Composition

Principes actifs
Raltitrexedum.
Excipients
Mannitolum, dinatrii phosphas dodecahydricus, natrii hydroxidum.
Teneur totale en sodium: 0.54 mg/ml (1.08 mg par flacon de 2 ml).

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement palliatif du cancer colorectal avancé, lorsqu'un traitement par 5-FU/leucovorine ne peut pas être envisagé. Les études cliniques ne fournissent pas d'expériences avec des patients présentant un indice de performance OMS de grades 3 et 4.

Posologie/Mode d’emploi

Mode d'administration
Avant utilisation, Tomudex doit être reconstitué et dilué (voir «Remarques particulières»).
Posologie usuelle
Adultes
La posologie de Tomudex est calculée en fonction de la surface corporelle, la dose recommandée est de 3 mg/m² en perfusion intraveineuse brève sur une durée de 15 minutes.
En l'absence d'effets indésirables graves, le traitement peut être répété toutes les 3 semaines.
Il est déconseillé d'augmenter la dose au-delà de 3 mg/m², étant donné que des posologies supérieures peuvent être associées à une augmentation de l'incidence de certains effets toxiques pouvant menacer le pronostic vital et d'issue fatale.
Préalablement à l'instauration du traitement et avant chaque cycle de traitement ultérieur, il est impératif de procéder à une numération-formule sanguine avec formule leucocytaire et numération plaquettaire, et de déterminer les transaminases hépatiques, la bilirubine sérique et la créatinine sérique.
La numération doit donner les valeurs suivantes: leucocytes >4'000/mm³, neutrophiles >2'000/mm³ et plaquettes >100'000/mm³.
Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
Toxicité
La posologie du traitement suivant dépend de la gravité de la toxicité gastro-intestinale (diarrhée et mucite) et de la toxicité hématologique (neutropénie et thrombopénie). Le traitement suivant ne peut être instauré que lorsque les effets toxiques ont complètement disparu. Les patients présentant des signes de toxicité gastro-intestinale doivent être soumis à un contrôle au moins hebdomadaire de la formule sanguine.
En se basant sur le degré de toxicité gastro-intestinale et hématologique le plus élevé relevé lors du cycle précédent, le traitement peut être poursuivi en réduisant la posologie comme suit, à condition que les effets toxiques aient totalement disparu:
·réduction de la dose de 25%: chez les patients présentant une toxicité hématologique de grade 3 de l'OMS (neutropénie ou thrombopénie) ou une toxicité gastro-intestinale de grade 2 de l'OMS (diarrhée ou mucite);
·réduction de la dose de 50%: chez les patients présentant une toxicité hématologique de grade 4 de l'OMS (neutropénie ou thrombopénie) ou une toxicité gastro-intestinale de grade 3 de l'OMS (diarrhée ou mucite).
Une fois adoptée, la réduction posologique doit être maintenue tout au long des cycles suivants.
Le traitement par Tomudex doit être arrêté à chaque apparition d'une toxicité gastro-intestinale de grade 4 de l'OMS (diarrhée ou mucite) ou d'une toxicité gastro-intestinale de grade 3 de l'OMS en relation avec une toxicité hématologique de grade 4 de l'OMS. Chez ces patients, il convient de prendre immédiatement des mesures de soutien appropriées (y compris une hydratation par voie intraveineuse et des mesures de soutien de la moelle osseuse). Sur la base des données précliniques, l'administration de leucovorine (acide folinique) peut également être envisagée (voir «Surdosage»). Le traitement par Tomudex ne doit pas être repris chez ces patients.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
La clairance de la créatinine doit être mesurée ou calculée avant le début du traitement et avant chaque cycle chez les patients présentant un taux de créatinine sérique anormal.
Elle doit également être mesurée ou calculée chez les patients présentant des taux de créatinine sérique normaux et pour lesquels il n'existe pas de corrélation entre la clairance de la créatinine et la créatinine sérique, notamment en raison de l'âge ou d'une perte de poids.
En cas de clairance de la créatinine ≤65 ml/min, le schéma posologique doit être adapté comme suit:

Tomudex est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère.
Patients âgés
Chez les patients âgés, aucun ajustement posologique n'est nécessaire. Comme avec tout autre cytostatique, la prudence reste toutefois de mise lors de l'utilisation de Tomudex auprès de cette population (voir «Mises en garde et précautions»).
Enfants et adolescents
En l'absence de données relatives à la sécurité et à l'efficacité de Tomudex chez les enfants et les adolescents, son utilisation est déconseillée dans cette classe d'âge (voir «Contre-indications»).

Contre-indications

·Indice de performance fortement réduit.
·Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <25 ml/min).
·Insuffisance hépatique sévère, ictère ou affection hépatique décompensée.
·Chez les enfants et les adolescents.
·Grossesse, allaitement (voir «Grossesse, Allaitement»).
·Administration concomitante de leucovorine (acide folinique), d'acide folique ou de préparations vitaminiques qui contiennent ces principes actifs (voir «Interactions»).
·Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Tomudex doit être administré uniquement sous la surveillance d'un oncologue expérimenté qui saura identifier et traiter sans délai tout problème toxique ou effet indésirable (en particulier la diarrhée) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Une prudence particulière est de rigueur chez les patients présentant une fonction médullaire altérée, en mauvais état général ou ayant subi une radiothérapie.
Les patients âgés réagissent de manière plus sensible aux effets toxiques de Tomudex. Étant donné que la fonction rénale diminue avec l'âge et que la clairance plasmatique du raltitrexed est réduite en cas de troubles de la fonction rénale, une accumulation de raltitrexed peut survenir chez les patients âgés. Une surveillance très étroite s'impose afin de détecter l'apparition d'effets indésirables, en particulier des signes de toxicité gastro-intestinale (diarrhée et mucite) et de myélosuppression (neutropénie, thrombopénie, infections) et, le cas échéant, la dose doit être réduite et/ou l'administration reportée.
Étant donné qu'une partie de Tomudex est éliminée dans les selles (voir «Pharmacocinétique»), les patients atteints de troubles légers à modérés de la fonction hépatique doivent être traités avec une prudence particulière et être soumis à des contrôles réguliers des transaminases. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, d'ictère et d'une affection hépatique décompensée, le traitement par Tomudex est déconseillé (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Contre-indications»).
Les nausées et les vomissements sont habituellement légers (grades 1 et 2 de l'OMS), ils surviennent la plupart du temps au cours de la première semaine suivant l'administration de Tomudex et sont contrôlables par l'administration d'antiémétiques.
La diarrhée est normalement légère à modérée (grades 1 et 2 de l'OMS) et peut survenir à tout moment après l'administration de Tomudex. Une diarrhée sévère (grades 3 et 4 de l'OMS) a cependant également été observée. Celle-ci peut être accompagnée de suppression hématologique, en particulier de leucopénie (surtout neutropénie). En fonction du grade de la toxicité, un arrêt du traitement ou une réduction de la dose peuvent être nécessaires (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
La diarrhée et les vomissements peuvent être sévères et entraîner une déshydratation, une hypovolémie et des troubles de la fonction rénale lorsqu'ils ne sont pas traités.
Des hémorragies gastro-intestinales peuvent être accompagnées de mucite et/ou de thrombopénie.
La créatinine doit être contrôlée à intervalles réguliers chez les patients atteints de diarrhée, de déshydratation et dont l'état général est diminué.
Même en l'absence d'antécédents d'ulcère, des cas isolés d'ulcères gastriques et/ou duodénaux sévères ont été observés sous traitement par Tomudex. Par conséquent, les patients sous anticoagulants devraient être contrôlés étroitement.
Des études sur la fertilité menées chez le rat ont montré que Tomudex pouvait diminuer la fertilité des mâles. Cette anomalie s'est corrigée dans les trois mois suivant la dernière dose. Une grossesse doit être évitée durant le traitement et au moins 6 mois après l'arrêt du traitement lorsqu'un des partenaires est traité par Tomudex (voir également «Grossesse, Allaitement»).
Lors de la manipulation de Tomudex, les mesures de précaution habituelles concernant les médicaments cytotoxiques doivent être respectées (voir «Remarques particulières»).
Teneur en sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
Ce médicament peut être mélangé avec une solution contenant du sodium avant d'être utilisé (voir «Remarques particulières – Remarques concernant la manipulation – Préparation de la solution pour perfusion»). Il convient alors de prendre en compte la totalité du sodium administré au patient, toutes sources confondues.

Interactions

On ne dispose pas d'études cliniques spécifiques sur les interactions chez l'humain.
La leucovorine (acide folinique), l'acide folique ou les préparations vitaminiques contenant ces principes actifs ne doivent pas être administrés immédiatement avant ou pendant une administration de Tomudex, étant donné qu'ils peuvent en limiter l'effet.
Tomudex se lie à 93% aux protéines plasmatiques. Bien qu'il puisse ainsi interagir avec d'autres principes actifs fortement liés aux protéines, on n'a toutefois pas constaté d'interaction de déplacement de la warfarine in vitro. Des données disponibles font supposer qu'une sécrétion tubulaire active contribue à l'excrétion rénale du raltitrexed. On ne saurait donc exclure une interaction avec d'autres principes actifs sécrétés activement, tels que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). Les données cliniques disponibles n'ont toutefois pas révélé d'interactions cliniquement significatives entre Tomudex et les AINS, la warfarine ou encore avec d'autres médicaments prescrits fréquemment.
On ne dispose d'aucune donnée sur l'association de Tomudex avec d'autres agents cytostatiques.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Tomudex est contre-indiqué chez la femme enceinte ou susceptible d'entamer une grossesse pendant la durée du traitement. Chez une femme en âge de procréer, la possibilité d'une grossesse doit être exclue avant l'instauration du traitement. Tout au long du traitement et durant les 6 mois qui suivent son arrêt, ces femmes doivent prendre des mesures contraceptives appropriées.
Durant le traitement par Tomudex et au moins six mois suivant son arrêt, les hommes devront s'abstenir de procréer.
Allaitement
On ignore si le raltitrexed passe dans le lait maternel. Tomudex ne doit pas être utilisé chez les femmes allaitantes.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Pendant et après le traitement par Tomudex, des malaises et de l'asthénie peuvent survenir. Par conséquent, la capacité à conduire un véhicule ou à utiliser une machine peut être altérée aussi longtemps que ces symptômes persistent.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Comme tout autre cytostatique, Tomudex peut provoquer certains effets indésirables. Ceux-ci concernent surtout le système hématopoïétique, les enzymes hépatiques et le tractus gastro-intestinal.
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été observés lors du traitement du cancer colorectal avancé par Tomudex.
Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1'000), rares (<1/1'000, ≥1/10'000), très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Infections et infestations
Fréquents: cellulite, septicémie, symptômes pseudo-grippaux.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: leucopénie (en particulier neutropénie; 21%), anémie (16%).
Fréquents: thrombopénie.
La leucopénie (surtout neutropénie), l'anémie et la thrombopénie, isolément ou en association, sont généralement légères à modérées, surviennent dans la première ou deuxième semaine suivant le traitement et régressent à partir de la troisième semaine.
Des leucopénies sévères (surtout neutropénie) de grade 3-4 de l'OMS et des thrombopénies de grade 4 selon l'OMS peuvent se manifester. Elles peuvent menacer le pronostic vital ou conduire au décès, surtout si elles s'accompagnent d'une toxicité gastro-intestinale.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: anorexie (26%).
Fréquents: perte de poids, déshydratation.
Affections du système nerveux
Fréquents: céphalées, hypertension (en général, crampes musculaires), troubles du goût.
Affections oculaires
Fréquents: conjonctivite.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: nausées (57%), diarrhée (36%), vomissements (35%), douleurs abdominales (17%), constipation (13%).
Fréquents: stomatite, dyspepsie, ulcères de la muqueuse buccale.
Fréquence inconnue: hémorragies gastro-intestinales.
Affections hépatobiliaires
Très fréquents: ASAT augmentée (14%), ALAT augmentée (14%).
Fréquents: hyperbilirubinémie.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: rash cutané (14.3%).
Fréquents: alopécie, prurit, sueurs.
Occasionnels: desquamation.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents: arthralgie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: asthénie (46%), fièvre (20%), mucite (12%).
Fréquents: œdèmes périphériques, douleurs, malaise, phosphatase alcaline augmentée.
L'asthénie et la fièvre sont normalement légères à modérées, elles surviennent durant la première semaine suivant l'administration de Tomudex et sont réversibles. Une asthénie sévère peut survenir et peut être accompagnée de malaise et de symptômes pseudo-grippaux.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n'existe pas d'antidote cliniquement testé. En cas de surdosage accidentel, l'administration de leucovorine (acide folinique) peut être envisagée sur la base des données précliniques. L'expérience clinique acquise avec d'autres analogues de l'acide folique indique que la leucovorine peut être administrée par voie intraveineuse à raison de 25 mg/m² toutes les 6 heures jusqu'à régression des symptômes. Plus le délai entre la perfusion de Tomudex et l'administration de leucovorine est important, et plus cette dernière risque de perdre de son efficacité d'antidote.
Un surdosage va probablement rendre les effets indésirables prévisibles encore plus graves. Il est donc impératif de surveiller étroitement les patients pour être assuré de déceler tout signe de toxicité gastro-intestinale et hématologique et d'instaurer les mesures de soutien habituelles et le traitement symptomatique requis.

Propriétés/Effets

Code ATC
L01BA03
Mécanisme d'action
Le raltitrexed est un analogue de l'acide folique. Contrairement à d'autres antimétabolites (tels que le 5-fluorouracil ou le méthotrexate), sa puissance d'action repose sur une inhibition directe et spécifique de la thymidylate-synthétase (TS). Cette dernière est une enzyme-clé pour la synthèse de novo de la thymidine triphosphate, nucléotide exclusivement destiné à la synthèse de l'ADN. L'inhibition de la TS entraîne une fragmentation de l'ADN, conduisant à la mort cellulaire.
Pharmacodynamique
Le raltitrexed est introduit dans la cellule par un transporteur de l'acide folique (reduced folate carrier) et y est transformé par voie enzymatique en dérivés polyglutaminés. Le raltitrexed polyglutaminé reste dans la cellule et y déploie une inhibition plus puissante et prolongée de la TS, renforçant encore l'activité antitumorale intracellulaire du produit. Les dérivés polyglutaminés pourraient contribuer à accroître la toxicité du produit par leur rétention prolongée dans les tissus sains.
Efficacité clinique
Dans deux études sur trois menées sur le traitement du cancer colorectal à un stade avancé, la survie sous Tomudex a été comparable à celle procurée par l'association 5-FU/leucovorine; dans une des trois études, elle s'est révélée significativement plus courte qu'avec l'association 5-FU/leucovorine.

Pharmacocinétique

Absorption
Aucune donnée.
Distribution
Après injection i.v. d'une dose de 3 mg/m² de Tomudex, les paramètres suivants ont été déterminés: Cmax= 656 ng/ml, AUCo-∞= 1'856 ng∙h/ml, Vss= 548 l. Il existe une corrélation linéaire entre la dose administrée et la concentration maximale; chez les patients présentant une fonction rénale normale, aucune accumulation cliniquement pertinente du principe actif dans le plasma n'a été démontrée après administration de doses multiples (une dose toutes les 3 semaines). La liaison aux protéines est de l'ordre de 93%.
Métabolisme
Le raltitrexed subit une transformation intracellulaire en dérivés polyglutaminés et est éliminé sous forme inchangée. Il n'est pas métabolisé.
Élimination
L'élimination se fait principalement dans les urines et, pour une faible fraction, dans les selles. Près de 15% de la dose radiomarquée sont éliminés en l'espace de 10 jours, et près de la moitié en l'espace de 29 jours, ce qui laisse supposer qu'une partie de la dose reste dans le tissu durant une période prolongée, probablement sous forme de dérivés polyglutaminés. Des traces de substance radiomarquée ont été détectées dans les érythrocytes au 29e jour. L'évolution du taux plasmatique est triphasique: une élimination initiale rapide (t ½ β= 1.79 h) est suivie d'une phase terminale lente (t ½ γ= 198 h). La clairance totale s'élève à 51.6 ml/min, la clairance rénale s'élève à 25.1 ml/min.
Cinétique pour certains groupes de patients
Les paramètres pharmacocinétiques sont indépendants de l'âge et du sexe et aucun paramètre n'a été déterminé chez l'enfant.
Troubles de la fonction hépatique
Une insuffisance hépatique légère à modérée a conduit à une légère diminution (<25%) de la clairance plasmatique (voir «Instructions posologiques particulières»).
Troubles de la fonction rénale
Une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine: 25-65 ml/min) entraîne une réduction significative de la clairance plasmatique de l'ordre de 50% (voir «Instructions posologiques particulières»).

Données précliniques

La tolérance périvasculaire a été testée lors d'études menées chez l'animal, dans lesquelles aucune réaction d'irritation notable n'a été observée.
Pharmacologie de sécurité
La DL50 est >500 mg/kg pour la souris et de 875-1'249 mg/kg pour le rat. Chez la souris, des doses ≥750 mg/kg ont provoqué la mort par intoxication générale.
Toxicité en cas d'administration répétée
Chez le rat, les toxicités observées en perfusion continue sur un mois ou intermittente sur six mois étaient dues exclusivement à l'action cytotoxique de Tomudex. Les organes cibles étaient le tractus gastro-intestinal, la moelle osseuse et les testicules. Lors d'études comparables menées sur le chien, l'accumulation de doses à une posologie clinique a uniquement provoqué des modifications d'origine pharmacologique dans les tissus prolifératifs; les organes cibles du chien étaient ainsi comparables à ceux du rat.
Génotoxicité
Tomudex ne s'est avéré mutagène ni dans le test d'Ames ni dans des essais additionnels portant sur E. coli et des cellules ovariennes du hamster. Un nombre accru d'anomalies chromosomiques a été constaté sur les lymphocytes humains. Cet effet a pu être atténué par l'ajout de thymidine, il est donc lié à l'effet antimétabolique du raltitrexed. Le test du micronoyau in vivo chez le rat a montré que Tomudex à dose cytotoxique entraîne des lésions chromosomiques au niveau de la moelle osseuse.
Carcinogénicité
Le potentiel carcinogène de Tomudex n'a pas été étudié.
Toxicité sur la reproduction
Des études de fertilité conduites sur le rat ont montré que Tomudex pouvait réduire la fertilité masculine, le retour à la normale s'effectuant dans les trois mois suivant la dernière dose. Chez la rate gravide, Tomudex a provoqué une létalité embryonnaire et des anomalies fœtales.

Remarques particulières

Incompatibilités
On ne dispose pas à ce jour de données relatives à des incompatibilités.
Ce médicament ne doit être mélangé qu'aux médicaments mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation».
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Stabilité après ouverture
La solution reconstituée peut être conservée pendant une durée allant jusqu'à 24 heures au réfrigérateur (2-8°C).
Les solutions pour perfusion préparées peuvent être conservées à température ambiante, mais doivent être administrées dans les 24 heures suivant la reconstitution (voir également «Remarques concernant la manipulation»).
Aucune protection contre la lumière n'est nécessaire pour les solutions reconstituées et diluées.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 25°C.
Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Information relative aux cytostatiques
Les directives relatives aux cytostatiques doivent être respectées pour la manipulation de Tomudex, pour la reconstitution et la préparation de la solution pour perfusion, ainsi que pour l'élimination.
Préparation de la solution pour perfusion
Dissoudre Tomudex dans des conditions aseptiques dans 4 ml d'eau stérile pour préparations injectables. Après la reconstitution, la solution contient 0.5 mg de raltitrexed par ml.
Après la reconstitution, la dose calculée est diluée dans 50 à 250 ml d'une solution de chlorure de sodium à 0.9% ou de glucose à 5% et administrée en perfusion courte de 15 minutes.
Tomudex ne contient aucun conservateur. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement après la reconstitution et la dilution (voir «Stabilité»).
Ne pas conserver des flacons ouverts ou des solutions pour perfusion entamées.
Éliminer les solutions non utilisées et les résidus de manière appropriée.

Numéro d’autorisation

53536 (Swissmedic).

Présentation

Emballages de 1 flacon de 2 mg de raltitrexed. [A]

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zürich.

Mise à jour de l’information

Mai 2025.
LLD V003