Composition

Comprimés pelliculés
Principes actifs
Topiramate.
Excipients
Noyau du comprimé:
lactose monohydraté (29,31 mg de lactose par comprimé pelliculé de 25 mg; 58,62 mg de lactose par comprimé pelliculé de 50 mg; 117,23 mg de lactose par comprimé pelliculé de 100 mg; 41,33 mg de lactose par comprimé pelliculé de 200 mg), cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique de type A (0,30 mg de sodium par comprimé pelliculé de 25 mg; 0,59 mg de sodium par comprimé pelliculé de 50 mg; 1,186 mg de sodium par comprimé pelliculé de 100 mg; 2,71 mg de sodium par comprimé pelliculé de 200 mg), amidon prégélatinisé, stéarate de magnésium.
Pelliculage:
Topamax 25 mg: Opadry® blanc [YS-1-7706-G; hypromellose, dioxyde de titane (E171), polyéthylène glycol, polysorbate 80], cire de Carnauba.
Topamax 50 mg: Opadry® jaune clair [YS-1-6382-G; hypromellose, dioxyde de titane (E171), polyéthylène glycol, polysorbate 80, oxyde de fer jaune (E172)], cire de Carnauba.
Topamax 100 mg: Opadry® jaune [YS-1-6370-G; hypromellose, dioxyde de titane (E171), polyéthylène glycol, polysorbate 80, oxyde de fer jaune (E172)], cire de Carnauba.
Topamax 200 mg: Opadry® rose [YS-1-1456-G; hypromellose, dioxyde de titane (E171), polyéthylène glycol, polysorbate 80, oxyde de fer rouge (E172)], cire de Carnauba.
Capsules
Principes actifs
Topiramate.
Excipients
Sphères de sucre-amidon (saccharose (41,18 mg par capsule de 15 mg; 137,25 mg par capsule de 50 mg) et amidon), povidone K 30, acétate de cellulose, dioxyde de titane (E171), gélatine.

Indications/Possibilités d’emploi

Épilepsie
Topamax est indiqué
·en monothérapie chez les patients dès 7 ans présentant une épilepsie nouvellement diagnostiquée. On ne dispose pas de données suffisantes sur les épilepsies difficiles à contrôler;
·pour faire passer les patients épileptiques dès 7 ans à une monothérapie au topiramate, lorsqu'un tel changement est indiqué par une mauvaise tolérance ou un échec thérapeutique sous d'autres antiépileptiques;
·comme traitement d'appoint chez les adultes et les enfants (dès 2 ans) présentant des formes de crises partielles et des crises tonico-cloniques généralisées;
·comme traitement d'appoint au traitement de crises associées au syndrome de Lennox-Gastaut, chez les adultes et les enfants dès 2 ans.
Migraine
Topamax est indiqué pour la prévention des migraines chez les adultes et les adolescents de plus de 16 ans. L'utilité de Topamax dans le traitement des attaques de migraine aiguës n'a pas encore été étudiée jusqu'à présent.

Posologie/Mode d’emploi

Remarques générales
Pour un contrôle optimal des crises, on recommande pour les adultes et les enfants dès 2 ans, de commencer le traitement par une dose faible et de la titrer ensuite jusqu'à obtention d'une dose efficace.
Les antiépileptiques, Topamax compris, doivent être arrêtés progressivement pour éviter le risque d'apparition de crises et d'augmentation de la fréquence des crises. Dans les études cliniques, la dose journalière a été réduite chez les adultes épileptiques de 50-100 mg/jour à intervalles hebdomadaires. La réduction était de 25-50 mg chez les adultes traités par le Topamax pour la prévention des migraines à raison de 100 mg/jour. Dans les études cliniques chez les enfants, Topamax a été arrêté progressivement sur une période de 2 à 8 semaines. Si un arrêt plus rapide est nécessaire pour des raisons médicales, une surveillance adaptée est conseillée.
Ajustement de la posologie/titration
1. Épilepsie – Traitement d'appoint
Adultes
En tant que traitement d'appoint avec d'autres antiépileptiques, la dose de topiramate efficace minimale est de 200 mg/jour. La dose journalière usuelle se situe entre 200-400 mg, répartie sur deux prises. La dose maximale de 800 mg/jour ne doit pas être dépassée. Il est recommandé de commencer le traitement par une dose faible et de la titrer ensuite jusqu'à obtention d'une dose efficace.
Le traitement doit débuter par 25-50 mg le soir durant une semaine. Ensuite, la dose doit être augmentée de 25-50 mg (jusqu'à 100 mg) à intervalles d'une semaine et être répartie sur deux prises. La titration sera effectuée suivant les résultats cliniques. Chez certains patients, une seule prise par jour peut être suffisante pour obtenir l'effet souhaité.
Ces recommandations posologiques sont valables pour tous les adultes, y compris les personnes âgées, pour autant qu'ils ne souffrent pas de maladie rénale (voir «Instructions posologiques particulières»).
2. Épilepsie – Monothérapie
Généralités
D'éventuels effets sur le contrôle des crises doivent être pris en considération lorsque des antiépileptiques utilisés simultanément sont arrêtés afin de passer à une monothérapie à Topamax. À condition qu'un arrêt immédiat des antiépileptiques donnés jusqu'alors ne soit pas indiqué pour des raisons de sécurité, une réduction progressive d'environ un tiers de la dose toutes les 2 semaines est recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
Lorsque des préparations induisant les enzymes sont arrêtées, les taux sanguins de topiramate augmentent. Pour autant qu'elle soit cliniquement indiquée, une réduction de la dose de Topamax peut s'avérer nécessaire.
Adultes
La titration doit commencer par une prise de 25 mg le soir pour une durée d'une semaine. Ensuite, la dose doit être augmentée de 25 à 50 mg par jour à intervalles de 1 à 2 semaines, répartis sur deux prises. Si le patient ne tolère pas l'augmentation de la dose durant la phase de titration, une augmentation de la dose par paliers plus petits ou par intervalles plus grands peut être choisie. Dose et vitesse de titration seront dictées par l'effet clinique.
Pour une monothérapie chez l'adulte, la dose recommandée à atteindre est de 100 mg par jour. La dose journalière maximale recommandée est de 500 mg. Certains patients présentant des formes réfractaires d'épilepsie ont toléré des doses de 1000 mg par jour sous forme d'une monothérapie au topiramate.
Ces recommandations posologiques sont valables pour tous les adultes, y compris les patients âgés, à condition qu'ils ne souffrent pas d'une affection rénale (voir «Instructions posologiques particulières»).
3. Migraine
La posologie est titrée progressivement, en commençant par 25 mg le soir pendant la première semaine. Elle est ensuite augmentée par étapes de 25 mg chacune; chaque étape de dosage est maintenue pendant une semaine. Si le patient ne tolère pas ce régime progressif, les intervalles entre chaque augmentation de dosage peuvent être également prolongés.
La dose journalière de topiramate recommandée pour la prévention des migraines est de 100 mg, répartis sur deux prises. Dans certaines conditions, une dose journalière de 50 mg peut déjà suffire pour obtenir un résultat satisfaisant. La dose journalière la plus élevée administrée jusqu'à présent était de 200 mg. La dose et la vitesse d'augmentation de la dose seront dictées par le résultat clinique.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Topamax doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique, car la clairance plasmatique peut être diminuée chez ces derniers (voir «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
La moitié de la dose initiale habituelle et de la dose d'entretien habituelle est recommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère (ClCR < 70 ml/min) (voir «Pharmacocinétique»).
Le plan de titration sera dicté par les résultats cliniques (soit fréquence des crises, éviter les effets indésirables) pour tous les patients avec ou sans troubles de la fonction rénale, tout en tenant compte du fait que les patients avec insuffisance rénale connue nécessitent plus de temps après chaque dose pour atteindre l'état d'équilibre.
Il est très important de veiller à un apport hydrique suffisant pendant le traitement par Topamax. Une bonne hydratation peut réduire le risque de néphrolithiase (voir «Mises en garde et précautions»).
Topamax étant éliminé du sang lors de l'hémodialyse, ces patients doivent prendre une dose additionnelle de Topamax le jour de l'hémodialyse, équivalente à environ une demi-dose journalière, répartie sur deux prises, l'une au début de la dialyse et l'autre à la fin de la dialyse. La dose additionnelle peut varier selon les propriétés de l'appareil de dialyse utilisé (voir «Pharmacocinétique»).
Patients âgés
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés, à condition que leur fonction rénale soit intacte (voir «Pharmacocinétique»).
Filles et femmes en âge de procréer
Le traitement par topiramate doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de patients souffrant d'épilepsie ou de migraine.
Chez les filles et les femmes en âge de procréer, d'autres options thérapeutiques doivent être envisagées. La nécessité d'un traitement par topiramate dans ces groupes de patientes doit être réévaluée au moins une fois par an (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, Allaitement»).
Enfants et adolescents
1. Épilepsie – Traitement d'appoint
Enfants dès 2 ans
En tant que traitement d'appoint avec d'autres antiépileptiques, la dose journalière usuelle est de 5-9 mg/kg/jour, répartis sur deux prises. Il est recommandé de commencer le traitement par une dose faible et de la titrer ensuite jusqu'à obtention d'une dose efficace.
La titration doit commencer par une prise le soir de 25 mg (ou moins, si la dose initiale est de 1-3 mg/kg/jour) pendant une semaine. Ensuite, la dose doit être augmentée de 1-3 mg/kg/jour (répartis sur deux prises) à intervalles de 1 à 2 semaines, jusqu'à obtention de l'effet souhaité. La titration sera dictée par les résultats cliniques.
Des doses journalières allant jusqu'à 30 mg/kg/jour ont été bien tolérées par les enfants au cours des essais cliniques.
2. Épilepsie – Monothérapie
Le traitement d'enfants âgés de 7 ans et plus doit être instauré avec la dose de 0,5 à 1 mg/kg le soir durant la première semaine. La dose doit ensuite être augmentée de 0,5 à 1 mg/kg/jour (répartis sur deux prises uniques) à intervalles de 1 ou 2 semaines. Si l'enfant ne tolère pas l'augmentation de la dose durant la phase de titration, une augmentation de la dose par paliers plus petits ou par intervalles plus longs peut être choisie. Dose et vitesse de titration seront dictées par l'effet clinique.
Selon la réponse clinique, la dose cible recommandée initiale pour une monothérapie par le topiramate chez les enfants âgés de 7 ans ou plus est de l'ordre de 100 mg/jour. La dose recommandée maximale est de 400 mg/jour.
Des doses pouvant aller jusqu'à 500 mg par jour ont été administrées à des enfants montrant des formes de crises partielles au cours des 3 précédentes années.
Le récipient de Topamax comporte une fermeture munie d'une sécurité enfants, et s'ouvre comme suit: pressez le couvercle en plastique vers le bas tout en le tournant dans le sens contraire des aiguilles d'une montre.
Mode d'administration
Topamax est disponible sous forme de comprimés pelliculés et de capsules remplies de petites boules de principe actif.
Les comprimés pelliculés ne doivent pas être divisés.
Les capsules sont destinées aux patients présentant des difficultés de déglutition (par ex. les petits enfants et les patients âgés). Les capsules peuvent être avalées entières ou prises avec un aliment. À cet effet, les capsules doivent être ouvertes avec précaution – leur contenu doit être réparti sur une petite quantité (contenu d'une cuillère à café) d'un aliment de consistance molle – et avalées sans mâcher.
Une fois préparé, le mélange ne doit pas être conservé pour une prise ultérieure.
Il n'est pas nécessaire de surveiller les concentrations plasmatiques du topiramate pour optimaliser le traitement par Topamax.
Topamax peut être pris indépendamment des repas.

Contre-indications

Hypersensibilité à l'un des composants.
Prévention de la migraine
·Grossesse (voir «Grossesse, Allaitement»).
·Femmes en âge de procréer n'utilisant pas une méthode contraceptive hautement efficace (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, Allaitement»).
Épilepsie
·Pendant la grossesse, sauf en l'absence d'alternative thérapeutique appropriée (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, Allaitement»).
·Chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthode de contraception hautement efficace. La seule exception concerne une femme pour laquelle il n'existe pas d'alternative appropriée, mais qui prévoit une grossesse et qui est pleinement informée des risques liés à la prise de topiramate pendant la grossesse (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, Allaitement»).

Mises en garde et précautions

Hydratation
Un apport hydrique adéquat est très important pendant l'utilisation du topiramate. Cet apport hydrique peut réduire le risque de néphrolithiase (voir ci-dessous). Un apport hydrique approprié avant et pendant des activités telles qu'un exercice physique ou une exposition à la chaleur peut réduire le risque d'effets secondaires liés à la chaleur (voir «Effets indésirables»). Ce point doit être pris en considération notamment chez les patients pédiatriques.
Programme de prévention de la grossesse
Le topiramate est un tératogène, qui implique un risque accru de malformations congénitales, un retard de croissance et d'éventuels troubles du développement neurologique chez les enfants exposés in utero au topiramate (voir «Grossesse, Allaitement»).
Chez les femmes en âge de procréer
·Un test de grossesse doit être réalisé avant l'instauration du traitement par topiramate chez une femme en âge de procréer.
·Avant de commencer un traitement par topiramate, les femmes doivent être pleinement informées des risques liés à l'utilisation du topiramate pendant la grossesse et les avoir compris (voir «Contre-indications» et «Grossesse, Allaitement»). Cela inclut la nécessité de consulter un spécialiste si la femme planifie une grossesse afin de discuter du passage à des traitements alternatifs avant l'arrêt des contraceptifs, ainsi que la nécessité de contacter immédiatement un spécialiste en cas de grossesse ou de suspicion de grossesse. Le traitement ne doit être arrêté qu'après en avoir discuté avec le médecin.
·Pendant un traitement par topiramate, une contraception hautement efficace doit être utilisée. Il convient de tenir compte du fait que l'efficacité des contraceptifs hormonaux systémiques peut être diminuée en raison d'interactions pharmacocinétiques avec le topiramate (induction du CYP3A4). Les femmes qui utilisent des contraceptifs hormonaux systémiques doivent utiliser également une méthode barrière.
Chez les filles
·Les médecins prescripteurs doivent s'assurer que les parents des filles utilisant le topiramate ou les personnes les prenant en charge comprennent la nécessité de contacter le plus rapidement possible un spécialiste dès les premières règles. À ce moment-là, la patiente et les parents ou les personnes prenant la patiente en charge doivent recevoir des informations complète sur les risques dus à l'exposition au topiramate in utero et sur la nécessité d'utiliser une contraception hautement efficace. La nécessité d'un traitement par topiramate doit être réévaluée et d'autres options thérapeutiques doivent également être envisagées.
Matériel éducatif
·Du matériel éducatif (guide patient, carte patiente et guide destiné aux professionnels de santé incluant un formulaire d'information sur les risques) sur ces mesures est à la disposition des professionnels de santé et des patientes (ou parents/personnes les prenant en charge). Le guide patient doit être fourni à toutes les femmes en âge de procréer prenant du topiramate ainsi qu'aux parents des filles/personnes prenant les filles en charge. Une carte patiente est incluse dans l'emballage de Topamax.
Pour plus de détails, voir «Grossesse, Allaitement».
Néphrolithiase
Chez certains patients, surtout chez ceux montrant une prédisposition à la néphrolithiase, un risque accru de formation de calculs rénaux existe avec apparition de symptômes qui leur sont liés comme colique néphrétique, douleurs rénales et lombaires.
Les facteurs de risques de néphrolithiase sont des formations antérieures de calculs rénaux, des antécédents familiaux de néphrolithiase et une hypercalciurie (voir «Mises en garde et précautions – Acidose métabolique et conséquences»). Toutefois, aucun de ces facteurs de risque ne permet de pronostiquer avec certitude la formation de calculs rénaux durant le traitement par topiramate. Le risque peut être encore plus prononcé chez les patients prenant simultanément d'autres médicaments pouvant être liés à une néphrolithiase (voir «Acidose métabolique et conséquences» et «Interactions – Autres interactions»).
Acidose métabolique et conséquences
Sous traitement par topiramate, une acidose métabolique hyperchlorémique avec trou anionique normal a été observée (soit baisse du taux de bicarbonate sérique à des valeurs inférieures à la norme sans présence d'alcalose respiratoire). Cette baisse du taux de bicarbonate sérique est due à l'inhibition de l'anhydrase carbonique rénale par le topiramate. La baisse intervient généralement en début de traitement par Topamax, mais peut également se produire à tout moment du traitement. La baisse du taux de bicarbonate sérique est habituellement légère à modérée, avec une baisse de 4 mmol/l en moyenne pour les doses journalières supérieures ou égales 100 mg chez l'adulte resp. de 6 mg/kg chez l'enfant. Une baisse atteignant des valeurs inférieures à 10 mmol/l a rarement été observée. Les affections et traitements favorisant l'acidose (par ex. néphropathie, maladie respiratoire grave, état de mal épileptique, diarrhée, intervention chirurgicale, régime cétogène, certains médicaments) peuvent accentuer la baisse du taux de bicarbonate due au topiramate.
L'acidose métabolique aiguë ou chronique peut se manifester par une hyperventilation, une symptomatologie non spécifique telle que fatigue ou anorexie, ainsi que par des symptômes aux conséquences sérieuses tels que troubles du rythme cardiaque ou stupeur. Une acidose métabolique chronique non traitée peut augmenter le risque de néphrolithiase et de néphrocalcinose (voir «Mises en garde et précautions – Néphrolithiase»); elle peut également entraîner une ostéomalacie ou une ostéoporose avec risque de fracture accru.
Une acidose métabolique chronique peut ralentir la croissance chez les patients pédiatriques. Une étude ouverte d'une durée d'un an a été menée chez des patients pédiatriques âgés de 6 à 15 ans (voir «Effets indésirables»). Les effets du topiramate sur la croissance et la densité osseuse n'ont pas fait l'objet d'études systématiques chez l'adulte.
La prise concomitante de Topamax avec d'autres inhibiteurs de l'anhydrase carbonique comme l'acétazolamide et le sultiame peut augmenter le risque de formation de calculs rénaux, et doit donc être évitée.
En fonction des troubles préexistants, il est recommandé de procéder à des examens appropriés incluant le dosage du bicarbonate sérique lors d'un traitement par topiramate. Si une acidose métabolique se développe et persiste, songer à réduire le dosage de topiramate ou à abandonner le traitement de manière progressive.
Si le traitement par topiramate doit être poursuivi malgré la présence d'une acidose persistante, prendre en compte la possibilité d'un traitement alcalinisant.
Hyperammoniémie et encéphalopathie
Des cas d'hyperammoniémie, avec ou sans encéphalopathie, ont été rapportés en relation avec un traitement par le topiramate (voir «Effets indésirables»). Le risque d'hyperammoniémie sous topiramate semble être dose-dépendant. Les cas d'hyperammoniémie étaient plus fréquents lors de l'administration concomitante de topiramate et d'acide valproïque (voir «Interactions»).
Les symptômes cliniques de l'encéphalopathie hyperammoniémique comprennent souvent des altérations soudaines du niveau de conscience et/ou des facultés cognitives s'accompagnant de léthargie. Dans la plupart des cas, l'encéphalopathie hyperammoniémique a disparu après l'arrêt du traitement. Chez les patients qui développent une léthargie inexpliquée ou des modifications de l'état mental sous topiramate en monothérapie ou en traitement d'appoint, il est recommandé d'envisager une encéphalopathie hyperammoniémique et de mesurer le taux d'ammoniaque.
Myopie aiguë et syndrome du glaucome secondaire aigu par fermeture de l'angle
Un syndrome de myopie aiguë s'accompagnant d'un glaucome secondaire aigu par fermeture de l'angle a été observé chez des patients traités par Topamax. Des symptômes tels qu'une aggravation subite de l'acuité visuelle et/ou des douleurs oculaires ont été observés. Les résultats ophtalmologiques peuvent inclure tout ou partie des symptômes suivants: myopie, mydriase, aplatissement de la chambre antérieure, hyperémie oculaire (rougeur), décollement choroïdien, décollement de l'épithélium pigmentaire rétinien, atrophie maculaire et élévation de la pression intraoculaire. Le syndrome peut être associé à un œdème du corps cilié, ce qui provoque un déplacement vers l'avant du cristallin et de l'iris et par conséquent un glaucome secondaire aigu par fermeture de l'angle. Ces symptômes apparaissent typiquement pendant le premier mois après le début du traitement par Topamax. Contrairement au glaucome primaire à angle ouvert qui n'apparaît que rarement avant l'âge de 40 ans, le glaucome secondaire aigu par fermeture de l'angle associé à Topamax a été observé chez des enfants et des adultes. En cas de début rapide du traitement, un développement réversible est rapporté dans la plupart des cas. Le traitement comprend l'arrêt de Topamax, aussi rapidement que possible selon l'appréciation du médecin, et des mesures appropriées pour réduire la pression intraoculaire. Ces mesures permettent généralement d'abaisser la pression intraoculaire.
Diminution du champ visuel
Chez les patients ayant reçu du topiramate, une diminution du champ visuel a été rapportée indépendamment d'une augmentation de la pression intraoculaire. Dans les études cliniques, la plupart de ces événements se sont révélés réversibles à l'arrêt du topiramate. En cas de survenue de troubles visuels au cours du traitement par le topiramate, un arrêt du médicament doit être envisagé.
Hypohidrose/anhidrose et hyperthermie
Une hypohidrose et une anhidrose ont été rapportées en rapport avec l'utilisation de topiramate. Une diminution de la sudation et une hyperthermie peuvent survenir notamment chez les enfants en bas âge exposés à des températures ambiantes élevées.
La prudence est recommandée lorsque le topiramate est associé à des médicaments pouvant influencer la régulation de la température corporelle par le biais de la transpiration, comme les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique et les anticholinergiques.
Complément calorique
Il convient de contrôler le poids des patients pendant le traitement; en cas de perte de poids, envisager des mesures diététiques ou augmenter la prise alimentaire.
Troubles de l'humeur/dépressions
Dans des études contrôlées par placebo, l'incidence des troubles de l'humeur et des dépressions était plus élevée sous Topamax avec 11% (793/7161) que sous placebo avec 6% (170/2661). En conséquence, une prudence particulière est recommandée lors de l'utilisation de Topamax chez les patients souffrant déjà d'humeur dépressive.
Suicide/pensées suicidaires
Les antiépileptiques, y compris le Topamax, augmentent le risque de pensées suicidaires ou de comportement suicidaire chez les patients prenant ces médicaments pour différentes indications. Une méta-analyse d'études randomisées contrôlées par placebo portant sur les antiépileptiques a mis en évidence un risque augmenté de pensées suicidaires et de comportement suicidaire (0,43% sous antiépileptiques contre 0,24% sous placebo). Le mécanisme à l'origine de ces effets indésirables n'est pas connu.
Au cours des études cliniques menées en double aveugle, des événements associés au suicide (pensées suicidaires, tentatives de suicide, suicides) sont survenus avec une fréquence de 0,5% (46 patients sur 8652 patients traités) chez les patients traités par Topamax, contre 0,2% chez les patients recevant le placebo (8 patients sur 4045). Un cas de patient sous topiramate décédé après suicide a été rapporté dans une étude menée en double aveugle sur les troubles bipolaires.
Il convient par conséquent de surveiller les patients à la recherche de signes de pensées suicidaires et de comportement suicidaire, de l'apparition ou de l'aggravation d'une dépression ainsi que de fluctuations inhabituelles de l'humeur, et d'instaurer un traitement approprié le cas échéant. Il faut aviser les patients de même que les personnes les prenant en charge de consulter immédiatement un médecin en cas de survenue de pensées suicidaires ou de comportement suicidaire.
Réactions cutanées sévères
Chez les patients traités par Topamax, des réactions cutanées sévères (syndrome de Stevens-Johnson [SJS] et nécrolyse épidermique toxique [TEN]) ont été rapportées. La plupart des cas sont apparus chez des patients qui prenaient d'autres médicaments de manière concomitante connus pour être en lien avec le SJS ou la TEN. De plus, plusieurs cas sont apparus chez des patients sous monothérapie. Il est recommandé d'informer les patients des signes des réactions cutanées sévères. En cas de suspicion de SJS ou de TEN, il faut arrêter d'utiliser Topamax.
Excipients
Les comprimés pelliculés de Topamax contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre de comprimés pelliculés de Topamax.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
Les capsules de Topamax contiennent du saccharose. Les patients présentant une intolérance au fructose/au galactose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre de capsules de Topamax.

Interactions

Interactions pharmacocinétiques
Données in vivo
Amitriptyline: Dans une étude d'interactions menée auprès de volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de l'amitriptyline ont été déterminés après administration seule ou associée au topiramate. L'administration simultanée de topiramate et d'amitriptyline a provoqué une augmentation de 20% de l'exposition au métabolite nortriptyline. L'administration simultanée de topiramate n'a pas influencé la pharmacocinétique de l'amitriptyline à l'état d'équilibre. La pertinence clinique de ces résultats est inconnue.
Dihydroergotamine (en sous-cutanée): Dans une étude d'interactions menée auprès de volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques du topiramate et de la dihydroergotamine (1 mg en sous-cutanée) ont été déterminés après administration seule ou associée. Aucune influence réciproque pertinente sur les pharmacocinétiques du topiramate et de la dihydroergotamine en sous-cutanée n'a été observée.
Halopéridol: Dans une étude d'interactions menée auprès de volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques de l'halopéridol ont été déterminés après administration seule ou associée au topiramate. L'administration additionnelle du topiramate durant un traitement par halopéridol a provoqué une augmentation de l'exposition au métabolite réduit (élévation de l'AUC de 31% en moyenne), sans influencer l'exposition à l'halopéridol. La pertinence clinique de cette modification est inconnue.
Propranolol: Dans une étude d'interactions menée auprès de volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques du propranolol et du topiramate ont été déterminés après administration seule ou associée. Le traitement par topiramate n'a pas influencé la pharmacocinétique du propranolol à l'état d'équilibre. Une légère augmentation de l'exposition systémique au 4-hydroxypropranolol (augmentation de la Cmax de 17%) a été observée sous traitement par topiramate dosé à 50 mg/12 h. Toutefois, l'exposition systémique au 4-hydroxypropranolol était la même durant un traitement par topiramate dosé à 100 mg/12 h que lors de l'administration de propranolol seul. L'exposition systémique au topiramate à l'état d'équilibre a été influencée par un traitement au propranolol dosé à 40 mg/12 h et au propanolol dosé à 80 mg/12 h comme suit: augmentation de la Cmax de 9% resp. de 16% et de l'AUC de 9% resp. de 17%. La pertinence clinique de ces modifications est inconnue.
Sumatriptan (en sous-cutanée et par voie orale): dans une étude d'interactions menée auprès de volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques du sumatriptan (en sous-cutanée et oralement) ont été déterminés après administration seule ou associée au topiramate. Le topiramate n'a pas influencé de manière cliniquement pertinente la pharmacocinétique du sumatriptan administré sous forme de comprimé pelliculé en prise orale unique ou d'injection sous-cutanée unique.
Pizotifène: Dans une étude d'interactions menée auprès de volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques du pizotifène et du topiramate ont été déterminés après administration seule ou associée. Durant un traitement par topiramate, l'exposition systémique (AUC) au pizotifène était légèrement augmentée (de 15%). Durant un traitement par pizotifène, l'exposition systémique (AUC) au topiramate était légèrement réduite de 15%. Ces changements sont considérés comme sans pertinence clinique.
Diltiazem: Dans une étude d'interaction sur des volontaires sains, la pharmacocinétique du diltiazem et du topiramate a été étudiée en cas de prise simple et de prise combinée. L'AUC du diltiazem a été diminuée de 25% par le traitement par le topiramate, celle du désacétyldiltiazem de 18%. La Cmax et l'AUC du N-déméthyldiltiazem n'ont pas été influencées.
Venlafaxine: Dans une étude d'interaction sur des volontaires sains, la pharmacocinétique de venlafaxine et du topiramate a été étudiée en cas de prise simple et de prise combinée. La Cmax et l'AUC de la venlafaxine et du topiramate n'ont pas été influencées.
Flunarizine: Dans une étude d'interaction sur des volontaires sains et des patients migraineux, la pharmacocinétique de la flunarizine et du topiramate a été étudiée en cas de prise simple et de prise combinée. On a observé une augmentation de l'AUC de la flunarizine de 16% à des doses de topiramate de 100 mg/jour. L'AUC de la flunarizine a également augmenté de 14% lorsqu'elle a été prise seule. L'augmentation de disponibilité repose vraisemblablement sur une accumulation pendant l'atteinte de l'état d'équilibre. La disponibilité systémique (AUC) du topiramate n'a pas été influencée par la prise concomitante de flunarizine.
Digoxine: Lors d'une étude avec doses uniques, l'aire sous la courbe de concentration plasmatique (AUC) de la digoxine sérique a diminué de 13% lors d'un traitement simultané par Topamax. L'importance clinique de ce résultat n'a pas encore été établie. Si Topamax est introduit ou interrompu lors d'un traitement par digoxine, le taux sérique de digoxine doit être surveillé attentivement.
Contraceptifs: Dans le cadre d'une étude d'interactions pharmacocinétiques réalisée avec un contraceptif oral combiné contenant 1 mg de noréthindrone (NET) et 35 µg d'éthinylestradiol (EE) et menée chez 55 volontaires saines, l'administration de topiramate en monothérapie à des doses comprises entre 50 et 200 mg/jour en comparaison de groupe a conduit à des modifications statiquement non significatives de l'exposition moyenne (AUC) à l'EE et à la NET.
Dans une autre étude visant à évaluer les interactions avec un contraceptif oral combiné (1 mg de NET/35 µg d'EE/jour), réalisée chez 12 patientes souffrant d'épilepsie ayant reçu toutes les 12 heures Topamax à des doses de 100, 200 et 400 mg/jour en plus de l'acide valproïque, une réduction statistiquement significative et dose-dépendante de l'exposition à l'EE de 18%, 21% et 30% par rapport à une monothérapie avec l'acide valproïque a été constatée. L'exposition moyenne à la NET (AUC) a diminué de 15% en moyenne. Cette diminution observée de l'exposition à la NET après l'administration de topiramate (50-800 mg par jour) n'était pas significative compte tenu du nombre globalement faible de patientes examinées. Les variations individuelles des paramètres pharmacocinétiques ont été remarquablement grandes.
La pertinence clinique de ces changements observés n'est pas connue. Les patientes prenant des contraceptifs systémiques hormonaux en même temps que Topamax doivent s'attendre à une diminution possible de l'efficacité contraceptive ainsi que des saignements intermenstruels plus intenses et plus fréquents. Il faut inciter les patientes à communiquer toute modification de leurs saignements menstruels à leur médecin traitant. Même en l'absence de saignement intermenstruel, l'efficacité contraceptive peut être diminuée. Les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux systémiques doivent également utiliser une méthode barrière.
Lithium: Chez les volontaires sains, on a constaté, lors de l'administration concomitante de lithium et de 200 mg de topiramate par jour, une diminution de la disponibilité systémique du lithium (18% de l'AUC). Chez les patients atteints de troubles bipolaires, la pharmacocinétique du lithium est restée inchangée pendant le traitement par le topiramate à des doses de 200 mg/jour. À des doses de topiramate allant jusqu'à 600 mg/jour, on a cependant observé une augmentation de la disponibilité systémique (26% de l'AUC). Les taux de lithium doivent donc être surveillés en cas d'administration concomitante de topiramate.
Rispéridone: Des études d'interaction sur des volontaires sains et sur des patients atteints de troubles bipolaires ont donné des résultats comparables lors d'administrations uniques et multiples. Lors de l'administration concomitante de rispéridone et de topiramate (à un dosage croissant de 100, 250 et 400 mg/jour), la disponibilité systémique de la rispéridone (à des doses de 1 à 6 mg/jour) a diminué (diminution de l'AUC à l'état d'équilibre (steady state) de 16% et de 33% à des doses de 250 et 400 mg/jour respectivement). En ce qui concerne la pharmacocinétique de la fraction antipsychotique active (rispéridone et 9-hydroxy-rispéridone), des modifications minimales ont été observées, aucune modification n'a été observée pour la pharmacocinétique de 9-hydroxy-rispéridone. On peut donc en déduire qu'en cas d'administration concomitante de rispéridone et de topiramate aucune modification significative de la disponibilité systémique de toute la fraction antipsychotique active de la rispéridone ou du topiramate ne se produit. Cette interaction ne semble donc pas être d'importance clinique.
Hydrochlorothiazide (HCTZ): Dans une étude d'interactions menée auprès de volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de l'HCTZ (25 mg/24 h) et du topiramate (96 mg/12 h) ont été déterminés après administration seule ou associée. Les résultats de cette étude montrent que la Cmax du topiramate augmente de 27% et son AUC de 29% lorsque l'HCTZ est administrée en plus du topiramate. La pertinence clinique de cette modification est inconnue. Une adaptation posologique du topiramate peut s'avérer nécessaire lors de l'administration additionnelle d'HCTZ durant un traitement par Topamax. L'administration simultanée de topiramate n'a pas influencé de manière significative la pharmacocinétique de l'HCTZ à l'état d'équilibre. Les examens cliniques de laboratoire ont mis en évidence une baisse du potassium sérique après l'administration de topiramate ou d'HCTZ. Cette baisse était plus marquée lorsque l'HCTZ et le topiramate étaient administrés en association.
Metformine: La pharmacocinétique de la metformine et du topiramate à l'état d'équilibre a été étudiée dans le plasma chez des volontaires sains lors d'une étude d'interactions; la metformine a été administrée seule ainsi qu'en association au topiramate. Les résultats de l'étude ont montré que l'administration simultanée de metformine et de topiramate conduit à une augmentation de la Cmax moyenne de la metformine de 18% et à une augmentation de son AUC0–12 h moyenne de 25%. Simultanément, la CL/F moyenne a diminué de 20%.
Le topiramate n'a pas influencé la tmax de la metformine. La pertinence clinique de l'effet du topiramate sur la pharmacocinétique de la metformine n'est pas claire. La clairance plasmatique orale du topiramate semble diminuer lorsqu'il est administré en même temps que la metformine. L'ampleur de la modification de la clairance est inconnue. La pertinence clinique de l'effet de la metformine sur la pharmacocinétique du topiramate n'est pas claire. Un traitement par Topamax nouvellement instauré ou interrompu chez les patients sous metformine implique une surveillance minutieuse et régulière pour assurer un contrôle adéquat du diabète.
Pioglitazone: Dans une étude d'interactions menée auprès de volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre du topiramate et de la pioglitazone ont été déterminés après administration seule ou associée.
L'administration additionnelle de 192 mg de topiramate par jour durant un traitement par pioglitazone a provoqué une baisse de l'exposition à la pioglitazone et à ses métabolites. Cette baisse était peu décelable pour la pioglitazone (baisse de 15%) et pour le métabolite hydroxy inactif, et nettement observable pour le métabolite céto actif (baisse de 60%). La pioglitazone a faiblement abaissé le taux de topiramate.
Afin d'assurer le contrôle adéquat du diabète, une surveillance régulière et extrêmement soigneuse est indispensable lorsque Topamax est ajouté durant un traitement par pioglitazone ou que la pioglitazone est nouvellement administrée durant un traitement par Topamax. La pertinence clinique de cette observation est inconnue.
Autres interactions
Médicaments qui prédisposent à une néphrolithiase: Topamax peut augmenter le risque de néphrolithiase lorsqu'il est administré en même temps que d'autres médicaments prédisposant à une néphrolithiase. En conséquence, un tel médicament ne doit pas être prescrit durant un traitement par Topamax, car il pourrait prédisposer à un environnement propice à la formation de calculs rénaux.
L'administration simultanée de Topamax et d'alcool ou autres substances d'action sédative n'a pas été étudiée dans les études cliniques; il est toutefois recommandé aux patients traités par Topamax de renoncer à consommer de l'alcool, étant donné que les antiépileptiques en général renforcent l'effet alcoolique.
Acide valproïque: L'administration concomitante de topiramate et d'acide valproïque a été mise en relation avec une hyperammoniémie, avec et sans encéphalopathie. Elle a été observée chez des patients qui supportaient bien auparavant l'administration de topiramate seul ou d'acide valproïque seul. Dans la plupart des cas, les symptômes ont disparu après l'arrêt d'une des médications (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Cet effet indésirable ne repose pas sur une interaction pharmacocinétique.
Une hypothermie (définie comme une baisse involontaire de la température corporelle au-dessous de 35 °C) a été rapportée en relation avec l'utilisation concomitante de topiramate et d'acide valproïque, en présence ou non d'une hyperammoniémie. Cet effet indésirable peut survenir après le début du traitement ou après une augmentation de la dose quotidienne de topiramate.
Le traitement par le topiramate ou l'acide valproïque doit éventuellement être arrêté chez les patients développant une hypothermie, laquelle peut se manifester par une multitude d'anomalies cliniques, dont une léthargie, une confusion, un coma, et des modifications majeures d'autres systèmes d'organes importants tels que le système cardio-vasculaire ou respiratoire. Dans ce contexte, l'évaluation clinique et le traitement doivent comporter la mesure du taux sanguin d'ammonium.
Antagonistes de la vitamine K
Après administration concomitante de topiramate et d'antagonistes de la vitamine K, une diminution des taux de prothrombine/de l'International Normalized Ratio (TP/INR) a été rapportée. L'IRN doit être étroitement surveillé lors d'un traitement concomitant par le topiramate et des antagonistes de la vitamine K.
Effet de Topamax sur d'autres médicaments
L'administration de Topamax en association à d'autres antiépileptiques comme la carbamazépine, l'acide valproïque, le phénobarbital, la primidone, n'a pas d'effet sur les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre: toutefois, chez certains patients traités par la phénytoïne, l'administration additionnelle de Topamax peut augmenter la concentration plasmatique de phénytoïne (25%); chez d'autres cependant, les taux plasmatiques de phénytoïne sont demeurés inchangés. Ceci est probablement dû à l'inhibition du cytochrome polymorphe P 450 CYP2C19. Par conséquent, le taux de phénytoïne doit être surveillé chez les patients sous phénytoïne présentant des signes ou des symptômes cliniques de toxicité.
Une étude d'interactions pharmacocinétique a été menée avec le topiramate et la lamotrigine auprès de patients épileptiques. Il en est ressorti que l'administration additionnelle de topiramate dosé entre 100 et 400 mg/jour à un traitement par lamotrigine (dose moyenne de 327 mg/jour) provoquait une légère baisse de l'exposition à la lamotrigine.
La réduction de l'exposition systémique la plus prononcée avec 10% environ correspondait à une dose de 400 mg/jour. En outre, durant le traitement par lamotrigine, les concentrations plasmatiques de topiramate à l'état d'équilibre étaient réduites de 15% environ. La pertinence clinique de ces modifications est inconnue.
Effet d'autres médicaments sur Topamax
La phénytoïne et la carbamazépine diminuent les concentrations plasmatiques du topiramate. Lorsque la phénytoïne et la carbamazépine sont introduites ou arrêtées lors d'un traitement par Topamax, la dose de topiramate doit dans certains cas être adaptée en conséquence. Le titrage sera dicté par les effets cliniques.
Lorsque l'acide valproïque est introduit ou interrompu lors d'un traitement par Topamax, aucun effet clinique significatif sur les concentrations plasmatiques du topiramate n'est à craindre; une adaptation posologique du topiramate est par conséquent inutile.
Les résultats de ces interactions sont résumés dans le tableau 1 suivant.
Tableau 1: Interactions avec les antiépileptiques

¹ Chez certains patients, la concentration plasmatique a augmenté de 25% (généralement chez les patients sous phénytoïne dosée à 2×/jour).
² Métabolite actif de la CBZ, qui toutefois n'est pas administré.
<-> Variation de la concentration plasmatique inférieure à 10%.
NE Non étudié.

Grossesse, allaitement

Le topiramate est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthode de contraception efficace. La seule exception concerne une femme épileptique pour laquelle, après l'évaluation d'autres options thérapeutiques, le bénéfice d'un traitement par topiramate l'emporte sur les risques (voir «Contre-indications»).
Grossesse
Risques associés à l'épilepsie et aux antiépileptiques en général
Les femmes en âge de procréer, et en particulier les femmes qui envisagent une grossesse ou qui sont déjà enceintes, doivent être pleinement informées par leur médecin spécialiste des risques potentiels pour le fœtus qui sont liés aux convulsions et au traitement antiépileptique. La nécessité d'un traitement par des antiépileptiques doit être examinée lorsqu'une femme envisage une grossesse. Chez les femmes traitées pour l'épilepsie, il convient d'éviter un arrêt soudain du traitement antiépileptique car cela peut provoquer des convulsions susceptibles d'avoir des conséquences graves pour la femme et l'enfant à naître. Dans la mesure du possible, une monothérapie doit être préférée car un traitement par plusieurs antiépileptiques, selon les antiépileptiques utilisés, est associé à un risque plus élevé de malformations congénitales et de troubles du développement neurologique chez les enfants ayant été exposés in utero, qu'une monothérapie.
Risque associé au topiramate
Les études en expérimentation animale ont mis en évidence des malformations dans toutes les espèces étudiées (voir «Données précliniques»). Le topiramate traverse la barrière placentaire chez l'être humain. Des concentrations similaires ont été signalées dans le sang du cordon ombilical et dans le sang maternel.
Il existe un risque accru de travail et d'accouchement prématurés associé à l'utilisation d'antiépileptiques, y compris du topiramate.
Les données cliniques issues de registres de grossesse suggèrent que les nouveau-nés ayant été exposés in utero au topiramate utilisé en monothérapie présentent les risques suivants:
Malformations congénitales graves et retard de croissance fœtale
·Un risque plus élevé de malformations congénitales (p.ex. malformations crânio-faciales, hypospadias et anomalies impliquant différents systèmes corporels) et notamment le risque de survenue de fente labio-palatine chez le nouveau-né après une exposition au cours du premier trimestre a été constaté. Les données issues du registre nord-américain des grossesses sous antiépileptiques (North American Antiepileptic Drug Pregnancy Register) pour le topiramate utilisé en monothérapie ont montré que la prévalence de malformations congénitales graves était environ trois fois supérieure (4,3%) à celle d'un groupe de référence ne prenant pas d'antiépileptiques (1,4%). Les données d'une étude observationnelle de population réalisée dans les pays nordiques ont montré une prévalence de malformations congénitales graves 2 à 3 fois supérieure (jusqu'à 9,5%) à celle du groupe de référence ne prenant pas d'antiépileptiques (3,0%). Par ailleurs, des données d'autres études suggèrent que le recours à des traitements antiépileptiques combinés est lié à un risque d'effets tératogènes plus important que le recours à une monothérapie. Ce risque a été observé à toutes les doses et est décrit comme étant dose-dépendant. Chez les femmes traitées par le topiramate qui ont eu un enfant avec une malformation congénitale, il semble que le risque de malformations lors des grossesses suivantes soit accru en cas d'exposition au topiramate.
·Une prévalence élevée de faible poids de naissance (< 2500 grammes) par rapport à un groupe de référence ne prenant pas d'antiépileptiques a été observée.
·Il existe une prévalence élevée de faible poids à la naissance ou de petitesse pour l'âge gestationnel (SGA, Small for Gestational Age; défini comme un poids de naissance inférieur au 10e percentile corrigé pour l'âge gestationnel et stratifié par sexe). Un SGA a été observé à toutes les doses et est dose-dépendant. Par ailleurs, la prévalence du SGA est plus élevée chez les femmes qui ont continué à utiliser le topiramate tard au cours de la grossesse que chez celles ayant arrêté son utilisation avant le troisième trimestre. Dans le registre nord-américain des grossesses sous antiépileptiques (North American Antiepileptic Drug Pregnancy Register), le risque de SGA chez les enfants de femmes recevant du topiramate était de 18%, contre 5% chez les enfants de femmes non épileptiques, ne recevant pas de médicaments antiépileptiques. Les effets à long terme des observations de SGA n'ont pas pu être déterminés. Un lien de causalité entre un faible poids de naissance et un SGA n'a pas pu être établi.
Troubles du développement neurologique
·Les données de deux études observationnelles basées sur la population dans les pays scandinaves, menées essentiellement sur le même ensemble de données de près de 300 enfants de mères épileptiques, exposés au topiramate in utero, suggèrent l'existence potentielle d'une prévalence 2 à 3 fois plus élevée des troubles du spectre autistique, de déficit intellectuel ou de trouble du déficit de l'attention avec hyperactivité (TDAH) par rapport aux enfants de mères épileptiques non exposés à un médicament antiépileptique. Une troisième étude observationnelle de cohortes, menée aux États-Unis n'a pas suggéré d'incidence cumulée accrue de ces résultats à l'âge de 8 ans chez environ 1000 enfants de mères épileptiques, exposés au topiramate in utero, par rapport aux enfants de mères épileptiques, non exposés à un médicament antiépileptique.
Pour toutes ces raisons, Topamax est de manière générale contre-indiqué pendant la grossesse et les patientes en âge de procréer doivent en être informées; il convient p.ex. de leur recommander d'utiliser une méthode contraceptive adéquate (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
En cas de grossesse ou si une grossesse est envisagée
Indication épilepsie
·Le topiramate est contre-indiqué pendant la grossesse, sauf en l'absence d'alternative thérapeutique appropriée (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
·Les femmes souffrant d'épilepsie et tombant enceintes pendant le traitement par le topiramate doivent en informer immédiatement leur médecin. La patiente doit être pleinement informée des risques liés à l'utilisation du topiramate pendant la grossesse et les avoir compris. Cela inclut également les risques pour la grossesse en cas d'épilepsie non contrôlée. Le risque pour les fœtus dont les mères sont traitées par le topiramate doit être soigneusement mis en balance avec le bénéfice du traitement médicamenteux pour les mères (autres options thérapeutiques, risque de crises convulsives).
·Si une femme prévoit de débuter une grossesse, des efforts doivent être déployés pour passer à un traitement alternatif approprié avant l'arrêt de la contraception.
·Si une femme traitée par topiramate débute une grossesse, elle doit être rapidement adressée à un médecin spécialiste afin de réévaluer le traitement par topiramate et d'envisager d'autres options thérapeutiques.
·Lorsque le topiramate est pris au cours de la grossesse, la patiente doit être adressée à un médecin spécialiste pour une évaluation et des conseils concernant l'exposition au cours de la grossesse. Une surveillance prénatale minutieuse doit être réalisée.
Indication prévention des migraines
·Le topiramate est contre-indiqué pendant la grossesse (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Femmes en âge de procréer (toutes indications)
·Le topiramate est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthode de contraception hautement efficace. La seule exception concerne une femme épileptique pour laquelle il n'existe pas d'alternative appropriée, mais qui prévoit une grossesse et qui est pleinement informée des risques liés à la prise de topiramate pendant la grossesse (voir «Mises en garde et précautions», «Interactions» et «Grossesse, Allaitement»).
·Au moins une méthode de contraception hautement efficace (telle qu'un dispositif intra-utérin) ou deux méthodes de contraception complémentaires, dont une méthode barrière, doivent être utilisées pendant le traitement et pendant au moins quatre semaines après l'arrêt du traitement par Topamax (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
·Chez les femmes en âge de procréer, d'autres options thérapeutiques doivent être envisagées.
·Un test de grossesse doit être réalisé avant l'instauration du traitement par topiramate chez une femme en âge de procréer.
·La patiente doit être pleinement informée et comprendre les risques liés à l'utilisation du topiramate pendant la grossesse. Cela inclut la nécessité de consulter un spécialiste si la femme planifie une grossesse et de contacter rapidement un spécialiste si elle débute une grossesse ou pense être enceinte et qu'elle prend du topiramate.
·Chez les femmes souffrant d'épilepsie, le risque d'épilepsie non contrôlée doit également être pris en compte pour la grossesse (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
·Pour les filles, voir «Mises en garde et précautions».
Allaitement
Le topiramate est excrété dans le lait maternel chez les rats. On ne dispose d'aucune étude clinique contrôlée ayant étudié le passage de Topamax dans le lait maternel chez l'être humain. En effet, des observations réalisées sur un nombre limité de patientes montrent un passage extensif du topiramate dans le lait maternel. Une diarrhée et une somnolence ont été rapportées chez des nourrissons allaités dont les mères avaient été traitées par le topiramate.
Une décision doit être prise pour, soit arrêter l'allaitement, soit arrêter la prise du médicament en prenant en compte le bienfait de l'allaitement pour l'enfant et le bienfait du médicament pour la mère.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Comme tous les antiépileptiques, Topamax agit également sur le système nerveux central et peut provoquer somnolence, étourdissement et autres symptômes similaires. Il peut aussi provoquer des troubles de la vision et/ou une vision floue. Ces effets indésirables peuvent vraisemblablement être dangereux lorsque le patient doit conduire un véhicule ou manier une machine.

Effets indésirables

La sécurité d'emploi du Topamax a été étudiée sur la base des données des études cliniques. Celles-ci comprenaient 3182 patients (408 enfants < 16 ans et 2774 adultes) issus de 20 études en double aveugle et 2847 patients (278 enfants < 16 ans et 2569 adultes) issus de 34 études en ouvert; ces patients étaient traités pour des crises tonico-cloniques primaires généralisées, des crises partielles, des crises liées au syndrome de Lennox-Gastaut, d'une épilepsie nouvelle ou diagnostiquée récemment, ou pour des migraines. Les informations contenues dans ce paragraphe sont fondées sur les données compilées.
Les effets indésirables les plus fréquents (dont l'incidence était > 5% et en plus grand nombre que ceux observés sous placebo, pour au moins une indication dans les études contrôlées, en double aveugle sur le topiramate) comprenaient: poids diminué (10,4%), anorexie (6,7%), appétit diminué (6,1%), bradyphrénie (6,0%), dépression (6,3%), trouble de la parole (5,0%), insomnie (6,2%), troubles de la coordination (3,5%), troubles de l'attention (7,3%), sensation vertigineuse (15,0%), dysarthrie (2,3%), dysgueusie (6,0%), hypoesthésie (5,1%), léthargie (4,0%), mémoire réduite (5,6%), nystagmus (2,6%), paresthésie (28,9%), somnolence (10,5%), tremblement (3,4%), diplopie (2,9%), vision floue (3,9%), diarrhée (9,2%), nausées (11,3%), fatigue (18,2%) et irritabilité (6,0%).
La plupart des effets indésirables étaient de gravité légère à modérée.
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables sont mentionnés par classe de système d'organes et par fréquence: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1000), très rares (< 1/10 000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquences, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence.
Infections et infestations
Fréquence inconnue: rhinopharyngite*.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents: anémie.
Occasionnels: leucopénie, thrombocytopénie, lymphadénopathie, éosinophilie.
Fréquence inconnue: neutropénie*.
Affections du système immunitaire
Occasionnels: hypersensibilité, dermatite allergique.
Fréquence inconnue: œdème allergique*.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: poids diminué (10,4%).
Fréquents: anorexie, appétit diminué.
Occasionnels: acidose métabolique, hypokaliémie, augmentation de l'appétit, polydipsie, retard de développement du poids corporel, de la taille, du taux de croissance et de la densité osseuse.
Rares: acidose hyperchlorémique.
Fréquence inconnue: hyperammoniémie* (voir «Mises en garde et précautions»), encéphalopathie hyperammoniémique* (voir «Mises en garde et précautions»), poids accru*.
Affections psychiatriques
Fréquents: dépression, bradyphrénie, insomnie, trouble de la parole, anxiété, état de confusion, trouble de l'orientation, agressivité, changement d'humeur, agitation, sautes d'humeur, humeur dépressive, colère, comportement anormal, irritabilité, incapacité d'apprentissage.
Occasionnels: pensées suicidaires, tentative de suicide, hallucinations, hallucinations acoustiques, hallucinations optiques, apathie, manque de spontanéité dans la parole, troubles du sommeil, instabilité affective, libido réduite, instabilité psychomotrice, pleurs, dysphémie, humeur euphorique, paranoïa, persévérance, crises de paniques, état larmoyant, troubles de la lecture, troubles de l'endormissement, affect aplati, pensées anormales, perte de libido, amorphe, troubles du sommeil, distractibilité, réveil anticipé, réaction de panique, exaltation de l'humeur, anorgasmie, sensation orgastique diminuée.
Rares: manie, troubles paniques, trouble de l'excitation sexuelle, hypomanie.
Fréquence inconnue: sentiment de désespoir*.
Affections du système nerveux
Très fréquents: paresthésie (28,9%), somnolence (10,5%), sensation vertigineuse (15,0%).
Fréquents: trouble de l'attention, mémoire réduite, amnésie, troubles cognitifs, déficience intellectuelle, capacités psychomotrices réduites, convulsion, troubles de la coordination, tremblement, léthargie, hypoesthésie, nystagmus, dysgueusie, troubles de l'équilibre, dysarthrie, tremblement intentionnel, sédation, trouble de la démarche.
Occasionnels: diminution du niveau de conscience, crise de grand mal, diminution du champ visuel, crises partielles complexes, troubles de l'élocution, hyperactivité psychomotrice, syncope, trouble de la sensation, bave, hypersomnie, aphasie, répétitions de mots, hypokinésie, dyskinésie, vertige orthostatique, mauvaise qualité de sommeil, brûlure, déficit sensoriel, parosmie, syndrome cérébelleux, dysesthésie, hypogueusie, stupeur, mouvements lourds, aura, agueusie, dysgraphie, neuropathie périphérique, pré-syncope, dystonie, fourmillements.
Rares: apraxie, trouble du rythme veille-sommeil, hyperesthésie, hyposmie, anosmie, tremblement essentiel, akinésie, absence de réponse aux stimuli.
Affections oculaires
Fréquents: vision floue, diplopie, troubles visuels.
Occasionnels: acuité visuelle réduite, scotome, sécheresse oculaire, blépharospasme, sécrétion lacrymale accrue, photopsie, mydriase, presbytie.
Rares: cécité unilatérale, cécité transitoire, glaucome, troubles de l'accommodation, modification de la profondeur de champ, scotome scintillant, cécité nocturne, amblyopie.
Fréquence inconnue: myopie* (voir «Mises en garde et précautions»), sensation anormale dans l'œil*, œdème palpébral*, glaucome à angle fermé* (voir «Mises en garde et précautions»), maculopathie* (voir «Mises en garde et précautions»), trouble du mouvement des yeux*, œdème conjonctival*.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquents: vertige, acouphène, mal d'oreille.
Occasionnels: surdité, surdité unilatérale, surdité neurosensorielle, gêne de l'oreille, malentendant.
Affections cardiaques
Occasionnels: bradycardie, bradycardie sinusale, palpitations.
Affections vasculaires
Occasionnels: hypotension orthostatique, bouffée congestive, bouffées de chaleur.
Rares: syndrome de Raynaud.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: dyspnée, épistaxis, congestion nasale, rhinorrhée.
Occasionnels: dyspnée d'effort, hypersécrétion des sinus paranasaux, dysphonie.
Fréquence inconnue: toux*.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: nausées (11,3%).
Fréquents: diarrhée, vomissement, constipation, douleur abdominale haute, dyspepsie, douleurs abdominales, bouche sèche, gêne de l'estomac, paresthésies orales, gastrite, gêne abdominale.
Occasionnels: pancréatite, flatulence, reflux gastro-œsophagien, douleur abdominale basse, hypoesthésie orale, saignement gingival, distension abdominale, gêne épigastrique, abdomen sensible, hypersalivation, douleur buccale, odeur de l'haleine, glossodynie.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: alopécie, rash, prurit.
Occasionnels: anhidrose (y compris hypohidrose*), hypoesthésie faciale, urticaire, érythème, prurit généralisé, rash maculeux, coloration cutanée, gonflement du visage.
Rares: odeur anormale de la peau, urticaire localisée, œdème facial.
Fréquence inconnue: syndrome de Stevens-Johnson* (voir «Mises en garde et précautions»), nécrolyse épidermique toxique (voir «Mises en garde et précautions»), érythème polymorphe*, œdème périorbitaire*.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents: arthralgie, spasmes musculaires, myalgie, soubresauts musculaires, faiblesse musculaire, douleurs thoraciques musculosquelettiques.
Occasionnels: raideur musculosquelettique, douleurs du flanc, fatigue musculaire.
Fréquence inconnue: tuméfaction articulaire*, gêne dans un membre*.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: néphrolithiase, dysurie, pollakiurie.
Occasionnels: calculs urinaires, incontinence urinaire, hématurie, incontinence, impériosité mictionnelle, colique néphrétique, douleurs rénales.
Rares: calculs urétéraux.
Fréquence inconnue: acidose tubulaire rénale* (voir «Mises en garde et précautions»), néphrocalcinose* (voir «Mises en garde et précautions»).
Affections des organes de reproduction et du sein
Occasionnels: dysérection, dysfonctionnement sexuel.
Troubles généraux
Très fréquents: fatigue (18,2%).
Fréquents: fièvre, asthénie, sensation anormale, malaise.
Occasionnels: hyperthermie, soif, indolence, froideur des extrémités, sensation d'ébriété, sensation de nervosité.
Fréquence inconnue: maladie grippale*, œdème généralisé*.
Investigations
Occasionnels: présence de cristaux urinaires, test de la démarche en tandem anormal, nombre de leucocytes diminué.
Rares: bicarbonate sanguin diminué (voir «Mises en garde et précautions»).
* Rapports spontanés après la mise sur le marché.
Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
Examens de laboratoire
Au cours des études cliniques, une diminution de la concentration sérique en bicarbonate de 4 mmol/l en moyenne a été observée en relation avec l'administration de topiramate (voir «Mises en garde et précautions»).
Au cours d'études en double aveugle, une hypokaliémie (définie comme une diminution du taux sérique de potassium à moins de 3,5 mmol/l) a été observée chez 0,4% des patients traités par du topiramate et chez 0,1% de ceux ayant reçu un placebo.
Population pédiatrique
Les effets indésirables rapportés seulement chez les enfants (*) ou rapportés plus fréquemment (≥2 fois) chez les enfants que chez les adultes dans les études contrôlées en double aveugle comprenaient:
Fréquents: fièvre*, appétit diminué, vomissement*, trouble de l'attention, léthargie, agressivité, comportement anormal, hyperactivité psychomotrice*, trouble de la démarche, incapacité d'apprentissage*, mauvaise qualité de sommeil.
Occasionnels: vertige*, hyperthermie*, apathie, sensation anormale, trouble du rythme éveil-sommeil, augmentation de l'appétit, trouble de l'endormissement, sécrétion lacrymale accrue, bradycardie sinusale, acidose hyperchlorémique, hypokaliémie, éosinophilie*.
Dans les études en ouvert, les effets indésirables suivants ont été rapportés uniquement chez les enfants (*) ou plus fréquemment (≥2 fois) chez les enfants que chez les adultes:
Très fréquents: fièvre (22,3%), vomissement (22,3%), appétit diminué (17,3%), léthargie (12,9%), agressivité (11,2%).
Fréquents: comportement anormal, trouble de la démarche, hyperactivité psychomotrice, sensation anormale, augmentation de l'appétit, apathie.
Occasionnels: trouble de l'apprentissage*, mauvaise qualité de sommeil, éosinophilie, retard de développement du poids corporel, de la taille, du taux de croissance et de la densité osseuse*.
Autres données pédiatriques
Dans le cadre d'une étude ouverte d'une durée d'un an menée sur 63 patients pédiatriques âgés de 6 à 15 ans présentant une épilepsie de novo ou récemment apparue, les effets d'une monothérapie par le topiramate (28 participants) sur la croissance, le développement et la minéralisation osseuse ont été étudiés en comparaison avec le lévétiracétam en monothérapie (35 participants). Une analyse MMRM (Mixed Model Repeated Measures) a été utilisée pour comparer l'évolution annuelle moyenne du score Z des paramètres étudiés. Une croissance continue a été observée dans les deux groupes de traitement, mais le groupe sous topiramate présentait des réductions statistiquement significatives de l'évolution annuelle moyenne par rapport à la valeur initiale du poids corporel et de la densité minérale osseuse, en comparaison avec le groupe sous lévétiracétam. La proportion d'enfants présentant une réduction de la densité osseuse cliniquement notable était plus élevée dans le groupe sous topiramate que dans le groupe sous lévétiracétam. Une tendance similaire a été observée pour la stature et la vitesse de croissance, sans être cependant statistiquement significative. Par rapport au début de l'étude, les taux de parathormone et de vitamine D ont baissé dans le groupe sous topiramate, sans franchir la limite où une substitution aurait été nécessaire sur la période d'observation de 12 mois. Les changements affectant la croissance sous topiramate n'ont pas nécessité de limitation du traitement. D'autres facteurs d'influence ne sont pas à exclure.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes
Des cas de surdosage de topiramate ont été rapportés. Les symptômes observés regroupaient convulsions, somnolence, dysarthrie, vision floue, diplopie, perturbation mentale, léthargie, troubles de la coordination, stupeur, hypotonie, douleurs épigastriques, excitation, étourdissements et dépression. Dans la majorité des cas, aucune conséquence clinique grave n'a été observée. Toutefois, des cas de décès ont été rapportés en rapport avec des surdosages de plusieurs médicaments, dont le topiramate. Un surdosage de topiramate peut conduire à une acidose métabolique sévère (voir «Mises en garde et précautions»).
Le surdosage le plus élevé rapporté dans le cas du topiramate était compris entre 96 et 110 g, le patient ayant présenté un coma d'une durée de 20 à 24 heures suivi d'un rétablissement complet après 3 à 4 jours.
Traitement
En cas de surdosage, il convient d'arrêter immédiatement le topiramate et de mettre en place les mesures de soutien habituelles jusqu'à ce que la toxicité clinique ait été réduite ou corrigée. L'hémodialyse est une méthode adéquate pour éliminer le topiramate de l'organisme. Veiller à une bonne hydratation du patient.
Il est recommandé de contacter un centre d'information toxicologique pour connaître les recommandations les plus récentes relatives au traitement d'un surdosage.

Propriétés/Effets

Code ATC
N03AX11
Mécanisme d'action
Le topiramate est classé sous les monosaccharides sulfamate-substitués. Trois propriétés pharmacologiques qui contribuent vraisemblablement à son effet anticonvulsivant, ont été établies:
Le topiramate diminue quantitativement la production du potentiel d'action. Lorsque les neurones sont soumis à une dépolarisation soutenue, le topiramate diminue le nombre de potentiels d'action déclenchés. Cet effet indique une activité sur les canaux sodium voltage-dépendants («state dependent»).
Le topiramate augmente nettement l'activité du GABA sur certains récepteurs GABA, mais n'influence apparemment pas l'effet du N-méthyl-D-aspartate (NMDA) au niveau du sous-type de récepteur NMDA.
Le topiramate antagonise faiblement l'activité excitatrice du glutamate au niveau des sous-types kaïnate/AMPA des récepteurs glutaminergiques.
En outre, le topiramate inhibe certaines isoenzymes de l'anhydrase carbonique. Cet effet pharmacologique est beaucoup plus faible que celui de l'acétazolamide, inhibiteur connu de l'anhydrase carbonique, et n'est pas considéré comme composant d'intérêt principal de l'effet antiépileptique du topiramate.
Pharmacodynamique
Voir «Mécanisme d'action».
Efficacité clinique
Épilepsie
Les résultats des études cliniques prouvent l'efficacité des comprimés pelliculés et capsules de Topamax en monothérapie dans l'épilepsie chez les adultes et les enfants (âgés de 6 ans et plus) et en traitement adjuvant chez les adultes et les enfants (âgés de 2 à 16 ans) dans le traitement des crises partielles, des crises tonico-cloniques généralisées primaires et dans le syndrome de Lennox-Gastaut chez les patients âgés de 2 ans et plus.
1. Épilepsie – Traitement d'appoint
Essais contrôlés chez les patients souffrant de crises partielles
Adultes atteints de crises partielles
L'efficacité du topiramate comme traitement d'appoint chez l'adulte atteint de crises partielles a été montrée dans cinq études multicentriques randomisées, menées en double aveugle et contrôlées par un placebo. Deux études ont comparé diverses posologies du topiramate et un placebo, trois études ont comparé un dosage avec un placebo. Les patients inclus dans ces études avaient des antécédents de crises partielles avec ou sans crises secondaires généralisées.
En plus du Topamax ou du placebo, les patients pouvaient prendre dans ces études au maximum deux antiépileptiques. Dans toutes les études, les patients ont été amenés progressivement aux doses optimales de leur traitement antiépileptique d'accompagnement pendant une phase initiale de 4 à 12 semaines. Les patients qui pendant la phase initiale avaient un nombre minimal préalablement spécifié de crises partielles avec ou sans généralisation secondaire (12 crises pour la phase initiale de 12 semaines, 8 crises pour la phase initiale de 8 semaines et 3 crises pour la phase initiale de 4 semaines) ont été attribués par randomisation à prendre un placebo ou une dose fixée de Topamax en plus de leurs autres antiépileptiques.
La phase en double aveugle du traitement a commencé après la randomisation. Les patients ont reçu comme dose initiale 100 mg de topiramate par jour; la dose a été ensuite augmentée, à intervalles d'une ou deux semaines, par paliers de 100 ou 200 mg/jour jusqu'à obtention de la dose à atteindre, sauf lorsqu'une augmentation était impossible pour cause d'intolérance. Après la phase d'ajustement de la dose, les patients ont commencé la phase de stabilisation de 4, 8 ou 12 semaines. Le nombre des patients attribués par randomisation aux diverses doses et les valeurs moyennes et médianes des doses effectives dans la phase d'ajustement sont représentés dans le tableau 2.
Patients pédiatriques de 2 à 16 ans atteints de crises partielles
L'efficacité du topiramate comme traitement d'appoint chez le patient pédiatrique âgé de 2 à 16 ans et atteint de crises partielles a été montrée dans une étude multicentrique randomisée, menée en double aveugle et contrôlée par un placebo. Dans cette étude ont été inclus des patients qui avaient eu dans le passé des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire.
En plus du Topamax ou du placebo, les patients pouvaient prendre, dans cette étude, au maximum deux antiépileptiques. Les patients ont été amenés aux doses optimales de leur traitement antiépileptique d'accompagnement pendant une période initiale de 8 semaines. Les patients qui avaient eu au moins six crises partielles avec ou sans généralisation secondaire dans la phase initiale ont été randomisés pour prendre le placebo ou Topamax en plus de leurs autres antiépileptiques.
La phase en double aveugle du traitement a commencé après la randomisation. La dose initiale de Topamax était de 25 ou 50 mg/jour; cette dose a été augmentée à intervalles de deux semaines par paliers de 25 à 150 mg/jour jusqu'à obtention de la dose à atteindre de 125, 175, 225 ou 400 mg/jour, selon le poids des patients, de façon à ce qu'à la fin une dose journalière d'environ 6 mg/kg soit administrée, sauf si l'augmentation n'était pas possible en raison d'une intolérance. Après l'ajustement de la dose, une phase de stabilisation de 8 semaines a suivi.
Études contrôlées chez les patients atteints de crises tonico-cloniques primaires généralisées
L'efficacité du topiramate comme traitement d'appoint pour les patients âgés de 2 ans et plus dans les crises tonico-cloniques primaires généralisées a été montrée dans deux études multicentriques randomisées, menées en double aveugle, dans lesquelles un dosage de topiramate était comparé au placebo.
En plus du Topamax ou du placebo, les patients pouvaient prendre, dans cette étude, au maximum deux antiépileptiques. Les patients ont été amenés aux doses optimales de leur traitement antiépileptique d'accompagnement pendant une période initiale de 8 semaines. Les patients qui avaient eu au moins trois crises tonico-cloniques généralisées primaires dans la phase initiale ont été randomisés pour prendre soit un placebo, soit Topamax en plus de leurs autres antiépileptiques.
La phase en double aveugle du traitement a commencé après la randomisation. Au début les patients ont reçu pendant 4 semaines 50 mg de topiramate par jour; cette dose a été augmentée à intervalles de deux semaines par paliers de 50 à 150 mg/jour jusqu'à obtention de la dose à atteindre de 175, 225 ou 400 mg/jour, selon le poids des patients, de façon à ce qu'à la fin une dose journalière d'environ 6 mg/kg soit administrée, sauf si l'augmentation n'était pas possible en raison d'une intolérance. Après l'ajustement de la dose, une phase de stabilisation de 12 semaines a suivi.
Études contrôlées chez les patients atteints du syndrome de Lennox-Gastaut
L'efficacité du topiramate comme traitement d'appoint dans les crises liées au syndrome de Lennox-Gastaut a été montrée dans une étude multicentrique randomisée, menée en double aveugle et contrôlée par un placebo. Un dosage du topiramate a été comparé au placebo chez l'enfant de 2 ans et plus.
En plus du Topamax ou du placebo, les patients pouvaient prendre, dans cette étude, au maximum deux antiépileptiques. Les patients qui, avant de participer à l'étude, avaient au moins 60 crises par mois, ont été amenés aux doses optimales de leur traitement antiépileptique d'accompagnement au cours d'une phase initiale de 4 semaines. Après la phase initiale, les patients ont été randomisés pour prendre soit le placebo soit Topamax en plus de leurs autres antiépileptiques. Le traitement a commencé par une dose de topiramate de 1 mg/kg par jour pendant une semaine; cette dose a été portée à 3 mg/kg/jour la semaine suivante et enfin à 6 mg/kg/jour. Après l'ajustement de la dose, une phase de stabilisation de 8 semaines a suivi. Les critères principaux d'efficacité étaient la diminution en pourcentage des «drop attacks» et une évaluation globale de la gravité des crises par les parents.
Dans toutes les études sur le traitement d'appoint, la réduction de la fréquence des crises a été mesurée pendant toute la phase en double aveugle par rapport aux valeurs initiales. La réduction moyenne en pour cent de la fréquence des crises et les taux de réponse (pourcentage des patients ayant une réduction de 50% au moins) par groupe de traitement et par étude sont indiqués dans le tableau 2.
Dans l'étude sur le syndrome de Lennox-Gastaut une amélioration globale de la gravité des crises a également été évaluée.
Tableau 2: Données sur l'efficacité issues des études menées en double aveugle et contrôlées par un placebo dans le traitement de l'épilepsie par le topiramate comme traitement d'appoint

Comparaisons avec le placebo: a p = 0,080; b p ≤0,010; c p ≤0,001; d p ≤0,050; e p = 0,065; f p ≤0,005; g p = 0,071.
h % de réduction moyenne et % de répondeurs sont indiqués pour les crises TCPG.
i % de réduction moyenne et % de répondeurs pour les crises avec chute, c-à-d les crises toniques ou atoniques.
j Pourcentage des sujets ayant montré une amélioration minimale, grande ou très grande par rapport à la ligne de départ.
* Pour les protocoles YP, YTC et YTCE, des doses cibles spécifiques au protocole (< 9,3 mg/kg/jour) ont été assignées sur la base du poids des sujets pour s'approcher d'une posologie de 6 mg/kg par jour; ces posologies correspondent aux posologies de 125, 175, 225 et 400 mg/jour.
L'analyse des sous-groupes de ces études sur l'efficacité antiépileptique des comprimés pelliculés de Topamax n'a révélé aucune différence quant au sexe, à la race, à l'âge, aux fréquences des crises par rapport aux valeurs initiales ou aux antiépileptiques supplémentaires.
2. Épilepsie – Monothérapie
Pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi de Topamax en monothérapie, trois études cliniques randomisées, en double aveugle et avec groupes parallèles ont été menées. Les études YI et EPMN-104 ont étudié la réponse à différentes posologies, au cours desquelles un schéma posologique à dosage bas a été comparé à un schéma à dosage élevé. Dans l'étude EPMN-105, la monothérapie par Topamax a été comparée à la carbamazépine ou au valproate chez des patients atteints d'une épilepsie nouvellement diagnostiquée.
Dans l'étude YI (étude sur un centre), des patients (n = 48) âgés de 15 à 63 ans, souffrant de crises partielles réfractaires à leur traitement actuel sont passés à une monothérapie par Topamax 100 mg/jour ou 1000 mg/jour. Le groupe à forte dose s'est révélé statistiquement supérieur à celui à faible dose quant aux paramètres d'efficacité. Le but du passage à une monothérapie a été atteint chez 54% des patients du groupe à forte dose par rapport à 17% dans le groupe à faible dose, la différence entre les doses étant statistiquement significative (p = 0,005). Le temps moyen jusqu'à exclusion était significativement plus long (p = 0,002) dans le groupe à forte dose. L'évaluation générale de la réponse clinique faite par les expérimentateurs et par les patients a indiqué des résultats significativement meilleurs (p ≤0,002) pour le groupe à forte dose.
Dans l'étude EPMN-104, des adultes et des enfants âgés de 6 à 85 ans, atteints d'une épilepsie nouvellement diagnostiquée (n = 252) ont été répartis par randomisation en fonction de leur poids corporel dans le groupe faiblement dosé (25 ou 50 mg/jour) ou dans le groupe fortement dosé (200 ou 500 mg/jour). Au total, 54% du groupe à forte dose et 39% du groupe à faible dose sont restés libres de crises (p = 0,022) pendant la phase en double aveugle. Le groupe à forte dose s'est révélé également supérieur au groupe à faible dose quant à la répartition de la fréquence des crises (p = 0,008) et à la différence de temps jusqu'à la première crise au-delà de trois concentrations plasmatiques de topiramate (p = 0,015).
Dans l'étude EPMN-105, des patients âgés de 6 à 84 ans, atteints d'une épilepsie nouvellement diagnostiquée (n = 613) ont reçu par randomisation soit 100 ou 200 mg/jour de Topamax, soit un traitement par un antiépileptique standard (carbamazépine ou valproate). Topamax a été au moins aussi efficace que la carbamazépine ou le valproate quant à la réduction des crises; les intervalles de confiance de 95% pour la différence entre les deux groupes de traitement étaient étroits et contenaient zéro – indice qu'aucune différence statistiquement significative n'existe entre les groupes. Les deux groupes de traitement étaient également comparables dans tous les critères d'évaluation concernant le bénéfice clinique et l'efficacité, y compris le temps jusqu'à exclusion, le pourcentage de volontaires sans crises et le temps jusqu'à la première crise.
3. Migraine
Les résultats de 2 essais cliniques multicentriques randomisés, avec groupes parallèles et contrôlés par un placebo (MIGR-001 et MIGR-002), ont montré l'efficacité de Topamax dans le traitement prophylactique des douleurs migraineuses. Le critère d'évaluation principal était la réduction de la fréquence des douleurs migraineuses. Le paramètre d'évaluation était le changement de la fréquence des migraines pendant les 4 semaines de la phase initiale jusqu'à la phase de traitement en double aveugle dans chaque groupe sous topiramate par comparaison au placebo de la population ITT (Intent-to-treat).
Dans la première étude (MIGR-001), un total de 469 patients a été randomisé et a fourni les données sur l'efficacité. 265 patients ont terminé la phase complète de 26 semaines en double aveugle. Les posologies journalières moyennes étaient de 47,8 mg/jour, 88,3 mg/jour et 132,1 mg/jour dans les groupes de dose cible pour Topamax 50, 100 et 200 mg/jour.
La fréquence moyenne des douleurs migraineuses pendant la phase initiale était d'environ 5,5 migraines/28 jours et était comparable dans tous les groupes de traitement. Le changement des fréquences moyennes de migraines pendant les 4 semaines de la phase initiale jusqu'à la phase en double aveugle était de 1,3 dans le groupe de dose cible pour Topamax 50 mg/jour, de 2,1 dans celui de dose cible pour Topamax 100 mg/jour et de 2,2 dans celui de dose cible pour Topamax 200 mg/jour, comparés à 0,8 dans le groupe placebo. Les différences entre les groupes Topamax 100 et Topamax 200 mg/jour versus placebo étaient statistiquement significatives (p < 0,001 pour les deux comparaisons).
Dans la deuxième étude (MIGR-002), un total de 468 patients a été randomisé et a fourni des données sur l'efficacité. 265 patients ont terminé la phase complète de 26 semaines en double aveugle. Les posologies journalières moyennes étaient de 46,5 mg/jour, 85,6 mg/jour et 150,2 mg/jour dans les groupes de dose cible pour Topamax 50, 100 et 200 mg/jour.
La fréquence moyenne des douleurs migraineuses pendant la phase initiale était d'environ 5,5 migraines/28 jours et était comparable dans tous les groupes de traitement. Le changement des fréquences moyennes de migraines pendant les 4 semaines de la phase initiale jusqu'à la phase en double aveugle était de 1,4 dans le groupe de dose cible pour Topamax 50 mg/jour, de 2,1 dans celui de dose cible pour Topamax 100 mg/jour et de 2,4 dans celui de dose cible pour Topamax 200 mg/jour, comparés à 1,1 dans le groupe placebo. Les différences entre les groupes Topamax 100 et Topamax 200 mg/jour versus placebo étaient statistiquement significatives (p = 0,008 et < 0,001).
Dans les deux études, aucune différence apparente n'a été constatée concernant l'effet du traitement à l'intérieur des sous-groupes spécifiques à l'âge ou au sexe.
Dans une étude complémentaire MIGR-003, une baisse de la fréquence mensuelle des périodes de migraine (critère d'évaluation principal) a été observée par rapport à la période initiale sous placebo (0,8 période/mois), la réduction était de 1,6 période/mois sous Topamax 100 mg/jour et de 1,1 période/mois sous Topamax 200 mg/jour. Ces différences n'étaient pas statistiquement significatives. Comme critère d'évaluation secondaire, Topamax 100 mg/jour et Topamax 200 mg/jour ont été également comparés au témoin actif propanolol 160 mg/jour (1,6, 1,1, 1,6 période/mois). L'étude n'a pas évalué si le témoin actif (propanolol) était meilleur de façon statistiquement significative que le placebo.
Les posologies journalières moyennes étaient de 87,9 mg/jour dans le groupe de dose cible pour Topamax 100 mg/jour, de 124,2 mg/jour dans le groupe de dose cible pour Topamax 200 mg/jour et de 129,6 mg/jour dans le groupe de propanolol 160 mg/jour.
Dans une autre étude CAPSS-155, aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre le topiramate et le placebo quant à l'analyse primaire d'efficacité (changement des fréquences mensuelles d'épisodes migraineux par rapport aux valeurs initiales). Les posologies journalières moyennes étaient de 116,3 mg/jour dans le groupe de dose cible pour Topamax 200 mg/jour.

Pharmacocinétique

Absorption
Le topiramate est rapidement et bien absorbé. La résorption moyenne d'une dose de 100 mg de 14C-topiramate est au moins de 81%, selon la radioactivité retrouvée dans l'urine. La nourriture n'exerce pas d'effet cliniquement significatif sur la biodisponibilité du topiramate.
Les comprimés pelliculés et les capsules de topiramate sont bioéquivalents.
Distribution
Le volume apparent de distribution pour une dose allant jusqu'à 1200 mg est de 0,55–0,8 l/kg en moyenne et celui des femmes est inférieur à celui des hommes. La liaison aux protéines plasmatiques est généralement de 13 à 17%.
Les concentrations plasmatiques de topiramate varient très peu entre les individus, ce qui rend la pharmacocinétique prévisible. Il s'agit d'une cinétique linéaire, la clairance plasmatique demeurant constante et l'AUC plasmatique augmentant proportionnellement à la dose chez les volontaires sains dans le domaine posologique entre 100 et 400 mg. Pour atteindre l'état stationnaire, 4 à 8 jours peuvent s'avérer nécessaires chez les patients à fonction rénale normale et 10 à 15 jours pour les patients avec insuffisance rénale moyenne ou grave. Chez les volontaires sains, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) atteignaient 6,76 µg/ml en moyenne après plusieurs prises orales de deux fois 100 mg/jour.
Métabolisme
Chez les volontaires sains, 20% du topiramate seulement est métabolisé. Chez les patients traités simultanément par d'autres antiépileptiques connus pour être des inducteurs enzymatiques, le topiramate est métabolisé jusqu'à 50%. Six métabolites ont été isolés du plasma, de l'urine et des fèces.
Deux métabolites, conservant dans une large mesure la structure du topiramate, ont déployé dans des tests un effet anticonvulsivant faible ou nul.
Élimination
Chez l'être humain, le topiramate sous forme inchangée et ses métabolites sont excrétés principalement par voie rénale. Après administration orale, la clairance plasmatique totale est de 20 à 30 ml/min.
Après plusieurs doses de topiramate deux fois 50 mg ou 100 mg/jour, la demi-vie moyenne d'élimination plasmatique est de 21 heures environ.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique modérée à sévère, la clairance plasmatique du topiramate diminue en moyenne de 26%. C'est pourquoi le topiramate doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique.
Troubles de la fonction rénale
Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale modérée à sévère (CLCR < 70 ml/min), la clairance plasmatique et la clairance rénale du topiramate sont diminuées. C'est pourquoi, à une dose donnée, des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de topiramate plus élevées sont attendues chez les patients atteints d'insuffisance rénale que chez ceux ayant une fonction rénale normale. Par ailleurs, à toutes les doses, les patients insuffisants rénaux nécessitent un délai plus long pour atteindre l'état d'équilibre. La moitié de la dose initiale habituelle et de la dose d'entretien habituelle est recommandée chez les patients atteints d'une insuffisance rénale modérée ou sévère.
Le topiramate est éliminé efficacement du plasma par une hémodialyse. Une durée prolongée de l'hémodialyse peut provoquer une chute de la concentration de topiramate en dessous de la valeur nécessaire au maintien d'un effet antiépileptique. Une dose supplémentaire de topiramate peut s'avérer nécessaire pour éviter une chute rapide de la concentration plasmatique de topiramate pendant l'hémodialyse. L'ajustement effectif de la dose doit tenir compte 1) de la durée de la séance de dialyse, 2) du taux de clairance du système de dialyse utilisé et 3) de la clairance rénale réelle du topiramate chez le patient dialysé.
Patients âgés
La clairance plasmatique du topiramate n'est pas modifiée chez les patients âgés, dans la mesure où ils ne présentent pas de maladies rénales.
Enfants et adolescents
Cinétique chez les enfants de 2 à 12 ans
La pharmacocinétique du topiramate chez l'enfant a, comme chez l'adulte, un cours linéaire sous traitement «add-on», avec une clairance plasmatique dose-dépendante et des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre qui augmentent proportionnellement à la dose administrée. Chez l'enfant, une clairance plus élevée et une demi-vie plus courte que chez l'adulte ont été observées, raison pour laquelle les concentrations plasmatiques peuvent être plus basses chez l'enfant que chez l'adulte pour la même dose en mg/kg. Comme chez l'adulte, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont diminuées chez l'enfant en cas d'administration concomitante d'autres antiépileptiques connus pour être des inducteurs enzymatiques.

Données précliniques

Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
Un traitement répété par voie orale par topiramate a provoqué chez le rongeur des hyperplasies réversibles des cellules épithéliales de l'estomac (étude de 12 mois chez le rat avec des doses de 10, 55 et 300 mg/kg). Ces résultats ont également été observés dans le domaine d'expositions utilisé en thérapeutique humaine.
Mutagénicité
Le topiramate s'est avéré exempt d'effets mutagènes dans toutes les études de toxicité génétique.
Carcinogénicité
Au cours d'une étude de carcinogenèse chez les souris, des tumeurs de la musculature lisse vésicale sont survenues (souris mâles à 300 mg/kg; dans tous les groupes posologiques).
Toxicité sur la reproduction
Chez les rats, le topiramate traverse la barrière placentaire. Dans les études de toxicité sur la reproduction menées sur 3 espèces (souris, rat et lapin), des effets tératogènes similaires à ceux des inhibiteurs de l'anhydrase carbonique ont été observés. La progéniture présentait également un poids corporel réduit pendant la période de lactation.
Malgré la toxicité observée dès 8 mg/kg/jour chez les animaux parents mâles et femelles, aucun effet sur la fertilité n'a été constaté lors des études non cliniques sur la fertilité de rats mâles et femelles à des doses allant jusqu'à 100 mg/kg/jour.
Chez les jeunes rats, l'administration orale de topiramate à des doses allant jusqu'à 300 mg/jour dans la phase de développement correspondant à la phase néonatale, à l'enfance et à l'adolescence, a entraîné des toxicités semblables à celles des animaux adultes (diminution de l'absorption de nourriture accompagnée d'une prise de poids plus faible, hypertrophie hépatocellulaire centrolobulaire et légère hyperplasie urothéliale de la vessie). Aucun effet important sur la croissance des os longs tubulaires (tibia) ni sur la densité minérale osseuse (fémur) n'a été décelé; de même les effets sur le sevrage et le développement des organes reproducteurs, le développement neurologique (y compris au cours d'investigations portant sur la mémoire et l'apprentissage), l'accouplement, la fertilité ou les paramètres hystérotomiques étaient tout aussi négligeables.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Topamax comprimés pelliculés
Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
Conserver au sec.
Conserver dans l'emballage d'origine.
Conserver hors de portée des enfants.
Topamax capsules
Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
Conserver au sec.
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Les mélanges de médicaments et d'aliments ne doivent pas être entreposés pour une utilisation ultérieure.
Les capsules de Topamax peuvent être avalées entières ou avec un aliment. Les capsules doivent être ouvertes avec précaution et leur contenu doit être saupoudré sur une petite quantité d'aliments mous, comme petit lait, yaourt ou compote de pommes. Le mélange d'aliments et de granulés doit être avalé immédiatement et sans être mâché (voir «Posologie/Mode d'emploi, Mode d''administration»).
Les comprimés pelliculés et capsules de Topamax sont disponibles dans des flacons en plastique avec fermeture de sécurité enfant.

Numéro d’autorisation

53537, 54751 (Swissmedic).

Présentation

Topamax comprimés pelliculés à 25 mg: 60 [B]
Topamax comprimés pelliculés à 50 mg: 60 [B]
Topamax comprimés pelliculés à 100 mg: 60 [B]
Topamax comprimés pelliculés à 200 mg: 60 [B]
Topamax capsules à 15 mg: 60 [B]
Topamax capsules à 50 mg: 60 [B]

Titulaire de l’autorisation

Janssen-Cilag AG, Zoug, ZG.

Mise à jour de l’information

Mars 2024.