Patch d'estradiol pour la substitution estrogénique 

Composition

Substance active: Estradiolum hemihydricum corresp. Estradiolum (Esta-1,3,5(10)-triène-3,17bêta-diol).
Les 4 quatre systèmes suivants sont disponibles:

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                   Estraderm         Estraderm      
                   MX 25             MX 50          
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Flux nominal de    25 µg/jour        50 µg/jour     
 libération                                         
 de l'estradiol                                     
Teneur en          0,75 mg           1,5 mg         
 estradiol                                          
Surface de         11 cm²            22 cm²         
 libération                                         
Impression (mem-   CG GRG            CG GSG         
 brane externe)                                     
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                   Estraderm         Estraderm      
                   MX 75             MX 100         
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Flux nominal de    75 µg/jour        100 µg/jour    
 libération                                         
 de l'estradiol                                     
Teneur en          2,25 mg           3,0 mg         
 estradiol                                          
Surface de         33 cm²            44 cm²         
 libération                                         
Impression (mem-   CG HKH            CG GTG         
 brane externe)                                     
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Excipients: acrylate, méthacrylate, palmitate d'isopropyle, polyéthylène téréphtalate, éthylène-acétate de vinyle, revêtement de silicone sur la face interne de la feuille de protection qui sera enlevée avant l'application du patch.

Propriétés/Effets

Groupe pharmacothérapeutique: traitement hormonal substitutif; Code ATC G03CA03.

Forme galénique et quantité de substance active par unité
Système transdermique (patch) multicouches, destiné à être appliqué sur une zone cutanée intacte. Il est plat, fin et carré (coins arrondis). La feuille de protection est plus grande que le patch lui-même. La matrice adhésive (MX) contenant la substance active, est doublée d'une feuille de polyester (support externe) et elle est directement en contact avec la peau. La substance active contenue dans la matrice adhésive traverse la peau et passe directement dans la circulation sanguine.
Les estrogènes, comme toutes les hormones stéroïdes, exercent leurs effets métaboliques au niveau intracellulaire. Ils se fixent à un récepteur spécifique dans les cellules de l'organe cible. Le complexe hormone-récepteur ainsi formé stimule la transcription génétique et la synthèse des protéines qui s'en suit.
De tels récepteurs ont été mis en évidence dans divers organes, notamment l'hypothalamus, l'hypophyse, le vagin, l'urètre, l'utérus, le sein, le foie ainsi que dans les ostéoblastes.
Des premières règles à la ménopause, la majeure partie de l'estradiol, qui est l'estrogène le plus actif, est produite par les follicules ovariens. Après la ménopause et l'arrêt de la fonction ovarienne, l'organisme ne produit plus que de faibles quantités d'estradiol à partir notamment de l'aromatisation d'androstènedione et, dans une moindre mesure, de testostérone, par l'intermédiaire d'une enzyme appelée aromatase, ce qui aboutit à la formation d'estrone. L'estrone est ensuite transformée en estradiol par la 17 bêta -hydroxystéroïde déshydrogénase. Ces 2 enzymes sont surtout présentes dans le tissu adipeux, musculaire et hépatique.
L'arrêt de la production d'estradiol par les ovaires entraîne chez de nombreuses femmes des symptômes vasomoteurs et thermorégulateurs (bouffées de chaleur), des troubles du sommeil, ainsi qu'une atrophie progressive du système urogénital. Un traitement estrogénique de substitution permet de soulager en grande partie ces troubles.
Il est prouvé que le traitement estrogénique de substitution, administré à posologie convenable, prévient la perte osseuse postménopausique, surtout s'il est instauré à un stade précoce de la ménopause.
Avec le système transdermique Estraderm MX, l'estradiol, estrogène physiologique, passe sous forme inchangée directement dans la circulation sanguine. Le traitement permet d'augmenter les concentrations d'estradiol à des valeurs équivalentes à celles observées pendant la phase folliculaire précoce. Ces valeurs se maintiennent pendant toute la durée d'application, soit 3-4 jours. Parallèlement, le rapport de concentration plasmatique estradiol (E2)/estrone (E1) se modifie et passe de 1:5 ou 1:2 à environ 1:1, c'est-à-dire aux valeurs mesurées avant la ménopause chez des femmes présentant une fonction ovarienne normale. Estraderm MX offre ainsi une substitution estrogénique physiologique.
Comme il a été démontré qu'Estraderm MX et Estraderm TTS étaient bioéquivalents, les propriétés pharmacodynamiques décrites ci-dessous peuvent être considérées comme similaires pour les 2 systèmes transdermiques:
L'application d'Estraderm pendant 28 jours n'a permis d'observer aucun effet sur les concentrations ou l'activité des facteurs de coagulation sanguine suivants: fibrinopeptide A, fibrinogène de haut poids moléculaire et antithrombine III. Après cette période de 28 jours, l'administration transdermique d'estradiol n'a entraîné aucune modification des concentrations du substrat de la rénine circulante ni des globulines fixant les hormones sexuelles, la thyroxine et le cortisol. En revanche, il a été démontré que l'estradiol délivré par voie transdermique entraînait, après seulement 3 semaines d'application, une réduction dose-dépendante de l'excrétion urinaire de calcium et d'hydroxyproline.
On a également noté une augmentation de la concentration des lipoprotéines de haute densité (HDL) après l'administration continue d'Estraderm TTS 100 pendant 24 semaines.
Aucun effet néfaste sur la résistance à l'insuline n'a pu être mis en évidence au cours d'études.
Administrés en monothérapie, les estrogènes augmentent l'incidence de l'hyperplasie de l'endomètre, ainsi que le risque de carcinome de l'endomètre. Des études ont montré que, en comparaison avec la monothérapie estrogénique, l'adjonction d'un progestatif pendant au moins 10 jours d'un cycle d'utilisation d'estrogènes diminuait nettement l'incidence de l'hyperplasie de l'endomètre et par conséquent des hémorragies irrégulières, ainsi que du carcinome de l'endomètre.

Pharmacocinétique

Estraderm MX

Distribution
Les concentrations plasmatiques d'estradiol à l'état d'équilibre sont atteintes 8 h après l'application d'un patch Estraderm MX 50 et se maintiennent pendant une durée de 4 j. Les concentrations moyennes d'E2 à l'état d'équilibre, après application d'un patch Estraderm MX 50, s'élèvent à 41 pg/ml chez la femme ménopausée en bonne santé, ce qui correspond à une augmentation moyenne de 37 pg/ml par rapport aux valeurs moyennes avant traitement (4 pg/ml - extrêmes 2,1/9,0 pg/ml). Le rapport E2/E1 passe de 0,3 (valeur chez la femme ménopausée avant traitement) à 1,3: il s'agit d'une valeur similaire au rapport physiologique E2/E1 observé chez la femme non ménopausée présentant une fonction ovarienne normale. A la fin d'une période de traitement continu de 12 semaines par Estraderm MX 50 (application 2×/semaine) chez la femme ménopausée, les concentrations plasmatiques moyennes d'E2 sont supérieures d'environ 36 pg/ml aux valeurs avant médication; aucun signe d'accumulation d'E2 n'est apparu.
Lors de l'application d'un patch Estraderm MX 25, les concentrations plasmatiques d'E2 sont inférieures de moitié à celles observées avec le patch Estraderm MX 50; celles observées avec le patch Estraderm MX 75 sont d'env. 44,2 pg/ml. Les concentrations plasmatiques mesurées avec le patch Estraderm MX 100 sont un peu plus du double que celles observées avec le patch Estraderm MX 50 (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
Les concentrations plasmatiques d'estradiol retrouvent presque leur niveau antérieur à la médication en l'espace de 24 h après le retrait du patch.
L'estradiol passe la barrière placentaire et est éliminé dans le lait maternel.

Elimination
2-3 jours après le retrait du patch, le taux d'excrétion urinaire des conjugués d'estradiol atteint à nouveau les valeurs mesurées avant l'application.
Pendant toute la durée d'application, le taux des conjugués d'estradiol excrétés dans les urines reste élevé, avec 2,0 à 2,5 µg/g de créatinine. Cette valeur retombe au niveau de base postménopausique de 0,5 µg/g de créatinine 2-3 jours après le retrait du patch.

Estradiol

Métabolisme
L'estradiol est métabolisé en majeure partie dans le foie. Ses principaux métabolites sont l'estriol, l'estrone ainsi que leurs conjugués (glucuronides, sulfates), qui sont beaucoup moins actifs que l'estradiol.

Elimination
La demi-vie d'élimination plasmatique de l'estradiol est d'environ 1 h. Sa clairance plasmatique métabolique se situe entre 650 et 900 l/(d× m²).
Les conjugués sont excrétés en majeure partie dans les urines. Les métabolites estrogéniques sont en outre soumis à un cycle entéro-hépatique.

Indications/Possibilités d'emploi

Estraderm MX 25/50/75/100
Symptômes de carence estrogénique dus à la ménopause naturelle ou chirurgicale, tels que bouffées de chaleur, troubles du sommeil, atrophie urogénitale et modifications concomitantes de l'humeur.

Estraderm MX 50/75/100
Prévention de la perte accélérée de substance osseuse après la ménopause, susceptible d'entraîner une ostéoporose.

Chez les femmes dont l'utérus est intact, le traitement de substitution estrogénique doit toujours être complété par l'administration d'un progestatif.

Posologie/Mode d'emploi

Estraderm MX est appliqué 2× par semaine, c'est-à-dire qu'il faut renouveler le patch tous les 3-4 jours. Le traitement commence habituellement avec Estraderm MX 50. La posologie doit ensuite être adaptée à chaque cas. La présence d'une sensation de tension dans les seins, de métrorragies, de rétention hydrique ou de météorisme indique en général que la dose est trop élevée. Il faut diminuer la posologie si les symptômes persistent plus de 6 semaines. Il faut au contraire l'augmenter si les symptômes de carence estrogénique subsistent avec la dose initialement prescrite. Pour le traitement des symptômes ménopausiques, administrer toujours la dose minimale efficace.
Pour la prévention de la perte osseuse accélérée, Estraderm MX 50, Estraderm MX 75 ou Estraderm MX 100 sont recommandés.
Pour Estraderm MX 25, cet effet n'a pas été prouvé et par conséquent ne doit être administré qu'aux patientes ne supportant pas un dosage plus élevé.
En plus de la thérapie de substitution hormonale, on recommandera d'autres mesures thérapeutiques et de prévention (par ex. supplémentation en calcium, activité physique, maintien d'un bon état général).
Les données épidémiologiques indiquent qu'un traitement estrogénique commencé dès le début de la ménopause et suivi pendant au moins 5 ans, réduit la fréquence des fractures de hanche et du col du fémur d'environ 50% et celle des fractures du rachis de 90%.
Lorsqu'on administre Estraderm MX 100, il faut garder à l'esprit que ce patch libère proportionnellement une quantité de substance active environ 20% plus élevée par unité de surface que le patch Estraderm MX 50 (cf. «Pharmacocinétique»).
Estraderm MX peut être administré de manière continue ou cyclique. Administration continue: application ininterrompue 2 fois par semaine. Administration cyclique: 3 semaines de traitement suivies d'une interruption de 1 semaine.
Chez les femmes ayant un utérus intact, l'estrogénothérapie devra être complétée par l'administration d'un progestatif donné selon le schéma suivant:
Si l'estradiol - Estraderm MX - est administré de façon continue, il est recommandé de prendre un progestatif (par ex. 10 mg/j d'acétate de médroxyprogestérone, 5 mg/j de noréthistérone, 1-5 mg/j d'acétate de noréthistérone ou 20 mg/j de dydrogestérone) pendant 10-14 jours (de préférence 12 jours) par mois. En cas d'administration cyclique d'estradiol, le progestatif sera administré durant les 12 derniers jours de chaque période de traitement de 3 semaines par l'estradiol, de sorte que toute administration d'hormones sera suspendue durant la 4e semaine de chaque cycle.
Quelle que soit l'administration, il se produit d'ordinaire une hémorragie de privation après les 12 jours de médication progestative.

Mode d'emploi
Après avoir détaché la feuille de protection, appliquer immédiatement Estraderm MX à un endroit où la peau est propre, sèche et intacte. Choisir un emplacement où les mouvements n'entraînent pas d'importants plis cutanés (par ex. fesses, hanche ou abdomen) et qui ne soit pas exposé au soleil, c'est-à-dire un emplacement normalement couvert par les vêtements.
La zone cutanée choisie ne doit pas avoir été traitée par des produits huileux ou gras ni présenter d'irritation.
L'expérience acquise à ce jour montre que l'application du système sur les fesses entraîne moins d'irritations cutanées que sur d'autres parties du corps. Il est donc conseillé d'appliquer Estraderm MX de préférence à cet endroit.

Ne pas appliquer Estraderm MX sur les seins, ni 2 fois de suite au même endroit.

Limitations d'emploi

Contre-indications
Cancer du sein connu ou suspecté.
Carcinome de l'endomètre connu ou suspecté ainsi que toute autre néoplasie estrogéno-dépendante.
Hémorragies génitales anormales d'origine inconnue.
Maladie grave du foie.
Syndrome de Dubin-Johnson et de Rotor.
Porphyrie.
Thrombose veineuse aiguë, thrombophilie connue, présence ou antécédents d'affections thromboemboliques aiguës.
Antécédents d'hypersensibilité à l'un des composants du produit.
Grossesse et allaitement.
En monothérapie chez les femmes dont l'utérus est intact.

Précautions
Comme tout autre traitement par hormones sexuelles, Estraderm MX ne sera prescrit qu'après un examen médical général et un examen gynécologique complet visant à exclure toute anomalie de l'endomètre ainsi que la présence d'un cancer du sein.
Comme lors de tout traitement hormonal substitutif prolongé, les patientes devront faire l'objet de suivis réguliers, comportant un examen médical général et gynécologique et un examen de l'endomètre si nécessaire.
La fréquence de ces suivis devra être fixée de manière individuelle (normalement 1 fois/an).
Dans tous les cas de saignement vaginal ou de spotting (petites pertes sanglantes) persistants d'origine indéterminée, les mesures diagnostiques appropriées (y compris un examen histologique de l'endomètre le cas échéant) seront mises en oeuvre pour exclure toute anomalie et le traitement sera réévalué.
Une méta-analyse s'appuyant sur 51 études épidémiologiques, a montré que le risque de carcinome du sein est légèrement accru chez les femmes utilisant ou ayant utilisé un traitement hormonal substitutif (THS). Ces résultats peuvent être imputés au diagnostic plus précoce, aux effets biologiques du THS ou à une association des deux. Le risque augmente avec la durée du THS et diminue progressivement au cours des 5 ans suivant l'arrêt. Au moment où le diagnostic est posé, le cancer du sein est souvent plus localisé chez les femmes sous THS que chez les femmes ne recevant pas de THS. Chez les femmes ne recevant pas de THS, un cancer du sein est diagnostiqué chez environ 45 femmes sur 1000 entre 50 et 70 ans; le risque relatif augmente avec l'âge. Chez les patientes traitées par THS pendant 5-15 ans, l'augmentation des cas de cancer du sein a été de 2-12‰ (5 ans + 2; 10 ans + 6; 15 ans + 12), selon l'âge au début et la durée du traitement.
Les femmes qui ont utilisé un THS estrogéno-progestatif combiné, ont présenté un risque de cancer du sein similaire ou peut-être supérieur à celui des femmes ayant utilisé une monothérapie estrogénique.
Le rapport bénéfice/risque devra donc être soigneusement pesé avant de débuter un traitement à long terme.
Il faudra enseigner l'autopalpation des seins aux femmes présentant des facteurs de risque connus de cancer du sein, notamment à celles ayant des antécédents familiaux de cancer du sein chez des parentes de premier degré ou une autre modification pathologique des seins corrélée à un risque élevé de cancer du sein.
Il est recommandé d'effectuer une mammographie avant le traitement et de répéter cet examen à intervalles réguliers pendant le traitement, chez les patientes à haut risque de cancer du sein, dans la mesure où le médecin traitant le juge opportun après avoir examiné les risques individuels de chaque patiente.
Les léiomyomes ou fibromes utérins préexistants peuvent augmenter de volume lors d'une estrogénothérapie. Les femmes atteintes d'endométriose devront être surveillées étroitement.
En cas de prolactinome suspecté, il devrait être exclu avant le début du traitement.
Certaines affections peuvent s'aggraver sous THS, c'est pourquoi il est important que les patientes présentant ces affections soient surveillées étroitement. Parmi ces affections figurent: hypertension artérielle, asthme, insuffisance cardiaque, troubles de la fonction rénale ou hépatique, migraine ou épilepsie. Le traitement hormonal substitutif devra être arrêté si la fréquence des crises épileptiques augmente. Le rapport bénéfice/risque devra être réévalué en fonction du cas si une aggravation d'une de ces affections est diagnostiquée ou suspectée pendant le traitement hormonal substitutif.
La prudence s'impose chez les patientes ayant des antécédents d'ictère ou de prurit estrogénodépendants. Si un ictère cholestatique survient, le médicament devra être arrêté et la cause devra être recherchée.
Les femmes ayant des antécédents familiaux d'hypertriglycéridémie nécessitent une surveillance particulière. En outre, il est recommandé d'administrer un traitement hypolipémiant avant de débuter un traitement hormonal substitutif.
Bien que les observations faites jusqu'ici suggèrent que les estrogènes, y compris l'estradiol transdermique, ne modifient pas le métabolisme glucidique, les patientes diabétiques seront surveillées au début du traitement, dans l'attente de plus amples informations.

Mises en garde
Une monothérapie estrogénique à long terme augmente le risque d'hyperplasie et de carcinome de l'endomètre chez les femmes ménopausées si elle n'est pas complétée par l'administration d'un progestatif qui exerce un effet protecteur sur l'endomètre (cf. «Posologie»).
Il est connu que toutes les préparations topiques peuvent déclencher une dermatite de contact. Les patientes susceptibles de développer une sensibilisation de contact, doivent être averties du risque, bien que très rare, de réaction grave d'hypersensibilité liée à une exposition prolongée à l'agent causal.
Des études épidémiologiques ont suggéré que le traitement hormonal substitutif peut être associé à une augmentation du risque relatif de thromboembolies veineuses (TEV), par ex. de thromboses veineuses profondes ou d'embolies pulmonaires.
Ce risque accru n'a été constaté que chez les patientes étant sous traitement substitutif à ce moment-là et n'existait plus chez celles qui avaient utilisé auparavant un tel traitement.
Chez les femmes en bonne santé traitées par THS, le risque annuel de thromboembolie veineuse est de 1/5000. Le risque semble plus élevé pendant la première année de traitement et décroît ensuite.
Les facteurs de risque de maladie thromboembolique généralement reconnus sont les antécédents personnels, les antécédents familiaux concernant les affections thromboemboliques (la survenue de thromboembolies veineuses chez un parent proche à un âge relativement jeune peut indiquer une prédisposition génétique), une obésité sévère (Body Mass Index: >30 kg/m²) et un lupus érythémateux disséminé (LED).
Le risque de thromboembolie veineuse augmente avec l'âge. Les avis divergent quant au rôle possible des varices dans la thromboembolie veineuse.
Des investigations s'imposent en cas d'antécédents de fausses-couches spontanées répétées pour exclure une prédisposition thrombophile. Chez les patientes chez lesquelles ce diagnostic est confirmé, le traitement hormonal substitutif est considéré comme contre-indiqué.
Le risque de thromboembolie veineuse peut être temporairement élevé lors d'une immobilisation prolongée, d'une intervention chirurgicale lourde élective ou post-traumatique ou d'un traumatisme grave.
Chez les femmes sous traitement hormonal substitutif, il faut prêter une grande attention au traitement prophylactique pour empêcher la survenue de thromboembolies veineuses après l'intervention chirurgicale.
Une interruption provisoire du traitement hormonal substitutif doit être envisagé selon la nature de l'événement et la durée de l'immobilisation.
Il faut informer les patientes qu'elles doivent contacter sans délai leur médecin dès qu'elles constatent un éventuel symptôme thromboembolique (par ex. gonflement douloureux d'une jambe, douleur brutale dans la cage thoracique, dyspnée).
Il faut arrêter immédiatement la préparation si une thromboembolie veineuse apparaît après le début du traitement.

Motifs imposant l'arrêt immédiat de la médication
Premiers signes d'une thrombophlébite, d'une thrombose veineuse profonde de la jambe ou d'une embolie pulmonaire, d'une thrombose de la rétine ou d'autres troubles thromboemboliques, hépatite, cholestase (ictère, prurit généralisé), multiplication des crises d'épilepsie ou de migraine, élévation significative de la pression artérielle, croissance des myomes utérins, signes d'un prolactinome (maux de tête, troubles de la vision, sécrétion de lait en dehors de la lactation), grossesse. Le traitement devra être interrompu environ 6 semaines avant une intervention chirurgicale importante planifiée.

Grossesse/Allaitement
Catégorie de grossesse X.
Pour les estrogènes, l'expérience acquise chez l'animal et chez la femme a mis en évidence des effets délétères sur le foetus, le risque éventuel l'emportant de loin sur le bénéfice thérapeutique potentiel.
Par ailleurs, les estrogènes passent dans le lait maternel et peuvent être à l'origine d'effets indésirables chez le nourrisson.
Estraderm MX est contre-indiqué chez la femme enceinte ou susceptible de le devenir et ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Effets indésirables

Indications de fréquence
très fréquent: Â≥10%; fréquent: Â≥1 et <10%; occasionnel: Â≥0,1 et <1%; rare: Â≥0,01 et <0,1%, très rare: <0,01%.

Système nerveux central

Fréquent: céphalées.

Occasionnel: migraine.

Rare: vertiges.

Système cardio-vasculaire

Très rare: affections thromboemboliques, exacerbation de varices, élévation de la tension artérielle.

Tractus gastro-intestinal

Fréquent: nausées, crampes abdominales, sentiment de réplétion.

Très rare: troubles asymptomatiques de la fonction hépatique, ictère cholestatique.

Peau et phanères
Au cours des essais cliniques réalisés avec Estraderm MX, on a observé les manifestations suivantes au niveau du site d'application:

Très fréquent: érythème transitoire et irritation (observé dans environ 6% des cas) avec prurit occasionnel (observé dans moins de 1% des cas).

Très rare: dermatite allergique de contact, prurit et exanthème généralisés, pigmentation cutanée postinflammatoire réversible.

Système endocrinien

Très fréquent: sensation de tension dans les seins (effet estrogénique, éventuellement signe d'un surdosage).

Système urogénital

Très fréquent: métrorragies (signe généralement d'un surdosage en estrogènes). (Si l'estrogène est associé de manière adéquate à un progestatif (séquentiellement), il se produit habituellement une hémorragie de privation, comme au cours du cycle menstruel normal.) Comme tout traitement estrogénique, l'estrogénothérapie par voie transdermique peut entraîner une hyperplasie de l'endomètre si elle n'est pas complétée par l'administration, à des doses appropriées, d'un progestatif.

Autres

Rare: oedèmes et/ou variations pondérales, douleurs dans les jambes (généralement passagères - de 3 à 6 semaines - et sans rapport avec une maladie thromboembolique). Si les symptômes persistent, réduire la dose d'estrogènes.

Système immunitaire

Rare: réactions anaphylactoïdes.
L'apparition de certains des effets indésirables mentionnés ci-dessus nécessite l'interruption immédiate du traitement (cf. «Précautions: Motifs imposant l'arrêt immédiat de la médication»).

Interactions

Les médicaments inducteurs des enzymes microsomiales hépatiques, tels que barbituriques, dérivés de l'hydantoïne, carbamazépine, méprobamate, phénylbutazone ou rifampicine, peuvent altérer l'action des estrogènes et des progestatifs.

Surdosage

En raison de son mode d'administration, un surdosage en estradiol est peu probable. Le cas échéant, celui-ci est rapidement réversible en ôtant le patch.
Le surdosage peut se manifester par un ou plusieurs des symptômes suivants: sensation de tension dans les seins, métrorragies, rétention hydrique ou météorisme.

Remarques particulières

Incompatibilités

Rayons ultraviolets (lumière du soleil par ex.)
L'exposition d'Estraderm MX aux ultraviolets entraîne la dégradation de l'estradiol. Les patchs ne doivent donc pas être exposés au soleil. Ils doivent être appliqués, immédiatement après ouverture de l'emballage, sur un endroit de la peau couvert par des vêtements.

Conservation
Estraderm MX doit être conservé à une température inférieure à 25 °C, il ne doit cependant pas être conservé au réfrigérateur.
Tenir Estraderm MX hors de portée des enfants aussi bien avant qu'après leur utilisation.

Numéros OICM

53514.

Mise à jour de l'information

Septembre 2001.
RL88