs du recaptage de la sérotonine (ISRS).
Lors de l'administration simultanée d'un IMAO et d'un antidépresseur tricyclique on a rapporté des cas d'hyperthermie sévère et des convulsions.
On a également observé des cas de syndrome neuroleptique malin caractérisé par des symptômes similaires.
Comme la néfazodone bloque le récepteur 5HT2, tout en inhibant le recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline,
- Nefadar de doit pas être associé à un IMAO (y compris sélégiline et moclobémide) ou administré dans les 14 jours après l'arrêt du traitement par un IMAO.
- Le traitement par un IMAO doit être instauré le plus tôt 1 semaine après l'arrêt de la thérapie par Nefadar.
- Nefadar ne doit être associé qu'avec prudence et sous surveillance étroite à un médicament qui augmente la concentration sérotoninergique (p.ex. ISRS ou antidépresseurs tricycliques).
Substances métabolisées par le cytochrome P450 3A4
In vitro, la néfazodone inhibe le cytochrome P450 3A4. Donc, la prudence est de rigueur lorsque Nefadar est associé à une substance métabolisée par l'isoenzyme 3A4 comme par exemple la cyclosporine, les antagonistes du calcium, la clarithromycine, l'érythromycine, le kétoconazole, l'itraconazole, le midazolam, la vinblastine, l'ergotamine, et les substances mentionnées ci-dessous.
Astémizole, cisapride, terfénadine
L'astémizole, le cisapride et la terfénadine sont métabolisés par le cytochrome P450 3A4. Certaines substances (p.ex. kétoconazole, érythromycine) peuvent bloquer cette métabolisation et augmenter les concentrations plasmatiques de l'astémizole, du cisapride et de la terfénadine. Une augmentation des concentrations plasmatiques de l'astémizole, du cisapride et de la terfénadine a été associée à l'allongement du QT et rarement à des effets indésirables cardiovasculaires sévères, y compris tachycardie ventriculaire avec torsades de pointes et mort. Parce que la néfazodone inhibe le cytochrome P450 3A4 (in vitro), Nefadar ne doit pas être administré simultanément avec l'astémizole, le cisapride ou la terfénadine.
Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase
Sous traitement concomitant de Nefadar avec un inhibiteur de la HMG-CoA réductase (p.ex. simvastatine, substrat connu du CYP 3A4), on a rarement rapporté des cas de rhabdomyolyse. Une rhabdomyolyse a été observée également chez des patients sous traitement par un inhibiteur de la HMG-CoA réductase seul (à la posologie recommandée), mais particulièrement lors de traitement associant certains inhibiteurs de la HMG-CoA réductase aux inhibiteurs du CYP 3A4.
Parce que Nefadar est un inhibiteur connu du CYP 3A4, la comédication avec la simvastatine, la lovastatine ou l'atorvastatine devrait se faire avec prudence.
L'apparition d'interactions métaboliques est peu probable lorsque Nefadar est associé à un inhibiteur de la HMG-CoA réductase qui n'est pas ou seulement faiblement métabolisé par le CYP 3A4 (p.ex. pravastatine ou fluvastatine).
Immunosuppresseurs
Des concentrations plasmatiques toxiques de cyclosporine et de tacrolimus ont été rapportées lors de la comédication de ces substances avec Nefadar. La cyclosporine et le tacrolimus étant des substrats du CYP 3A4, ceux-ci ne sont associés à Nefadar qu'avec prudence, tout en surveillant le taux plasmatique de l'immunosuppresseur choisi et en adaptant la posologie de manière adéquate.
Carbamazépine
Lors de l'administration simultanée de Nefadar et de la carbamazépine chez des volontaires en bonne santé, on a observé une augmentation de 23% des taux de Cmax et d'AUC (steady-state) de la carbamazépine. Par contre, en ce qui concerne le métabolite actif (époxy-10,11-carbamazépine) ces paramètres ont été diminués (Cmax: 21%, AUC: 20%).
Les paramètres cinétiques de la néfazodone et de HO-NEF ont été significativement influencés par la comédication avec la carbamazépine. Les taux de Cmax et d'AUC (steady-state) de la néfazodone ont été diminués de 86%, respectivement de 93%. En ce qui concerne la Cmax et l'AUC de HO-NEF, celles-ci ont été diminuées de façon similaire (85% et 94%). Pour m-CPP et la triazoldione, la réduction de ces paramètres a été plus modérée (m-CPP: 13% et 44% et triazoldione: 28% et 57%).
Parce que l'administration concomitante de la carbamazépine et de Nefadar pourrait mener à un effet antidépresseur insuffisant ou à un effet excessif de la carbamazépine (provoqué par les concentrations plasmatiques diminuées de la néfazodone et de HO-NEF), on devrait renoncer à un traitement associant Nefadar et la carbamazépine s'il existe des alternatives plus adéquates.
Néanmoins, lorsqu'on applique Nefadar et la carbamazépine simultanément, il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques de la carbamazépine parce que celles-ci seront augmentées.
Triazolam
L'administration simultanée de Nefadar et du triazolam entraîne une augmentation de la concentration plasmatique maximale, de la demi-vie et de l'AUC du triazolam au steady-state d'un facteur de 1,7, de 3 et de 4. Par contre, les concentrations plasmatiques de la néfazodone ne sont pas influencées par le triazolam. Lors de l'administration concomitante, la néfazodone potentialise les effets indésirables du triazolam dans les tests psychomoteurs. Il est donc recommandé d'éviter l'administration concomitante de Nefadar et du triazolam.
Alprazolam
Lors de l'association de Nefadar avec l'alprazolam, on diminuera la dose initiale d'alprazolam à la moitié, car au steady-state la concentration plasmatique maximale, l'AUC et la demi-vie d'alprazolam augmenteront d'un facteur de 2 environ. Une adaptation de la dose de Nefadar n'est pas nécessaire parce que les concentrations plasmatiques de la néfazodone ne sont pas influencées par l'alprazolam.
Buspirone
L'administration simultanée de la buspirone (2,5 mg ou 5 mg 2 fois par jour) et de la néfazodone (250 mg 2 fois par jour) aux volontaires sains a entraîné une augmentation considérable des taux plasmatiques de la buspirone (Cmax: jusqu'à 20 fois, AUC: jusqu'à 50 fois) ainsi qu'une diminution significative statistique (environ 50%) de la concentration plasmatique du métabolite de la buspirone, 1-pyrimidinyl-pipérazine. Lors de l'application de 5 mg de buspirone 2 fois par jour, les taux d'AUC de la néfazodone et de ses métabolites hydroxynéfazodone et m-CPP ont été légèrement élevés de 23%, 17% et 9%. Chez les personnes traitées par 2,5 mg de buspirone/250 mg de néfazodone 2 fois par jour et les personnes sous monothérapie par une des deux substances, le profil d'effets secondaires était similaire. Lors de la prise simultanée de la buspirone (5 mg 2 fois par jour) et de la néfazodone (250 mg 2 fois par jour), on a observé des effets indésirables tels que: obnubilation, asthénie, vertige et somnolence. Lors de l'association avec la néfazodone, il est recommandé d'administrer la buspirone en faibles doses. Toute adaptation posologique de l'un ou l'autre des deux médicaments utilisés devront se faire selon la réaction clinique du patient.
Substances métabolisées par le cytochrome P450 2D6
L'activité du cytochrome P450 2D6 est diminuée chez une minorité de la population (désignée comme «métaboliseurs lents») en ce qui concerne des substances telles que la quinidine, le dextrométorphane ou les antidépresseurs tricycliques.
Les paramètres pharmacocinétiques de la néfazodone et de ses métabolites principaux restent inchangés chez ces personnes, tandis que les concentrations plasmatiques de m-CPP sont augmentées; cependant, une adaptation de la posologie n'est pas nécessaire chez ces patients. Des études in vitro ont révélé que la néfazodone et ses métabolites sont des inhibiteurs très faibles du cytochrome P450 2D6. Il est donc peu probable que la métabolisation des substances dégradées par cet isoenzyme (p.ex. alprénolol, métoprolol, timolol, flécaïnide, paroxétine, fluoxétine, thioridazine, halopéridol) soit diminuée par la néfazodone.
Digoxine
Lors de l'administration simultanée de Nefadar et de la digoxine aux volontaires masculins en bonne santé, phénotypisés comme «métaboliseurs rapides» du P450 2D6, la Cmax, la Cmin et l'AUC de la digoxine ont été élevées de 29%, de 27% et de 15%. Les paramètres pharmacocinétiques de la néfazodone et de ses métabolites actifs n'ont pas été influencés par la digoxine. En raison du spectre thérapeutique étroit de la digoxine, l'administration concomitante de cette substance et de Nefadar devrait se faire avec prudence. Il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques de la digoxine.
Propranolol
L'administration concomitante de Nefadar et du propranolol aux volontaires masculins en bonne santé («métaboliseurs lents et rapides» du cytochrome P450 2D6) a entraîné une diminution de la Cmax et de l'AUC du propranolol de 30% et de 14%; la Cmax du métabolite 4-hydroxypropranolol a été diminuée de 14%.
Les paramètres cinétiques de la néfazodone, de HO-NEF et de la triazoldione n'ont pas été influencés par l'administration simultanée avec le propranolol; La Cmax, la Cmin et l'AUC de m-CPP ont été élevées de 23%, de 54% et de 28%.
Les dosages initiaux de Nefadar et du propranolol ne requièrent aucune adaptation. Une adaptation de la posologie devrait être effectuée selon la réponse clinique du patient.
Fluoxétine
La prémédication ou l'association de la fluoxétine et de Nefadar augmente l'AUC des deux métabolites de la néfazodone, m-CPP (facteur 3 à 6) et triazoldione. Lors du passage immédiat (sans interruption du traitement) de la fluoxétine à Nefadar, on pourrait observer des effets secondaires transitoires tels que nausée, «light-headedness», maux de tête. Ces effets peuvent être minimisés par une période de wash out avant le traitement par Nefadar et en diminuant la dose initiale de Nefadar.
Parce que la fluoxétine et ses métabolites ont une longue demi-vie, la période de wash out, qui dépendra de la posologie de fluoxétine et des paramètres individuels du patient, peut s'étendre sur une période d'une à plusieurs semaines. La néfazodone n'influence pas les paramètres pharmacocinétiques de la fluoxétine et de la norfluoxétine.
Halopéridol
Après administration orale d'une dose unique de 5 mg d'halopéridol, associée à 2× 200 mg de Nefadar par jour, on a observé une élévation de l'AUC de l'halopéridol (steady-state) de 35%, sans élévation cliniquement significative des Cmax et Tmax.
Les paramètres pharmacocinétiques de la néfazodone sont restés inchangés.Une adaptation de la posologie de l'halopéridol pourrait être nécessaire.
Substances qui se lient fortement aux protéines plasmatiques
Chez l'homme, la néfazodone se lie à >99% aux protéines plasmatiques. Cela devrait être pris en considération lorsqu'on envisage l'association de Nefadar avec un produit qui se lie fortement aux protéines plasmatiques.
Antihypertenseurs
Chez quelques patients sous traitement par Nefadar on a rapporté d'hypotension orthostatique. L'administration concomitante de Nefadar et d'un traitement antihypertenseur pourrait rendre nécessaire une diminution de la posologie de l'agent antihypertenseur (voir «Précautions spéciales: Hypotension orthostatique»).
Anesthésiques généraux
Avant une intervention chirurgicale, le traitement par Nefadar devrait être arrêté dès que possible, car l'on ne dispose pas d'expérience suffisante concernant l'association de Nefadar avec des anesthésiques généraux.
Alcool
Lors d'une étude clinique contrôlée chez des volontaires en bonne santé, Nefadar n'a pas potentialisé les affections psychomotrice et cognitive causées par l'alcool. Néanmoins, il est recommandé de renoncer à la consommation d'alcool durant le traitement par Nefadar.
Substances qui n'ont pas entraîné d'interactions ou seulement des interactions insignifiantes
Lithium
L'association médicamenteuse de Nefadar avec du lithium n'a pas été étudiée.
Lorazépam
Lors de l'administration concomitante de Nefadar et du lorazépam, les paramètres pharmacocinétiques des deux substances au steady-state n'ont pas été influencés. Donc, Nefadar ne potentialise pas l'influence sur la capacité psychomotrice entraînée par le lorazépam.
Cimétidine
Lors d'une étude clinique chez des volontaires en bonne santé, on n'a observé aucune interaction cliniquement ou pharmacologiquement significative sous traitement concomitant par Nefadar et par la cimétidine.
Théophylline, warfarine
Des études d'interaction n'ont pas révélé d'effets pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques signifiants lors de l'association de Nefadar avec la théophylline ou la warfarine.
Substances métabolisées par le cytochrome P450 1A2
Des études in vitro ont montré que la néfazodone et ses métabolites n'inhibent pas le cytochrome P450 1A2. L'apparition d'interactions sous un traitement associant Nefadar et les substances métabolisées par cet isoenzyme (p.ex. clozapine, tacrine, théophylline) est donc peu probable.
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